張旻 周新

上海交通大學(xué)附屬第一人民醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科200080

支氣管哮喘(哮喘)是世界范圍內(nèi)威脅公共健康最主要的慢性肺部疾病之一，其臨床表現(xiàn)包括反復(fù)發(fā)作的喘息、呼吸短促、胸悶和/或咳嗽等癥狀，同時(shí)伴有可變的呼氣氣流受限和氣道高反應(yīng)性。呼吸道癥狀和氣流受限強(qiáng)度隨時(shí)間推移而變化[1]。通?？茖W(xué)與臨床研究的重點(diǎn)都聚焦于評(píng)估重癥哮喘和難治性哮喘的疾病負(fù)擔(dān)和表型，以及研發(fā)新型治療方法使上述患者獲得更好的疾病控制[2-3]。輕度哮喘因其癥狀較輕，且傳統(tǒng)認(rèn)為其急性發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)低，預(yù)期控制良好而不被重視。而目前輕度哮喘患者占所有哮喘患者的一半以上[4]，若治療不當(dāng)即可引起急性發(fā)作[5]，控制不當(dāng)可進(jìn)展為中、重度，或致死性哮喘，甚至合并COPD，危及生命[6-7]。因此，重視輕度哮喘的流行病學(xué)監(jiān)測(cè)，準(zhǔn)確評(píng)價(jià)其疾病負(fù)擔(dān)，深入了解其病程發(fā)展，充分認(rèn)識(shí)治療現(xiàn)狀以及掌握最新治療策略對(duì)我國(guó)輕度哮喘控制水平的提高和公共衛(wèi)生措施的制訂具有重要意義。

哮喘嚴(yán)重程度分類方法主要按照美國(guó)國(guó)家哮喘教育和預(yù)防計(jì)劃(National Asthma Education and Prevention Program，NAEPP)標(biāo)準(zhǔn)，哮喘可依據(jù)白天、夜間癥狀出現(xiàn)的頻率和肺功能檢查結(jié)果分為間歇性、輕度持續(xù)、中度持續(xù)和重度持續(xù)四級(jí)，這種分級(jí)方法被廣泛用于臨床研究以及被用于初診患者治療步驟的確定。近年來(lái)，全球哮喘防治創(chuàng)議(Global INitiative for Asthma，GINA)更著重于評(píng)估治療藥物對(duì)疾病的控制水平，根據(jù)達(dá)到哮喘控制所采用的治療級(jí)別，將哮喘分為輕度、中度、重度三個(gè)等級(jí)。這種分級(jí)方式在臨床實(shí)踐中更為實(shí)用。輕度哮喘的定義如按NAEPP標(biāo)準(zhǔn)包括輕度間歇哮喘和輕度持續(xù)哮喘；如按GINA標(biāo)準(zhǔn)則是指采用β2受體激動(dòng)劑、低劑量吸入性糖皮質(zhì)激素(inhaled glucocorticoids，ICS)或白三烯受體拮抗劑(leukotriene receptor antagonist，LTRA)治療可以獲得良好控制[1]的哮喘。本文綜述內(nèi)容主要為GINA定義下的輕度哮喘疾病負(fù)擔(dān)與最新治療進(jìn)展。但由于相對(duì)于NAEPP定義，GINA定義提出晚，研究少，因此在流行病與疾病負(fù)擔(dān)領(lǐng)域借鑒了一些NAEPP定義的數(shù)據(jù)作為參考。

1 輕度哮喘的流行病學(xué)與疾病負(fù)擔(dān)

1.1 哮喘的流行病學(xué) 哮喘的全球患病人數(shù)為3.34億[8]，每年因哮喘死亡的人數(shù)近25萬(wàn)[9]。中國(guó)哮喘發(fā)病率各研究有所不同，總體在1.24%～1.99%之間[10]，低于世界平均水平，但逐年上升[11]，并且中國(guó)哮喘的未控制率高達(dá)39.2%[12]，病死率為36.7人/萬(wàn)人[7]，遠(yuǎn)高于世界平均水平。逾50%的患者曾在過(guò)去1年內(nèi)因哮喘急性發(fā)作住院或急診[13]。

