于子洋 任克*

腎細(xì)胞癌（renal cell carcinoma,RCC）是泌尿系統(tǒng)中最常見(jiàn)的惡性腫瘤[1]。臨床上對(duì)于低度惡性亞分型的RCC病人可以選擇腎臟部分切除或腫瘤剔除術(shù)[2]。隨著精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)概念的出現(xiàn)，對(duì)腎臟腫瘤準(zhǔn)確分型分級(jí)，進(jìn)而采取不同治療方案成為當(dāng)今主流。影像組學(xué)概念是2012年荷蘭學(xué)者Lambin首次提出的，影像組學(xué)利用自動(dòng)化高通量的特征提取算法，從高質(zhì)量、標(biāo)準(zhǔn)化的醫(yī)學(xué)影像中獲取肉眼無(wú)法觀察的疾病內(nèi)部特征及一系列量化病灶的相關(guān)參數(shù)，得到疾病個(gè)體差異，進(jìn)而為腫瘤分型、臨床治療方案選擇和預(yù)后提供依據(jù)[[3-5]。本文旨在對(duì)影像組學(xué)在腎臟腫瘤中發(fā)展現(xiàn)狀和未來(lái)應(yīng)用于臨床的潛在優(yōu)勢(shì)做一綜述。

1 腎臟腫瘤的CT紋理分析

1.1 鑒別診斷 基于腫瘤組織內(nèi)的壞死、出血和囊變等都會(huì)引起圖像灰度的差異[6]，影像組學(xué)中最常用的紋理分析法是統(tǒng)計(jì)法，其基本原理就是利用圖像不同階層像素值的分布與像素之間相互關(guān)系，找出反映其中特征來(lái)代表紋理并且選擇不同的統(tǒng)計(jì)量，進(jìn)而提取紋理圖像的統(tǒng)計(jì)特征[7-8]。Yu等[9]使用Matlab軟件對(duì)119例腎臟腫瘤病人進(jìn)行紋理分析，包括46例透明細(xì)胞癌 （clear-cell renal cell carcinoma，ccRCC）、41 例乳頭狀腎癌（papillary renal carcinoma，PRCC）、22 例嫌色細(xì)胞腎癌（chromophobe cell renal carcinoma,CCRC）、10例嗜酸性細(xì)胞腺瘤（renal oncocytoma，RO），共獲得 43個(gè)紋理特征，通過(guò)比較受試者操作特征（ROC）曲線下面積（AUC）發(fā)現(xiàn)其中偏態(tài)和峰度是鑒別ccRCC和RO最有效的指標(biāo)，其AUC值分別為0.91和0.93；中位數(shù)是鑒別RO與PRCC以及RO與CCRC最有效的指標(biāo)，其AUC值分別為0.99和0.92。在此基礎(chǔ)上，Yu等[9]還使用支持向量機(jī)（support vector machine，SVM）分類器對(duì)這119例病人進(jìn)行機(jī)器學(xué)習(xí)，發(fā)現(xiàn)所構(gòu)建的學(xué)習(xí)模型可以將ccRCC和PRCC與其他亞型鑒別，AUC值分別為0.91和0.92。隨著機(jī)器學(xué)習(xí)研究不斷深入，還可以將數(shù)據(jù)分為學(xué)習(xí)組和測(cè)試組進(jìn)而對(duì)所構(gòu)建的機(jī)器學(xué)習(xí)模型進(jìn)行驗(yàn)證。