陳紅 紀東旭 尹建忠*

嗅覺是外周化學感受器接收刺激信號而產生神經沖動，神經沖動沿著傳入神經傳導至腦皮質的相應神經中樞，最終通過大腦綜合分析后產生。嗅覺的化學感受器會隨著年齡的增長而減弱，導致老年性嗅覺障礙。65～80歲的老年人中約半數伴有嗅覺障礙，而80歲以上者中可達62%～80%[1]。正常嗅覺老化通常表現(xiàn)為嗅覺閾值改變及嗅覺記憶、嗅覺識別障礙。除正常老年化所致外，嗅覺障礙也是很多神經退行性疾病和多種癡呆的早期癥狀，通常是癡呆病人早期的主訴之一，常見于阿爾茨海默病（Alzheimer’s disease，AD ） 和帕金森病（Parkinson’s disease，PD）[2-3]。 嗅覺障礙主要與嗅覺通路、嗅覺相關腦區(qū)的病理蛋白異常沉積或變性、神經遞質異常相關，不同障礙類型及程度反映了不同的病理過程與受累腦區(qū)。

臨床醫(yī)生面臨的一個重要問題是如何評價伴有認知障礙的老年嗅覺障礙病人，病人主訴一般不準確，通常表現(xiàn)為嗅到異味或是不能分辨不同的氣味。客觀地評估嗅覺功能，需要敏感、簡便的嗅覺檢測方法。目前臨床應用的嗅覺功能評價方法很多，從氣味敏感性到氣味識別，但是沒有一個 “金標準”，由于不同的研究通常使用不同氣味的評估工具，但氣味常常受到國家文化和地域差異的影響，因此使得這些研究之間沒有可對比性。以下僅就一些臨床常用的嗅覺功能評價方法進行總結。

1 嗅覺功能評價方法

嗅覺障礙定義為嗅覺減退 （嗅覺功能部分缺失）和嗅覺喪失（嗅覺功能完全缺失）。由于不同的神經系統(tǒng)水平會對嗅覺信號分析產生不同的影響，如在外周水平，是因嗅覺檢測閾值的改變而導致嗅覺障礙；在中樞水平，可由辨別和識別能力的改變引起，其中嗅覺識別障礙包括嗅覺倒錯和幻嗅覺。不同類型的嗅覺障礙可采用不同的嗅覺評價方法。

1.1 主觀嗅覺功能評價 主觀嗅覺功能評價主要包括：①嗅覺察覺閾值，即對氣味的敏感度，是指受試者聞到氣味時所需要的最低濃度。常用的測試方法為Sniffin’Sticks嗅覺檢測法 （Sniffin’Sticks Odor Identification Test，SS-SIT）、T&T 嗅覺測試。 ②嗅覺識別，是指連續(xù)給予受試者遞增濃度的氣味，直至能夠識別氣味名稱。常用的測試方法主要為賓夕法尼亞大學嗅覺識別測試 （the university of Pennsylvania smell identification test，UPSIT）， 可用于認知下降、AD、PD、精神分裂癥、精神病等。在AD和PD病人中進行UPSIT時敏感度和特異度均高達80%以上[4]。此外還有Sniffin’Sticks、T&T的嗅覺識別測試，以及短暫嗅覺識別實驗（brief smell identification test，B-SIT）、袖珍嗅覺實驗（pocket smell test，PST）。B-SIT是與UPSIT測試形式相同的短時版本，特別為識別AD而設計，對檢測PD病人嗅覺障礙也有很高的敏感度和特異度；PST和UPSIT類似。③嗅覺鑒別，是指受試者能否辨別一組氣味是否相同。測試方法相對較少，主要是SS-SIT的嗅覺鑒別測試。

1.2 客觀嗅覺功能評價

1.2.1 嗅覺事件相關電位 （olfactory event-related potentials，OERP） OERP是一種研究嗅覺系統(tǒng)的電生理學技術，此方法不受檢查者反應差異的影響，能夠客觀地檢測嗅覺功能，對嗅覺功能的微妙變化高度敏感，出現(xiàn)OERP則表明嗅覺功能良好，OERP缺失或異常反映嗅覺功能障礙。OERP的主要評價指標包括潛伏期與振幅。