在所有哮喘患者中，輕度哮喘所占比例為50%～75%[14-15]，急性發(fā)作占全部哮喘急性發(fā)作的20%～40%[16]。并且，輕度哮喘由于臨床表現(xiàn)輕，肺功能檢測(cè)指標(biāo)相對(duì)正常，極易被患者、家屬及醫(yī)務(wù)人員輕視。一項(xiàng)關(guān)于澳大利亞哮喘患者死因的回顧性研究顯示，兒童及青少年死于哮喘急性發(fā)作的患者中，輕度哮喘超過(guò)1/3。中國(guó)輕度哮喘的發(fā)病率約為全部哮喘的75%～77%，50～59歲為發(fā)病高峰，男性多于女性[17]。其中僅14.2%的患者達(dá)到良好控制，26.5%的患者在過(guò)去4周內(nèi)每日使用急救藥物，17.8%的患者在過(guò)去12個(gè)月中經(jīng)歷了≥1次的急性發(fā)作[18]?？梢姡p度哮喘患者基數(shù)龐大，且控制現(xiàn)狀不容樂觀，而我國(guó)的形勢(shì)更為嚴(yán)峻。

1.2 輕度哮喘的疾病負(fù)擔(dān) 輕度哮喘雖癥狀較輕，但依然影響日常生活包括睡眠、工作、學(xué)習(xí)、運(yùn)動(dòng)和日?；顒?dòng)[17-20]。在中國(guó)，輕度哮喘可導(dǎo)致與中、重度哮喘相似的疾病負(fù)擔(dān)。近期《新英格蘭雜志》上兩項(xiàng)中外合作的大型橫斷面調(diào)查就我國(guó)輕度哮喘患者的人群特征和疾病負(fù)擔(dān)研究結(jié)果如下：

第一項(xiàng)研究來(lái)自中國(guó)國(guó)民健康調(diào)查[17]，入組GINA標(biāo)準(zhǔn)輕度哮喘455例，其精神狀態(tài)、生活質(zhì)量下降?；顒?dòng)受限46.88%、工作能力受損54.51%、曠工17.05%、平均急診就診次數(shù)1.95次和平均住院次數(shù)0.83次均比健康對(duì)照組明顯增高，但與中、重度哮喘比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。另一項(xiàng)研究來(lái)自呼吸疾病特別計(jì)劃[18]，調(diào)查了中國(guó)9個(gè)中心城市的229例GINA標(biāo)準(zhǔn)輕度哮喘患者，結(jié)果僅2.6%的患者被判定依從性很好。值得注意的是根據(jù)醫(yī)師判定75%的患者得到“良好控制”或“完全控制”，然而實(shí)際達(dá)到GINA“良好控制”標(biāo)準(zhǔn)的僅為14.2%，達(dá)到“部分控制”標(biāo)準(zhǔn)的為73.5%，顯示醫(yī)師對(duì)輕度哮喘的控制情況過(guò)于樂觀。

另有一項(xiàng)研究[21]列舉了包括中國(guó)(n=896/7，165)在內(nèi)的8個(gè)國(guó)家輕度哮喘患者的社會(huì)資源利用率以及經(jīng)濟(jì)成本。結(jié)果顯示：中國(guó)患者平均每人每年的住院花費(fèi)為561.6元，急診花費(fèi)為224.6元，門診花費(fèi)為111.5元，護(hù)理花費(fèi)為60元，患者本人工作學(xué)習(xí)影響成本折合45元，看護(hù)人員工作學(xué)習(xí)影響的成本折合45元，總共1 047.7元。

2 輕度哮喘的發(fā)病機(jī)制

輕度哮喘癥狀雖輕，但氣道炎癥和氣道重塑與中、重度哮喘相似[22-23]。輕度哮喘患者有明顯的氣道炎癥且持續(xù)存在，表現(xiàn)為氣道中的嗜酸粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞和淋巴細(xì)胞等炎癥細(xì)胞較正常人顯著增多[24]，即使是兒童患者，在氣道上皮細(xì)胞中也可檢出大量的IL-6和前列腺素E2[25]。但輕度哮喘患者氣道內(nèi)很少發(fā)現(xiàn)中性粒細(xì)胞，其氣道炎癥反應(yīng)主要是Th2型。一項(xiàng)研究旨在觀察不同病情嚴(yán)重程度患者的氣道炎癥狀況。慢性持續(xù)期哮喘患者誘導(dǎo)痰嗜酸粒細(xì)胞比例與病情嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，重度持續(xù)患者顯著高于輕度持續(xù)患者，但輕度持續(xù)與中度持續(xù)之間，中度持續(xù)與重度持續(xù)之間差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[26]。此外輕度哮喘患者在發(fā)病早期已開始出現(xiàn)氣道上皮細(xì)胞層消失、纖毛柱狀細(xì)胞破壞、黏膜下血管增生以及支氣管平滑肌增生等氣道重塑的早期表現(xiàn)[27-28]。

