劉玉奇 高云劍 吳繼志 高敏 盛茂

神經(jīng)母細(xì)胞源性腫瘤是兒童最常見的顱外惡性實體腫瘤，也是兒童最常見的原發(fā)性后縱隔腫瘤，起源于原始神經(jīng)外胚層神經(jīng)嵴細(xì)胞，可發(fā)生于腎上腺、后縱隔、頸部和盆腔，其中約15%發(fā)生于縱隔[1]。根據(jù)腫瘤的不同分化及成熟程度分為神經(jīng)母細(xì)胞瘤 （neuroblastoma，NB）、 節(jié)細(xì)胞神經(jīng)母細(xì)胞瘤（ganglioneuroblastoma，GNB）和節(jié)細(xì)胞神經(jīng)瘤（ganglineuroma，GN）3種。縱隔神經(jīng)母細(xì)胞源性腫瘤早期無典型臨床癥狀，但不同病理類型的治療方案及預(yù)后有較大差異，因此早期診斷、準(zhǔn)確分期對治療方案的選擇及改善預(yù)后至關(guān)重要。神經(jīng)母細(xì)胞源性腫瘤的診斷主要依靠影像檢查，CT是診斷兒童縱隔神經(jīng)母細(xì)胞源性腫瘤的重要影像方法，能準(zhǔn)確顯示腫瘤的信息及與周圍組織器官的關(guān)系，尤其是顯示對周圍血管的侵犯，有助于估計手術(shù)的可能性。本文回顧性分析經(jīng)病理證實的29例縱隔神經(jīng)母細(xì)胞源性腫瘤臨床表現(xiàn)、CT特征及分期，探討CT在兒童縱隔神經(jīng)母細(xì)胞源性腫瘤診斷、分期及治療方案選擇中的應(yīng)用價值，以提高對兒童不同病理類型縱隔神經(jīng)母細(xì)胞源性腫瘤的認(rèn)識。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性收集2012年1月—2018年4月于蘇州大學(xué)附屬兒童醫(yī)院就診的后縱隔神經(jīng)母細(xì)胞源性腫瘤患兒29例，其中NB 20例[男9例，女 11 例，平均發(fā)病年齡（34.35±24.12）個月]、GNB 4例[男 2例，女2例，平均發(fā)病年齡（91.75±53.65）個月]、GN 5 例[男 3 例，女 2 例，平均發(fā)病年齡（67.40±68.00）個月]。臨床表現(xiàn)為發(fā)熱 11 例，咳嗽9例，間歇性腹痛3例，雙腿及右髖疼痛伴活動受限3例，面色蒼白3例，胸腹部隆起2例，左顳部腫塊1例，球形紅細(xì)胞增多癥1例，雙下肢無力伴跛行1例。22例患兒行手術(shù)治療。納入標(biāo)準(zhǔn)：穿刺活檢、骨穿或手術(shù)病理證實為NB、GNB及GN；臨床及影像資料（胸部CT平掃及增強檢查）齊全。

1.2 檢查方法 采用GE Lightspeed VCT及Optima 660螺旋CT掃描設(shè)備進(jìn)行掃描。所有患兒均行胸部CT平掃及增強掃描?；純貉雠P位，頭先進(jìn)，掃描范圍自肺尖至肋膈角下水平。掃描參數(shù)：管電壓100～120 kV，采用自動管電流，層厚及層間距均為5 mm。增強掃描采用非離子型對比劑 （碘海醇注射液，含碘300 mg/mL）經(jīng)肘靜脈團注，注射流率為2 mL/s，劑量為1.5 mL/kg體質(zhì)量，分別于注射開始后20～25 s、50～65 s行動靜脈期掃描。各期掃描重建層厚0.625 mm。所有原始圖像數(shù)據(jù)傳至圖像后處理工作站（AW 4.6）進(jìn)行多平面重組。