1.2.2 功能磁共振成像 （fMRI） fMRI是一種檢測腦細胞功能的無創(chuàng)性神經影像檢查手段，具有較高的空間和時間分辨力。fMRI主要通過血氧水平依賴（BOLD）效應檢測受試者血流量及血氧水平，探測嗅覺相關腦區(qū)的神經細胞活動水平，進而評價受試者的嗅覺功能，能夠間接反映受試者嗅覺相關腦區(qū)的病理改變。嗅覺fMRI在氣味刺激時可以探測初級嗅覺皮質（primary olfactory cortex，POC）和次級、高級嗅覺中樞的激活情況，客觀地評價嗅覺功能。

正常老年化是從60歲左右開始，嗅覺功能顯著下降，老年人的嗅覺中樞系統(tǒng)對于嗅覺刺激的反應性要明顯低于年輕人。Wang等[5]應用嗅覺fMRI觀察43名正常志愿者（22~64歲）的嗅覺相關腦區(qū)的激活情況，結果顯示受試者的嗅覺識別功能與年齡成反比，年齡相關的嗅覺功能減低主要影響次級或更高級的嗅覺中樞，而POC一般不受累。但AD病人的POC的嗅覺激活體素數比正常老年對照組明顯減少，AD組POC的BOLD信號強度及激活體素數隨氣味濃度的增加而明顯增強，而正常老年組無此趨勢，表明嗅覺fMRI對AD相關的嗅覺障礙敏感[6]。

2 不同類型癡呆的嗅覺功能障礙機制及評價

2.1 AD AD是老年癡呆最常見的類型，病人可出現(xiàn)不同類型的嗅覺障礙。首先是定量障礙，影響嗅覺察覺閾值；其次是定性障礙，影響嗅覺識別。與認知正常的老年人相比，AD病人嗅覺閾值更高，因此嗅覺敏感性更低，且嗅覺障礙程度與疾病嚴重程度呈正相關[7-8]。

AD病人的嗅覺通路和嗅覺相關腦區(qū)發(fā)生AD相關的神經病理改變，如神經原纖維纏結（neurofibrillary tangles，NFT）、 神經元丟失、 老年斑 [senile plaques，SP；主要成分為 β- 淀粉樣蛋白（Aβ）、tau蛋白]形成等，是導致嗅覺障礙的機制。從組織病理水平，AD的嗅覺功能障礙是由嗅上皮、嗅球、嗅前核、嗅覺相關邊緣區(qū)域如杏仁核、海馬的淀粉樣蛋白斑塊異常沉積造成[9-10]，而tau蛋白病變開始于內嗅皮質，逐漸發(fā)展至海馬及其附近皮質等邊緣系統(tǒng)，然后至眶額回、內側顳葉前部等嗅覺高級中樞，最終到達大腦新皮質。從生物化學水平，AD病人存在膽堿能神經元功能障礙，乙酰膽堿在嗅覺處理過程中發(fā)揮著重要作用，與AD病人的嗅覺功能障礙有關[11]。因此許多研究將嗅覺功能評價作為診斷AD及早期AD的臨床指標。Quarmley等[12]發(fā)現(xiàn)結合認知評估與嗅覺識別測試可顯著提高AD和輕度認知障礙 （mild cognitive impairment，MCI）（包括 MCI亞型）病人的診斷準確性，認為嗅覺識別測試作為一種輔助工具有助于AD和MCI臨床分型的診斷。應用 B-SIT、SS-SIT測試嗅覺功能，遺忘型 MCI（amnestic MCI，aMCI）、AD 病人的嗅覺鑒別能力與腦體積之間的負相關性比記憶力與腦體積之間的負相關性更高，其中以嗅覺鑒別能力與海馬體積間的負相關性最高，嗅覺功能障礙與腦萎縮程度呈明顯正相關，應用嗅覺功能評價可鑒別aMCI、AD病人與正常對照者[13]。Lafaille-Magnan等[14]對存在癡呆高危因素的老年人研究發(fā)現(xiàn)，嗅覺識別障礙與認知下降以及腦脊液中總tau和P181-tau/Aβ1-42增加呈正相關，提出嗅覺功能評價是預估高危人群發(fā)展為臨床前期AD的一種生物學標志。嗅覺功能評價還可以對aMCI向AD轉化的風險程度進行分級[15]。對存在多種認知障礙的可疑癡呆病人進行嗅覺功能測試，發(fā)現(xiàn)嗅覺測試有助于診斷很可能AD，但敏感度低[16]。而Yoon等[17]對MCI病人進行約4.9年的隨訪發(fā)現(xiàn)，結合嗅覺功能評價和神經心理學測試可有助于區(qū)分AD和路易體癡呆，并可識別未向癡呆轉化的MCI病人。Vasavada等[18]對正常對照組、MCI和AD組以氣味-視覺相關模式進行嗅覺fMRI研究，采用視覺指示而無氣味刺激模式，以探究嗅覺周圍系統(tǒng)不直接激活時嗅覺中樞系統(tǒng)的激活情況，發(fā)現(xiàn)AD和MCI病人的嗅覺激活弱很有可能是嗅覺中樞系統(tǒng)神經變性所致。