如Raman等[10]在TexRADLtd軟件中使用隨機(jī)森林分類器通過(guò)對(duì)20例的ccRCC、20例PRCC以及20例RO進(jìn)行CT紋理特征分析，構(gòu)建出敏感度和特異度分別為89%、99%（RO），91%、99%（ccRCC） 和 100%、98%（PRCC）的機(jī)器學(xué)習(xí)模型。與Yu等研究不同在于，Raman等還對(duì)另外19個(gè)病例進(jìn)行驗(yàn)證，結(jié)果全部診斷正確，由此更證實(shí)了基于CT紋理分析而構(gòu)建的學(xué)習(xí)模型可以作為腎臟腫瘤診斷的一種新型輔助方法的可靠性。但以往研究中，興趣區(qū)（ROI）一般選取病變最大截面，缺乏代表性。而在三維層面勾畫(huà)ROI能夠更好地代表腫瘤整體特征。李等[11]使用FireVoxel軟件立體選取79例腎癌和16例乏脂肪性血管平滑肌脂肪瘤的CT紋理特征，認(rèn)為標(biāo)準(zhǔn)差、熵、不均勻度是鑒別這2種疾病的有效指標(biāo)，其中熵的敏感度和準(zhǔn)確度最高（84.8%和82.1%），標(biāo)準(zhǔn)差和不均勻度的特異度最高（均為81.2%），同時(shí)發(fā)現(xiàn)多參數(shù)聯(lián)合鑒別兩者的效能中，3個(gè)指標(biāo)聯(lián)合的敏感度最高（87.5%）；標(biāo)準(zhǔn)差聯(lián)合熵的特異度和準(zhǔn)確度均高（81.0%和80.0%）。該實(shí)驗(yàn)表明部分紋理參數(shù)（標(biāo)準(zhǔn)差、熵、不均勻度）可以用于判斷腫瘤良惡性進(jìn)而為臨床術(shù)前評(píng)價(jià)腎臟腫瘤的良惡性提供重要依據(jù)，對(duì)臨床的治療方案具有重要的指導(dǎo)意義。對(duì)于一些直徑＜4 cm肉眼很難區(qū)分良惡性的腎臟腫瘤，F(xiàn)eng等[12]在CT Kinetics軟件中使用SVM分類器對(duì)17例血管平滑肌脂肪瘤和41例ccRCC的病人的CT影像進(jìn)行紋理特征提取，采用AUC分析證實(shí)，獲得的43個(gè)特征參數(shù)中有11個(gè)參數(shù)對(duì)于直徑＜4 cm的腎臟腫瘤的良惡性鑒別診斷有非常高的準(zhǔn)確度、敏感度和特異度（分別是93.9%、87.8%、100%）。雖然Yu等[9]實(shí)驗(yàn)中也使用SVM分類器，但Feng等[12]實(shí)驗(yàn)創(chuàng)新之處在于考慮到兩組疾病數(shù)量不同造成的偏倚，在SVM分類器基礎(chǔ)上結(jié)合SMOTE分類器，既保證所得模型準(zhǔn)確度、敏感度和特異度不變，又避免了樣本數(shù)量的偏倚。上述研究通過(guò)CT影像的紋理特征實(shí)現(xiàn)腎臟腫瘤良惡性以及腎癌分型的有效鑒別，實(shí)現(xiàn)術(shù)前對(duì)腎臟腫瘤生物學(xué)行為進(jìn)行評(píng)估。

