申舟如 鄧靜敏

廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，南寧530021

真菌廣泛存在于自然界中，作為最常見的吸入變應(yīng)原之一，部分真菌可誘發(fā)多種呼吸系統(tǒng)超敏反應(yīng)性疾病，包括變應(yīng)性支氣管肺真菌病(allergic bronchopulmonary mycosis，ABPM)、真菌致敏性哮喘、變應(yīng)性真菌性鼻竇炎(allergic fungal sinusitis，ASF)等。ABPM是機(jī)體對寄生于氣道內(nèi)的真菌發(fā)生變態(tài)反應(yīng)為特征的非感染性肺部疾病，最常見的致病真菌為曲霉，由曲霉引起的ABPM稱為變應(yīng)性支氣管肺曲霉病(allergic bronchopulmonary aspergillosis，ABPA)，其他真菌如白念珠菌、平臍蠕孢菌、裂褶菌等也可引起ABPM，但少見[1]。目前針對ABPA的研究較多，其他真菌引起的ABPM研究缺乏，其診治較困難。

1 流行病學(xué)概況

文獻(xiàn)報(bào)道ABPM常發(fā)生于20～40歲的人群，多發(fā)生于哮喘及囊性纖維化(cystic fibrosis，CF)患者中。目前尚無ABPM全球發(fā)病率的調(diào)查研究。Denning等[2]綜合分析估計(jì)全球1.93億哮喘患者中ABPA發(fā)病率約為2.5%。2000年歐洲流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果推測，在歐洲國家CF患者中ABPA發(fā)病率約為7.8%[3]。我國尚無全國性ABPA流行病學(xué)研究。非曲霉引起的ABPM少見，僅有散發(fā)病例報(bào)道。

2 ABPM病因及發(fā)病機(jī)制研究進(jìn)展

ABPM最常見的致病真菌為曲霉，以煙曲霉、黑曲霉、黃曲霉多見；非曲霉引起的ABPM少見，其中依次以白念珠菌、平臍蠕孢菌、裂褶菌、彎孢屬真菌多見，其他罕見致病真菌還包括：波氏假阿利什霉、鏈格孢菌、鐮刀菌屬、青霉菌、枝孢霉等；白念珠菌引起的ABPM印度報(bào)道最多，裂褶菌引起的ABPM日本報(bào)道最多[1]。裂褶菌引起的ABPM國內(nèi)僅見報(bào)道2例[4-5]，其中2018年劉穎梅等[4]報(bào)道1例ABPM，患者肺泡灌洗液培養(yǎng)出普通裂褶菌。少數(shù)情況下ABPM可為兩種真菌同時(shí)致病，如曲霉合并白念珠菌等。

環(huán)境因素是ABPM發(fā)病機(jī)制之一，長期暴露于高濃度真菌中環(huán)境可能引起ABPM。ABPM致病真菌細(xì)胞壁中包含多種致敏原，這些致敏原在ABPM的發(fā)病中起了重要作用。2011年國際免疫協(xié)會(huì)聯(lián)合會(huì)(International Union of Immunological Societies，IUIS)過敏原命名委員會(huì)列出了20余種常見真菌的過敏原，包含ABPM致病真菌中曲霉30余種過敏原、念珠菌3種過敏原及枝孢霉、青霉菌等真菌的過敏原。

ABPM涉及的免疫機(jī)制十分復(fù)雜，非曲霉引起的ABPM相關(guān)機(jī)制研究尚缺乏。通常，真菌孢子被吸入易感人群呼吸道后，首先被黏液上皮屏障清除，到達(dá)深部氣道的真菌孢子部分被中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等吞噬處理，未被清除的真菌孢子在氣道內(nèi)形成菌絲、出芽繁殖并釋放抗原、蛋白酶等物質(zhì)，經(jīng)抗原呈遞細(xì)胞處理后激活Th2細(xì)胞，分泌IL-4、IL-5、IL-13等細(xì)胞因子，相關(guān)細(xì)胞因子促使B淋巴細(xì)胞分泌IgE并引起嗜酸粒細(xì)胞、中性粒細(xì)胞聚集，導(dǎo)致局部炎癥反應(yīng)，引起支氣管痙攣、氣道上皮細(xì)胞破壞、腺體分泌等，反復(fù)炎癥刺激引起氣道結(jié)構(gòu)破壞與重塑、氣道分泌物阻塞，最終導(dǎo)致支氣管擴(kuò)張及纖維化[6]。

ABPM具有家族遺傳傾向與遺傳易感性。ABPA患者HLA-DR2與HLA-DR5基因亞型表達(dá)明顯高于其他人群[7]；另外，CF跨膜傳導(dǎo)調(diào)節(jié)因子基因突變也被證實(shí)與CF患者發(fā)生ABPA密切相關(guān)[8]。非曲霉引起的ABPM相關(guān)研究尚無報(bào)道。

3 ABPM的臨床表現(xiàn)及影像學(xué)、肺功能特征

ABPM患者常有特異質(zhì)，典型的臨床表現(xiàn)為控制不佳的、反復(fù)發(fā)作性咳喘，咳棕褐色痰栓是ABPA的特征性表現(xiàn)，非曲霉引起的ABPM也可有咳痰栓表現(xiàn)。不典型的ABPM患者無反復(fù)發(fā)作性咳喘癥狀或哮喘病史，僅有非特異性癥狀如新近出現(xiàn)的發(fā)熱、咳嗽咳痰、胸悶、咳血等[1]。值得注意的是，合并ASF的ABPM患者可以鼻部癥狀如鼻塞、黏液性或水樣鼻腔分泌物、噴嚏為主訴，而胸部癥狀缺乏或鼻部癥狀先于胸部癥狀出現(xiàn)，此類患者出現(xiàn)新發(fā)肺部癥狀時(shí)應(yīng)考慮到ABPM的可能，這類患者亦可出現(xiàn)類似黏液痰栓樣的黃棕色圓柱狀、栓狀鼻腔分泌物[9]。