2.2 PD 嗅覺定性異常在PD的前驅期即可出現(xiàn)，而幻嗅覺作為嗅覺定性障礙的一種，常在典型運動癥狀前出現(xiàn)[19]。PD的神經病理特征是下丘腦多巴胺能神經元變性和錯誤折疊的α-突觸核蛋白在神經元、神經突的集聚。α-突觸核蛋白首先集聚于嗅球和迷走神經運動核，繼而擴散至中腦區(qū)域，如前嗅核、梨狀皮質和杏仁核，最后至新皮質；與此同時，藍斑、前嗅核、杏仁核、中縫核、Meynert基底核的神經元均減少，這些區(qū)域與大腦處理氣味信息有關，可能導致PD病人的嗅覺功能障礙[20-21]。在形態(tài)學上，PD病人的嗅球、梨狀皮質、杏仁核以及眶額葉皮質的體積減小[22-23]。這些闡釋了PD的嗅覺功能障礙機制。因此，嗅覺功能評價在PD的早期診斷與鑒別中極其重要。

Fullard等[24]發(fā)現(xiàn)嗅覺功能評價有助于診斷早期PD。一項對早期PD病人為期3年的隨訪研究[25]發(fā)現(xiàn)嗅覺功能減退與長期的認知下降呈正相關，提示嗅覺功能評價可能是預估早期PD病人認知下降的一種敏感指標。對PD病人的無癥狀親屬的前瞻性研究[26]發(fā)現(xiàn)，嗅覺功能減退者中有12.5%發(fā)展為PD，并對新確診PD病人進行基線和隨訪研究，發(fā)現(xiàn)無論基線時的認知功能如何，凡是嗅覺功能障礙者發(fā)展為癡呆的風險增加。Krismer等[27]對PD、進行性核上性麻痹（progressive nuclear paralysis，PSP）和多系統(tǒng)萎縮（multiple system atrophy，MSA）病人進行嗅覺識別測試，PD病人嗅覺識別功能障礙的嚴重程度要明顯高于PSP、MSA病人，因此評價嗅覺功能可將PD與PSP、MSA區(qū)分開。

2.3 血管性癡呆（vascular dementia，VaD） VaD是第二常見的癡呆，并沒有特異性的嗅覺功能改變，嗅覺障礙的程度及類型可能取決于血管病變的區(qū)域和范圍。當血管病變累及嗅覺相關腦區(qū)時則存在嗅覺功能障礙，如顳葉的整體和局灶性萎縮[28]，此腦區(qū)參與氣味信息的加工處理。部分VaD病人則表現(xiàn)為嗅覺功能正常，是由于血管病變未累及嗅覺傳導通路和相關腦區(qū)。紀等[29]對正常對照組和VaD組進行嗅覺fMRI實驗時發(fā)現(xiàn)，VaD組的全腦、POC區(qū)激活體素數均明顯低于正常對照組，提示VaD病人存在嗅覺功能障礙。Duff等[30]采用嗅覺識別測試成功地鑒別了AD、VaD和重度抑郁。