3 輕度哮喘治療原則及我國(guó)應(yīng)用現(xiàn)狀

3.1 輕度哮喘治療的指南建議 GINA旨在以科學(xué)的臨床證據(jù)指導(dǎo)哮喘防治，根據(jù)最新指南(GINA 2018)意見哮喘治療目標(biāo)是：緩解和控制癥狀；預(yù)防哮喘急性發(fā)作，減少肺功能下降；盡可能減少治療藥物的不良反應(yīng)。哮喘患者按用藥方案不同分5階段管理，輕度哮喘患者是指經(jīng)Step 1和Step 2方案治療，能達(dá)到良好控制效果的患者。其中Step 1中按需使用短效β2受體激動(dòng)劑(short-acting beta 2 agonist，SABA)為優(yōu)選推薦，低劑量持續(xù)使用ICS被列為可選藥物；Step 2中低劑量持續(xù)使用ICS和按需使用SABA為優(yōu)選推薦，LTRA和低劑量茶堿被列為可選藥物。世界各國(guó)的哮喘防治指南均以GINA建議為基礎(chǔ)，細(xì)節(jié)略有不同，但大體方案類似[29-30]。

3.2 我國(guó)輕度哮喘治療現(xiàn)狀 據(jù)統(tǒng)計(jì)，我國(guó)輕度哮喘患者治療依從性良好者僅占12.6%。患者住院期間往往能嚴(yán)格按醫(yī)囑用藥，但出院后依從性就很難保證[31]。在選擇用藥方面，我國(guó)輕度哮喘患者的總體抗炎藥物使用不足，止咳藥、化痰藥等快速緩解藥物使用過(guò)多。在需要接受Step 2治療的患者中，僅21.6%患者應(yīng)用了ICS[18]。另一些研究也指出，亞洲(包括中國(guó))哮喘治療ICS的使用量少于西方國(guó)家[32-34]。依從性差和抗炎不足可能導(dǎo)致了我國(guó)輕度哮喘患者控制率較低和病死率較高，但其相關(guān)性還有待進(jìn)一步研究證實(shí)。

4 輕度哮喘的最新治療進(jìn)展

輕度哮喘的治療藥物，主要單以SABA的按需治療或者低劑量ICS維持治療加SABA的按需治療為主，前者的治療方式僅對(duì)控制癥狀有效，對(duì)于急性加重背后的持續(xù)氣道炎癥加重?zé)o改善，長(zhǎng)期使用不但產(chǎn)生嚴(yán)重不良反應(yīng)和耐藥，甚至?xí)又夭∏?，增加死亡風(fēng)險(xiǎn)。而后者方案在真實(shí)世界中由于輕度哮喘階段癥狀較輕，急性發(fā)作預(yù)期不強(qiáng)，患者的依從性差[35-37]。因此，研究者們開始選擇低劑量ICS維持治療+SABA緩解治療的替代方案。2007年《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》發(fā)表的一項(xiàng)研究[38]表明，按需使用ICS/SABA，相比按需使用SABA顯著改善肺功能，延長(zhǎng)首次哮喘急性發(fā)作時(shí)間。2017年的另一項(xiàng)系統(tǒng)評(píng)價(jià)與薈萃分析[39]結(jié)果顯示，與按需使用速效β2受體激動(dòng)劑(fast acting beta-agonist，F(xiàn)ABA)相比，按需使用ICS/FABA聯(lián)合制劑可顯著減少中重度急性發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)。

近期發(fā)表在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上的SYGMA(Symbicort Given as Needed in Mild Asthma)研究更全面探討了按需使用布地奈德/福莫特羅是否可以減少輕度哮喘患者嚴(yán)重急性發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)。包括兩項(xiàng)亞組研究。第一項(xiàng)研究分析了按需吸入布地奈德/福莫特羅治療輕度哮喘的效果[40]。結(jié)果顯示，在輕度哮喘患者中，按需使用布地奈德/福莫特羅在控制癥狀和減少急性發(fā)作方面顯著優(yōu)于按需使用特布他林；在減少哮喘急性發(fā)作方面與布地奈德維持治療相似，但每日激素累積劑量小于布地奈德維持治療。第二項(xiàng)研究比較了按需吸入布地奈德/福莫特羅與布地奈德維持治療輕度哮喘的效果[41]。結(jié)果顯示，按需使用布地奈德/福莫特羅與布地奈德維持治療相比，在減少重度急性發(fā)作方面，與布地奈德維持組相似；日激素劑量降低75%，安全性良好。對(duì)于這兩項(xiàng)研究，California大學(xué)Lazarus[42]教授的述評(píng)很具代表性：按需使用布地奈德/福莫特羅能有效預(yù)防哮喘急性發(fā)作和肺功能下降，減輕ICS潛在不良反應(yīng)。同時(shí)提高患者對(duì)治療依從性，降低治療費(fèi)用。具有很好的應(yīng)用前景。