1.2 療效及預(yù)后評(píng)價(jià) 通過(guò)分析紋理參數(shù)還可以將生物學(xué)行為較差、病理分化程度低的腫瘤篩選出來(lái)。Schieda等[13]使用SMV分類器對(duì)20例腎臟癌肉瘤和25例腎癌病人進(jìn)行CT紋理特征分析，構(gòu)建出Logistics模型發(fā)現(xiàn)癌肉瘤灰度共生矩陣和游程共生矩陣兩者參數(shù)不均勻性的值高于腎癌病人，且只有在這2個(gè)參數(shù)的AUC值高于0.5（分別為0.73和0.72）時(shí)可以把惡性程度高、預(yù)后可能差的腎癌病人篩選出來(lái)，進(jìn)行針對(duì)性治療。而對(duì)于發(fā)生肉瘤樣變的腎癌病人，Tian等[14]使用TexRAD軟件分別對(duì)肉瘤組織治療2周和8周前后的CT影像進(jìn)行紋理分析，發(fā)現(xiàn)治療2周后正像素的平均值（MPP）和血流量（BF）分別較2周前降低10.42%和20.08%，而腫瘤大小和密度變化不明顯；治療8周后，MPP、BF和密度分別較8周前下降29.2%、53.2%和30.41%，而大小無(wú)明顯變化；治療8周后MPP的百分比變化與手術(shù)標(biāo)本中腫瘤壞死程度呈顯著正相關(guān)，而大小、密度、BF與腫瘤壞死程度無(wú)明顯相關(guān)性，故Tian認(rèn)為影像組學(xué)紋理參數(shù)MPP的減低可以作為評(píng)價(jià)預(yù)后良好的指標(biāo)。Goh等[15]使用TexRAD軟件分析39例經(jīng)過(guò)2個(gè)周期TKI治療前后RCC病人的87處轉(zhuǎn)移的紋理參數(shù)特征，發(fā)現(xiàn)2個(gè)周期TKI治療后轉(zhuǎn)移灶的熵值減少3%~45%、一致性參數(shù)提高5%~21%，因此認(rèn)為CT紋理參數(shù)可以作為轉(zhuǎn)移性腎癌靶向治療效果的預(yù)測(cè)性影像診斷指標(biāo)。上述2個(gè)實(shí)驗(yàn)的紋理參數(shù)均是選取可以代表腫瘤內(nèi)部均質(zhì)性的指標(biāo)，由此可見(jiàn)近些年的研究已經(jīng)從單純?cè)\斷疾病轉(zhuǎn)向預(yù)測(cè)疾病治療效果的方向。未來(lái)基于腎臟CT的影像組學(xué)研究可以為早期腫瘤治療提供反應(yīng)性指標(biāo)，進(jìn)一步幫助合理制訂個(gè)體化治療方案。

2 腎臟腫瘤的MR紋理分析

2.1 鑒別診斷 除了腎臟CT的影像組學(xué)外，近年也出現(xiàn)基于MR影像的紋理分析。由于MR序列較多、信號(hào)復(fù)雜，所以如何選擇序列進(jìn)行紋理分析成為焦點(diǎn)問(wèn)題。Juntu等[16]使用SVM分類器對(duì)86例良性和49例惡性軟組織腫瘤病人的MRI影像進(jìn)行紋理分析，發(fā)現(xiàn)基于T1WI的紋理分析對(duì)軟組織腫物的良惡性鑒別的AUC值（0.93）高于肉眼診斷的AUC值（0.90），這一觀點(diǎn)符合早期對(duì)于MR的影像組學(xué)的探索結(jié)論，即T1WI像中腫瘤區(qū)域的信號(hào)同質(zhì)性或異質(zhì)性可以通過(guò)紋理分析算法進(jìn)行量化[17]。但基于MR影像的影像組學(xué)在鑒別不同亞型腎臟腫瘤中的報(bào)道較少，尚處在初級(jí)階段。隨著計(jì)算機(jī)技術(shù)的發(fā)展，基于T2WI影像和功能MR影像的影像組學(xué)逐漸成為研究熱點(diǎn)[18]。近來(lái)有研究者[19]針對(duì)MR平掃序列進(jìn)行全病灶紋理分析，實(shí)驗(yàn)中使用Omni-Kinetics V 2.0軟件對(duì)51例ccRCC、24例CCRC和17例PRCC病灶的T2WI抑脂序列進(jìn)行紋理分析，提取并比較均勻度、能量和熵這3個(gè)參數(shù)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)ccRCC的均勻度和能量均顯著低于CCRC和PRCC，熵值顯著高于CCRC和PRCC，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這一結(jié)果可能與ccRCC的異質(zhì)性高于非ccRCC有關(guān)。研究還發(fā)現(xiàn)在ccRCC與非ccRCC診斷中，上述3個(gè)參數(shù)聯(lián)合分析的AUC值高于單一參數(shù)的。近年來(lái)除了對(duì)MR平掃影像的研究，Hoang等[20]還使用隨機(jī)森林構(gòu)建3種分類器分別對(duì) 90例ccRCC、22例PRCC和30例RO病人的MRI增強(qiáng)影像進(jìn)行紋理分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)參數(shù)中第90百分位數(shù)、方差、峰度、熵和偏斜是預(yù)測(cè)腎臟腫瘤分型中最重要的指標(biāo)。其中ccRCC與PRCC及ccRCC與RO的AUC值分別為0.779和0.793，而PRCC與RO的AUC值為0.779，研究表明基于增強(qiáng)MR影像的紋理分析對(duì)＜4 cm的腎臟腫瘤分型有較好的鑒別診斷能力。