2.4 額顳葉癡呆（frontotemporal dementia，F(xiàn)TD）FTD在臨床中主要分為行為變異型FTD（behavioral variant FTD，bv-FTD）、進行性非流利性失語（progressive nonfluent aphasia，PNFA）和語義型（semantic dementia，SD）3種亞型。FTD的病變特征為雙側額葉、前顳葉、前扣帶回和島葉皮質的神經元丟失、神經膠質過多和微血管改變。bv-FTD的病理過程是首先累及額葉皮質和邊緣旁區(qū)，后擴散到后顳葉和頂葉；PNFA的病理改變主要發(fā)生于島葉凸面和額葉背側；而SD的病理過程則是病變累及前顳葉和邊緣結構如杏仁核，嗅覺系統(tǒng)的神經解剖支持FTD存在嗅覺障礙。在12%散發(fā)性FTD和25%家族性FTD中發(fā)現(xiàn)顆粒蛋白前體（progranulin，PGRN）基因突變，而嗅球正是好發(fā)部位之一，此機制可能也參與FTD嗅覺功能障礙。針對額顳葉變性疾病的不同亞型，Magerova等[31]的研究證實嗅覺識別障礙是這些亞型的共有特征。FTD疾病早期和重度抑郁的行為/情感表型以及認知障礙極其相似，而Heyanka等[32]發(fā)現(xiàn)FTD病人存在嗅覺功能減退，利用嗅覺測試可有效地區(qū)分FTD和重度抑郁病人。

2.5 MCIMCI為主觀或客觀認知下降但未達到癡呆標準的一種前驅期狀態(tài)，介于正常老年化和癡呆較早期。MCI病人的嗅覺功能障礙與海馬及其深部灰質萎縮有關，且在MCI病人的嗅覺通路（如嗅黏膜、嗅球、嗅束）和嗅覺相關腦區(qū)（如杏仁核、海馬、尾狀核、內側丘腦等顳葉內側結構）中存在淀粉樣蛋白、tau蛋白沉積等早期病理改變[33]。

嗅覺功能評價對MCI病人的診斷、預后評估也具有較高的價值。與正常老年人相比，MCI病人的嗅覺功能受損，通過評價嗅覺功能可鑒別MCI與認知正常老年人[34]。Roberts等[35]認為嗅覺功能障礙與aMCI及其向AD轉化相關，MCI病人尤其是aMCI病人向AD的年轉化率為18%~30%，提示嗅覺功能評價可用于篩選出可能進展為AD的MCI病人。Roalf等[36]亦認為通過分析嗅覺功能可篩選出可能發(fā)展為AD的高危人群。另一項隨訪研究發(fā)現(xiàn)在預測MCI與癡呆病人的認知障礙程度方面，嗅覺功能評價的效能優(yōu)于情景記憶。

3 小結

嗅覺功能評價有助于不同類型癡呆的早期診斷與鑒別診斷，嗅覺功能障礙的不同類型可能與不同類型的癡呆相關，因此嗅覺功能評價可能為臨床區(qū)分不同的癡呆類型提供輔助，并可預估疾病的進展。主觀嗅覺評價方法容易受各種主觀因素（如文化、地域、理解力、表達力）的影響，導致結果的準確性、可重復性差；而客觀嗅覺評價方法，如嗅覺fMRI能比較客觀地評價嗅覺系統(tǒng)的功能，且可重復性高。在臨床初級預防中，使用客觀、有效的嗅覺檢測方法可能為有針對性的早期干預措施提供機會，以減少伴隨而來的癡呆發(fā)病率和公共衛(wèi)生負擔。