1.3 影像分析 2位放射科副主任醫(yī)師對CT影像獨立閱片，并討論達(dá)成一致意見。分析內(nèi)容為：①CT表現(xiàn)，包括腫瘤的部位、大小、形態(tài)、邊界、密度、有無鈣化及囊變、強化方式和程度，有無包埋周圍血管，是否跨越中線生長，周圍組織器官有無受壓推移改變，有無周圍組織器官侵犯或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。在橫斷面影像上測量腫瘤最大長徑、短徑，在冠狀面或矢狀面影像上測量腫瘤最大縱徑。②基于影像定義的危險因子（image-defined risk factors，IDRF）采用腫瘤的國際NB危險因素組織分期系統(tǒng)（inter national neuroblastoma risk group staging system，INRGSS）[2-3]進(jìn)行分期，分為 L1期：局限性腫瘤，僅限于一個體間隔，不具有IDRF；L2期：局限性腫瘤伴有一項或多項IDRF。MS期：年齡＜18個月，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移病變限于皮膚、肝和/或骨髓（骨髓中的腫瘤細(xì)胞＜10%）；M期：伴有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移病變（除外MS期）。若存在多發(fā)原發(fā)病變，按照受累范圍最廣的病變進(jìn)行分期。

2 結(jié)果

2.1 腫瘤CT特征 3種腫瘤多以右側(cè)多見，NB、GNB、GN分別有8、1、1例跨中線生長。CT平掃上，80%（16/20）NB 表現(xiàn)為密度不均勻，75%（3/4）GNB和100%（5/5）GN表現(xiàn)為密度均勻。其中，GN密度低于周圍肌肉組織密度，CT值為18～40 HU，平均31 HU。NB和GNB的腫瘤實性成分CT值分別為29～48 HU（平均 41 HU）、34～45 HU（平均 42 HU）。80%（16/20）NB呈不規(guī)則斑片狀、點條狀鈣化，75%（3/4）GNB 和 80%（4/5）GN 呈點狀鈣化。 增強 CT上，75%（15/20）NB 和 50%（2/4）GNB 呈不均勻強化，且多為中度或明顯強化；而100%（5/5）GN為輕度均勻強化，其中60%（3/5）為動脈期強化（圖1），40%（2/5）為靜脈期延遲強化。3種腫瘤的CT特征詳見表1。

表1 3種后縱隔神經(jīng)母細(xì)胞源性腫瘤的CT特征

圖1 患兒女，25個月，GN，L1期。A圖，CT平掃橫斷面示左側(cè)后上縱隔低密度腫塊，密度均勻，略低于周圍肌肉密度，內(nèi)見一點狀鈣化；B、C圖，分別為橫斷面及冠狀面增強掃描示動脈期輕度均勻強化；D圖，鏡下見神經(jīng)節(jié)細(xì)胞分散在神經(jīng)纖維束間（HE，×100）。

2.2 腫瘤局部侵犯、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移及分期 90.0%（18/20）NB的周圍組織器官（縱隔、氣管、食管、肺、膈肌、相鄰肋骨、肝上緣、腎臟及腸管）呈受壓改變，70.0%（14/20）有局部侵犯或轉(zhuǎn)移（圖 2）。100.0%（4/4）GNB可見周圍組織器官受壓改變（圖 3），50.0%（2/4）有局部侵犯。60.0%（3/5）GN可見周圍組織器官受壓改變，40%（2/5）有局部侵犯。腫瘤的局部侵犯、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移及分期詳見表2。

圖2 患兒女，29個月，NB，M期。A圖，CT平掃橫斷面示右后縱隔腫塊，跨中線生長，伴不規(guī)則斑片狀鈣化，相鄰肋骨骨質(zhì)破壞。B、C圖，增強橫斷面及冠狀面示明顯不均勻強化，見多發(fā)囊變壞死灶，局部延伸至椎管內(nèi)，超過軸向平面椎管的1/3，相鄰胸膜結(jié)節(jié)樣增厚；D圖，鏡下腫瘤細(xì)胞呈圓形，核大且深染（HE，×100）。