隨著計(jì)算機(jī)技術(shù)的成熟，腎臟腫瘤MR影像組學(xué)的研究由單純平掃發(fā)展到增強(qiáng)序列，雖然不同實(shí)驗(yàn)者選擇的分類器不同，但初步研究結(jié)果已提示了基于MR的紋理分析在腎癌分型中具有較高的鑒別診斷價(jià)值[21]。Doshi等[22]進(jìn)一步將腎圖、ADC圖與MR影像聯(lián)合使用紋理分析方法對(duì)同一腎癌亞型進(jìn)行病理分級(jí)。他們應(yīng)用Firevoxel處理軟件在三維層面分別勾畫(huà)21例Ⅰ型PRCC和17例Ⅱ型PRCC病人的T2WI、ADC圖和腎圖相位增強(qiáng)MR影像的腫瘤ROI，聯(lián)合協(xié)變量偏態(tài)、峰度和熵構(gòu)建的Logistics模型鑒別兩種病理分級(jí)的AUC值為0.859。與以往研究不同之處在于該研究不但聯(lián)合多種檢查方式而且構(gòu)建了Logistics模型。此外，該研究還發(fā)現(xiàn)熵值、邊緣模糊效應(yīng)和異質(zhì)性增強(qiáng)是判斷PRCC分型的獨(dú)立因素。但邊緣模糊效應(yīng)的預(yù)測(cè)性與Egbert等[23]研究結(jié)果不同。造成這種差異的可能原因是Doshi等所納入的Ⅱ型PRCC較少，故模型穩(wěn)定性欠佳，且MRI的空間分辨率較低，使得細(xì)微區(qū)域的邊緣模糊效應(yīng)難以顯示。

2.2 預(yù)后評(píng)價(jià) 基于MR影像的紋理分析處理不僅可以鑒別腫瘤分型，還可以判斷腫瘤潛在的轉(zhuǎn)移部位。白等[24]回顧分析了25例ccRCC術(shù)后單一部位轉(zhuǎn)移病人的T2WI紋理特征，發(fā)現(xiàn)有和無(wú)區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的2組之間的紋理參數(shù)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；而肺轉(zhuǎn)移與非肺轉(zhuǎn)移組之間病灶參數(shù)中表面積的AUC值最大為0.881；骨轉(zhuǎn)移與非骨轉(zhuǎn)移組之間的灰度不均勻性的AUC值最大為0.875，故認(rèn)為影像組學(xué)參數(shù)特征可以用于預(yù)測(cè)ccRCC原發(fā)灶發(fā)生的肺及骨轉(zhuǎn)移的可能性?；贛R影像的影像組學(xué)研究可作為一種腎癌分型及預(yù)測(cè)ccRCC轉(zhuǎn)移部位的有效診斷方法，進(jìn)而對(duì)腎癌病人預(yù)后進(jìn)行預(yù)測(cè)，最終達(dá)到精準(zhǔn)醫(yī)療的理念。

3 腎臟腫瘤的影像組學(xué)發(fā)展趨勢(shì)