另兩項(xiàng)更接近于真實(shí)世界的，關(guān)于輕度哮喘患者按需使用布地奈德/福莫特羅獲益的為期52周的RCT研究正在進(jìn)行。Novel START(Novel Symbicort Turbuhaler Asthma Reliever Therapy)研究[43]目的是探討輕度間歇性和輕度持續(xù)性哮喘患者，按需使用布地奈德/福莫特羅治療是否比單獨(dú)使用沙丁胺醇緩解治療和布地奈德維持治療聯(lián)合沙丁胺醇緩解更有效。PRACTICAL(PeRsonalised Asthma Combination Therapy with an Inhaled Corticosteroid And fast-onset Long acting beta agonist)研究[44]研究目的是比較按需使用布地奈德/福莫特羅治療與布地奈德維持聯(lián)合沙丁胺醇緩解治療對(duì)成人哮喘患者的療效和安全性，主要研究終點(diǎn)為重度哮喘急性發(fā)作。這兩項(xiàng)研究的最終目標(biāo)是以ICS/LABA緩解治療方案作為ICS維持治療聯(lián)合SABA緩解治療方案的替代。這兩項(xiàng)研究與SYGMA研究的區(qū)別在于，他們是開放研究，對(duì)患者的治療藥物不進(jìn)行監(jiān)測(cè)和提醒，因此該研究中患者的依從性更接近真實(shí)世界中患者的依從性。如果該研究得到進(jìn)一步確認(rèn)，則進(jìn)一步證實(shí)按需布地奈德/福莫特羅是輕度哮喘患者的理想選擇。

5 輕度哮喘的轉(zhuǎn)歸

目前尚無(wú)針對(duì)輕度哮喘患者長(zhǎng)期疾病進(jìn)程的大型研究。一些相關(guān)研究表明，隨著時(shí)間的推移，哮喘的嚴(yán)重程度相對(duì)穩(wěn)定[45]。另一些研究表明，許多新診斷的重度哮喘患者有長(zhǎng)期的輕度哮喘病史[46]；如果治療不當(dāng)，輕度哮喘可進(jìn)展成為中、重度哮喘，甚至并發(fā)COPD，形成哮喘COPD重疊綜合征[47]。有研究顯示，過(guò)度使用SABA的哮喘患者較正常使用者的健康狀況更差[48]。而哮喘早期患者ICS使用不足，或者SABA使用過(guò)量，均會(huì)導(dǎo)致患者的急性發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)和死亡增加[49-51]。

6 輕度哮喘患者未來(lái)管理策略展望

盡管在過(guò)去的20年，我國(guó)的哮喘患者治療現(xiàn)狀和生活質(zhì)量有了很大提高，但整體防治形勢(shì)仍不容樂觀，目前哮喘管理工作策略的重點(diǎn)，一是應(yīng)加強(qiáng)輕度哮喘的普及教育，提高輕度哮喘患者和醫(yī)務(wù)人員特別是基層醫(yī)務(wù)人員對(duì)于疾病認(rèn)知和重視程度[52-53]，實(shí)現(xiàn)早診早治，延緩疾病進(jìn)程，可望使哮喘臨床“治愈”。二是按需吸入布地奈德/福莫特羅療效良好，同時(shí)減少依從性對(duì)于疾病控制的影響，有望成為輕度哮喘的優(yōu)選治療方案。此外，認(rèn)識(shí)到哮喘是一個(gè)異質(zhì)性疾病，不一定適合統(tǒng)一藥物(劑量)治療，如能通過(guò)一個(gè)吸入裝置同時(shí)吸入緩解和抗炎藥物，不但可以糾正患者依賴一種緩解藥(如SABA)的習(xí)慣，而且可以根據(jù)患者個(gè)體的需求和哮喘癥狀的自然變化量身定制按需治療方案，真正實(shí)現(xiàn)“患者自我調(diào)整用藥策略”和個(gè)體化治療[54]。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突