圖3 患兒男，9歲，GNB，L2期。A圖，CT平掃橫斷面示左后縱隔腫塊，邊界清，密度欠均勻，見點狀鈣化；B、C圖，CT增強橫斷面示不均勻強化，左側(cè)支氣管受壓，相鄰胸膜增厚；D圖，鏡下瘤組織中富于神經(jīng)鞘間質(zhì)，有大量巢狀分布的不同分化程度的神經(jīng)母細(xì)胞組織（HE，×100）。

表2 3種腫瘤局部侵犯、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移及分期情況

2.3 治療方案的選擇及隨訪 5例GN病人中4例行手術(shù)治療，術(shù)后隨訪均未見復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移；1例L1期GN穿刺活檢確診后家長拒絕手術(shù)，定期隨訪腫塊未見增大。4例GNB病人中3例L2期GNB行手術(shù)后化療，1例L2期GNB因腫瘤較大包埋血管，化療后行手術(shù)切除；4例GNB術(shù)后隨訪均未見復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。20例NB病人，其中9例L2期NB中有5例手術(shù)后化療，3例化療后手術(shù)，1例穿刺確診后家長放棄治療；11例M期NB中有4例因多發(fā)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移行單純化療，3例化療后手術(shù)，3例手術(shù)后化療，1例因多器官功能障礙綜合征死亡。隨訪中3例M期NB發(fā)生復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，其中2例放棄治療。

2.4 腫瘤生物因子檢測及病理結(jié)果 NB、GNB和GN的24 h尿香草扁桃酸（VMA）、神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）及神經(jīng)母細(xì)胞瘤N-myc基因熒光原位雜交（FISH）檢測結(jié)果見表3。NB于鏡下可見腫瘤細(xì)胞呈圓形、核大且深染，部分區(qū)域有神經(jīng)氈、灶性壞死及鈣化，局部間質(zhì)纖維增生。GNB在鏡下可見瘤組織主要由神經(jīng)鞘間質(zhì)構(gòu)成，其中可見分化程度不一的神經(jīng)節(jié)細(xì)胞分布，以及灶性不同分化階段的神經(jīng)母細(xì)胞成分。GN鏡下見神經(jīng)節(jié)細(xì)胞分散在神經(jīng)纖維束間，腫瘤內(nèi)可見神經(jīng)鞘細(xì)胞。10例NB、2例GNB行免疫組織化學(xué)檢查，結(jié)果分別為NSE（+）、Syn（+）、S100（+）、CGA（+）、PGP9.5（+）、Vim（-）；NSE（+）、Syn（+）、CGA（+）、CD56（+）、LCA（-）。

表3 3種腫瘤的生物因子檢測結(jié)果

3 討論

在上述3種神經(jīng)母細(xì)胞源性腫瘤中，NB具有較高的惡性度，由一致的小細(xì)胞未分化的神經(jīng)母細(xì)胞組成，部分母細(xì)胞周圍有神經(jīng)纖維網(wǎng)；GNB的惡性程度較NB低，由成熟的神經(jīng)節(jié)細(xì)胞和各階段未成熟的母細(xì)胞組成；GN為良性腫瘤，由成熟的節(jié)細(xì)胞組成。兒童后縱隔神經(jīng)源性腫瘤惡性率高，以NB多見。本研究中NB占67.0%（20/29），GNB占13.8%（4/29），GN 占 19.2%（5/29），同文獻(xiàn)[4]報道的結(jié)果基本一致。NB平均發(fā)病年齡較小，好發(fā)于嬰幼兒，本研究中NB患兒的發(fā)病年齡在5歲以下的占90%（18/20），在 2 歲以下占 40%（8/20），與文獻(xiàn)[5-6]報道相似，而GNB和GN多發(fā)生于較大兒童[6-8]。本研究中NB的平均發(fā)病年齡為34.35個月，小于GNB的91.75個月及GN的67.40個月?？梢娔挲g也是鑒別后縱隔不同病理類型神經(jīng)母細(xì)胞源性腫瘤的重要因素之一，尤其是5歲以下的嬰幼兒NB的發(fā)病率更高。