影像組學(xué)不僅可以通過(guò)紋理分析得到的高通量紋理參數(shù)特征診斷疾病，同時(shí)還可以建立模型進(jìn)行機(jī)器學(xué)習(xí)。Moons等[25]認(rèn)為現(xiàn)階段關(guān)于預(yù)測(cè)模型報(bào)道還不夠完善，主要體現(xiàn)在評(píng)價(jià)模型的參數(shù)不夠具體。針對(duì)這類問(wèn)題，Lambin等[26]提出了由16個(gè)參數(shù)構(gòu)成的對(duì)模型進(jìn)行打分的影像組學(xué)評(píng)分系統(tǒng)（radiomics quality score，RQS）。隨著 RQS 的不斷發(fā)展和標(biāo)準(zhǔn)化，在未來(lái)影像工作中可以參考RQS所選取的參數(shù)來(lái)不斷完善模型的評(píng)價(jià)系統(tǒng)。此外，現(xiàn)階段影像組學(xué)還存在樣本量小的問(wèn)題。目前影像組學(xué)的研究多是集中在一個(gè)機(jī)構(gòu)單位，而分類器的學(xué)習(xí)需要大量的數(shù)據(jù)。而對(duì)于多中心的樣本結(jié)合使用的想法，目前還存在著圖像標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一的問(wèn)題。針對(duì)此類問(wèn)題，美國(guó)國(guó)家癌癥研究所（National Cancer Institute,NCI）組織的定量成像網(wǎng)絡(luò)（Quantitative Imaging Network,QIN）采用簽訂多種協(xié)議以及創(chuàng)建新的圖像分析算法，同時(shí)利用開(kāi)放性研究數(shù)據(jù)庫(kù)（The Cancer Imaging Archive,TCIA）的信息資源，制定了解決圖像數(shù)據(jù)共享的策略。QIN旨在統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)下聯(lián)合多個(gè)中心的影像信息[27]，類似的機(jī)構(gòu)還有定量生物標(biāo)志物聯(lián)盟（Quantitative Imaging Biomarker Alliance）[28]。雖然目前對(duì)于圖像數(shù)據(jù)的標(biāo)準(zhǔn)沒(méi)有相關(guān)指南，但隨著影像組學(xué)的發(fā)展，相關(guān)協(xié)議和標(biāo)準(zhǔn)也會(huì)隨之完善。

目前對(duì)于腎臟腫瘤的影像組學(xué)研究還處在初級(jí)階段，在圖像獲取、重建，軟件的選擇和后期分類器算法以及統(tǒng)計(jì)處理等方面仍需優(yōu)化，尤其是對(duì)圖像質(zhì)量的標(biāo)準(zhǔn)化處理以及樣本量要求上仍需要相關(guān)指南規(guī)范。但是，隨著數(shù)據(jù)庫(kù)樣本量的逐漸完善、計(jì)算機(jī)技術(shù)的不斷發(fā)展以及更加精準(zhǔn)的數(shù)學(xué)模型的建立，影像組學(xué)可以進(jìn)一步提高腎臟良惡性腫瘤鑒別以及不同腎癌亞型診斷的準(zhǔn)確性，進(jìn)而為臨床治療方案的制定提供幫助并且評(píng)估預(yù)后，從而實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的醫(yī)療理念。

4 小結(jié)

總之，影像組學(xué)在腎臟腫瘤中的應(yīng)用包括鑒別腫瘤良惡性、對(duì)惡性腫瘤分型、分級(jí)以及預(yù)測(cè)惡性腫瘤預(yù)后及可能潛在轉(zhuǎn)移部位等。傳統(tǒng)影像診斷會(huì)受到影像醫(yī)師經(jīng)驗(yàn)以及主觀因素的影響。基于傳統(tǒng)CT或MR影像的影像組學(xué)，不但能提高診斷準(zhǔn)確率，還能提供肉眼無(wú)法觀察的疾病內(nèi)部特征及一系列量化病灶異質(zhì)性的相關(guān)參數(shù)，得到疾病個(gè)體差異，進(jìn)而為腫瘤分型、臨床治療方案選擇和預(yù)后提供依據(jù)[29]，因此影像組學(xué)在腎臟腫瘤的應(yīng)用具有廣闊的前景。此外，通過(guò)影像組學(xué)挖掘影像中潛在的信息，與遺傳、基因等學(xué)科的聯(lián)系也會(huì)是未來(lái)發(fā)展的方向[30]。