CT和MRI是診斷縱隔神經(jīng)母細(xì)胞源性腫瘤的重要影像方法。CT可判斷腫瘤的解剖定位，也是發(fā)現(xiàn)腫瘤內(nèi)鈣化最敏感的方法，對腫瘤的診斷和鑒別診斷具有重要意義。而MRI對骨轉(zhuǎn)移敏感，可以清晰顯示椎管侵犯。本組病例因大部分患兒未做MRI檢查，故僅探討CT在縱隔神經(jīng)母細(xì)胞源性腫瘤中的應(yīng)用。不同病理類型縱隔神經(jīng)母細(xì)胞源性腫瘤的CT表現(xiàn)相似，表現(xiàn)為后縱隔沿脊柱旁交感神經(jīng)鏈走行的梭形實性腫塊，邊界清，內(nèi)見鈣化，部分跨中線生長，可向下延伸至腹膜后。NB為惡性腫瘤，生長速度快導(dǎo)致血液供應(yīng)不足，腫瘤內(nèi)易出現(xiàn)囊變壞死，GN為良性腫瘤，生長緩慢，GNB的CT表現(xiàn)介于前兩者之間。本組80.0%（16/20）NB密度不均，伴有囊變壞死，25.0%（1/4）GNB密度不均，而GN均顯示密度均勻，且GN密度低于周圍肌肉密度，本組GN的CT值在18~40 HU之間，平均CT值31 HU，這與腫瘤內(nèi)含有較多黏液基質(zhì)有關(guān)，也是GN的CT特征之一。神經(jīng)母細(xì)胞源性腫瘤內(nèi)多見鈣化，本組80.0% （16/20）NB、75.0% （3/4）GNB、80.0% （4/5）GN可見鈣化。NB多為散在不規(guī)則斑片狀或點條狀鈣化，而GNB和GN多為點狀鈣化，鈣化形態(tài)與腫瘤分化程度及良惡性有關(guān)，與文獻(xiàn)[9]報道的結(jié)果相符。CT增強掃描顯示75.0%NB和50.0%GNB呈不均勻強化，且多為中度或明顯強化，而GN呈動脈期或靜脈期延遲輕度均勻強化，這是由于GN腫瘤內(nèi)黏液基質(zhì)較多，使細(xì)胞外間隙容積擴大所致[10]。因此，腫瘤的密度、鈣化形態(tài)及強化的形式和程度也是鑒別后縱隔神經(jīng)母細(xì)胞源性腫瘤的重要征象。

腫瘤的局部侵犯及轉(zhuǎn)移與腫瘤的分化程度密切相關(guān)[11]。NB為高度惡性腫瘤，生長迅速、多呈浸潤性生長，易發(fā)生早期多處轉(zhuǎn)移，以骨轉(zhuǎn)移最多見[12]，其次為淋巴結(jié)、骨髓、肝臟等。因早期多無臨床癥狀，發(fā)現(xiàn)時往往腫瘤體積較大并伴有轉(zhuǎn)移。本組70.0%NB見局部侵犯或轉(zhuǎn)移，其中骨轉(zhuǎn)移發(fā)生率最高（50%），其次分別為胸膜侵犯、包埋周圍血管、沿椎間孔侵入椎管、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和硬膜外轉(zhuǎn)移。GNB的惡性程度較低，較少呈浸潤性生長，對周圍組織器官侵犯和轉(zhuǎn)移的發(fā)生率明顯低于NB，本組50.0%見局部侵犯，分別為包埋周圍血管和胸腔積液。GN為良性腫瘤，邊界清晰，多呈膨脹性生長，對周圍組織器官為推移改變，本組60.0%的GN周圍氣管支氣管、食管、周圍肺組織及心影等呈受壓改變，20.0%見沿椎間孔侵入椎管和胸腔積液。因此，對于兒童后縱隔腫塊伴鄰近組織器官侵犯或轉(zhuǎn)移者要首先考慮NB的可能。

GN為良性腫瘤，預(yù)后良好，術(shù)后不易復(fù)發(fā)，GNB惡性程度低于NB，很少發(fā)生轉(zhuǎn)移，預(yù)后較好，NB惡性程度高，易發(fā)生早期多處轉(zhuǎn)移，預(yù)后較差，但原發(fā)于縱隔的NB預(yù)后好于原發(fā)于腎上腺髓質(zhì)者[13-14]。早期診斷和治療可以明顯提高患兒生存期。影像檢查能顯示手術(shù)所涉及的危險因素，包括腫瘤與周圍組織的關(guān)系、是否包埋周圍大血管及其分支、能否全部切除等，因此在神經(jīng)母細(xì)胞源性腫瘤治療方案的選擇中具有重要價值[15]。INRGSS分期為基于IDRF的術(shù)前分期，旨在指導(dǎo)選擇手術(shù)時機，降低手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥。初診的L1期神經(jīng)母細(xì)胞源性腫瘤，可直接手術(shù)治療，預(yù)后良好；對存在一項或多項IDRF的L2期、M期腫瘤，先根據(jù)影像檢查判斷腫瘤與周圍血管的關(guān)系、有無手術(shù)危險性及腫瘤能否全部切除，如有一定的手術(shù)危險性可先化療，通過化療療效再決定下一步治療方案。本研究29例患兒初診時，1例 L2期 GNB、3例 L2期 NB及 3例 M 期 NB因腫瘤累及2個體間隔（胸-腹部）、包繞周圍血管、向椎管內(nèi)延伸或鄰近組織器官受累等，故化療后進(jìn)行手術(shù)治療，4例M期NB因多發(fā)轉(zhuǎn)移行單純化療。神經(jīng)母細(xì)胞源性腫瘤分期與手術(shù)治療效果及預(yù)后密切相關(guān)，M期較L1和L2期手術(shù)效果及預(yù)后明顯較差[16]。 本組 2例 L1期 GN、14 例 L2期（2 例 GN、4例GNB和8例NB）及6例M期NB患兒均行手術(shù)治療，術(shù)后隨訪L1期和L2期患兒預(yù)后良好，均未發(fā)生復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，3例M期NB患兒則發(fā)生復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。此外，N-myc基因的異常擴增也是影響其預(yù)后的重要因素之一，N-myc基因擴增的患兒預(yù)后較差[17]。本研究中2例N-myc基因陽性的M期NB患兒隨訪中腫瘤復(fù)發(fā)，N-myc基因陰性患兒隨訪中均未見復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。神經(jīng)母細(xì)胞瘤的預(yù)后除與腫瘤病理學(xué)分類、腫瘤細(xì)胞分化程度、N-myc基因、INRGSS分期有關(guān)外，還與年齡、DNA 倍增和 11q異常相關(guān)[3，18-19]。 但由于本研究病例數(shù)較少、隨訪時間短且未能進(jìn)行MRI分析，因此今后有必要在完善MR檢查的同時進(jìn)行大樣本的長期隨訪研究。

綜上，兒童縱隔神經(jīng)母細(xì)胞源性腫瘤以惡性的NB多見。NB的發(fā)病年齡小，腫瘤密度多不均勻，常伴有不規(guī)則斑片狀鈣化，增強后不均勻強化，早期易發(fā)生轉(zhuǎn)移。GNB及GN的發(fā)病年齡較大，多伴有點狀鈣化，GNB對周圍組織器官侵犯和轉(zhuǎn)移明顯低于NB。GN為良性腫瘤，密度均勻，低于周圍肌肉密度，增強后可見輕度均勻強化。結(jié)合患兒發(fā)病年齡和CT特征表現(xiàn)（腫瘤的密度、鈣化形態(tài)、強化方式及有無侵犯轉(zhuǎn)移等），有利于診斷不同病理類型縱隔神經(jīng)母細(xì)胞源性腫瘤。依據(jù)IDRF的INRGSS在治療前對腫瘤進(jìn)行分期，有利于制定個性化精準(zhǔn)治療方案。CT在縱隔神經(jīng)母細(xì)胞源性腫瘤診斷、分期及治療方案的選擇中具有重要價值。