不同致病真菌所致的ABPM影像學(xué)表現(xiàn)相似，主要表現(xiàn)為肺部游走性或固定性浸潤影或?qū)嵶冇?、局限性肺不張及支氣管擴(kuò)張伴牙膏樣、樹枝征、指套樣陰影等。疾病早期時(shí)高分辨率CT(high-resolution computed tomography，HRCT)可正常，最常見的HRCT異常影像學(xué)表現(xiàn)為中心性支氣管擴(kuò)張(central bronchiectasis，CB)、小葉中心結(jié)節(jié)(樹芽征)與氣道高密度黏液影(high-attenuation mucus，HAM)；中心性支氣管擴(kuò)張(即肺內(nèi)側(cè)2/3范圍內(nèi)的支氣管擴(kuò)張)被認(rèn)為是ABPM的特征性影像學(xué)表現(xiàn)，發(fā)生率為76.5%[10]。疾病累及不同部位時(shí)在HRCT上呈現(xiàn)不同表現(xiàn)，累及支氣管時(shí)表現(xiàn)為支氣管擴(kuò)張、管腔狹窄、管壁增厚、黏液栓、雙軌征、印戒征、牙膏征等，累及肺實(shí)質(zhì)時(shí)表現(xiàn)為結(jié)節(jié)、實(shí)變、游走性斑片狀影、肺不張等，累及胸膜時(shí)則表現(xiàn)為胸腔積液、胸膜增厚或纖維化等。氣道高密度黏液影(HRCT上表現(xiàn)為高于脊柱旁肌肉CT值的氣道黏液栓塞)是近幾年的研究熱點(diǎn)，在ABPM中發(fā)生率為18.5%～20.9%，有很高的特異性，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)HAM與CB均為ABPM的復(fù)發(fā)加重的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，HAM陽性患者血清免疫學(xué)相關(guān)指標(biāo)往往更嚴(yán)重[10-11]。

ABPM患者反復(fù)氣道分泌物真菌培養(yǎng)、涂片適用于查找致病真菌；支氣管鏡下可見患者病變氣道擴(kuò)張、氣道黏膜增厚、管腔狹窄，部分可見管腔內(nèi)黏液分泌物或氣管內(nèi)痰栓。另外，患者肺功能多呈阻塞性或限制性通氣功能障礙，早期可無明顯異常，隨著病情的進(jìn)展出現(xiàn)第1秒用力呼氣容積(forced expiratory volume in one second，F(xiàn)EV1)顯著下降。

4 相關(guān)檢測指標(biāo)的意義及研究進(jìn)展

4.1 致敏真菌皮試實(shí)驗(yàn) 常用于ABPM的篩查，該檢查簡便易行、敏感度高，但特異度低。哮喘患者中曲霉菌皮試陽性率達(dá)38.5%[11]，同一個(gè)體可對多種真菌皮試呈陽性反應(yīng)。

4.2 血清總IgE測定及意義 早期ABPM診斷標(biāo)準(zhǔn)將血清總Ig E臨界值定為＞416 k U/L(1 k U/L=2.4μg/L)，但這一臨界值可能造成過度診斷，2013年國際人類與動(dòng)物真菌協(xié)會(huì)(International Society for Humanand Animal Mycology，ISHAM)提出使用血清總IgE＞1 000 k U/L做為臨界值[12]。與ABPA患者相比，非曲霉引起的ABPM血清總Ig E處于更高水平，提示這些致病真菌可能引起更強(qiáng)的免疫反應(yīng)[1]。血清總Ig E在評估治療效果與病情變化中有重要意義，據(jù)研究[13]，經(jīng)激素治療8周的ABPA患者血清總IgE可平均下降51.9%，但不一定降至正常范圍，下降幅度與疾病預(yù)后也無相關(guān)性，病程中患者血清總IgE水平大幅升高常提示疾病復(fù)發(fā)加重。

4.3 血清真菌特異性Ig E抗體 血清真菌特異性IgE抗體在ABPM的診斷中具有較高特異性，但用于評估治療效果與病情變化的意義并不大[13]。目前采用血清曲霉特異性IgE＞0.35 k UA/L作為診斷ABPM的臨界值[12]。

4.4 真菌血清抗原沉淀素或特異性IgG抗體 致病真菌血清抗原沉淀素或特異性IgG抗體同樣是ABPM診斷標(biāo)準(zhǔn)之一，具有較高的特異性，病程中患者血清抗原沉淀素或特異性IgG抗體的變化也不適用于病情監(jiān)測與治療效果的評估。

4.5 外周血嗜酸粒細(xì)胞計(jì)數(shù) 既往外周血嗜酸粒細(xì)胞臨界值定為＞1 000/μl，2013年ISHAM將臨界值定為＞500/μl[12]。嗜酸粒細(xì)胞的高低與血清特異性Ig E、血清總Ig E及抗原沉淀素?zé)o明顯相關(guān)性[14]。

5 ABPM診斷標(biāo)準(zhǔn)、分型及進(jìn)展

目前非曲霉所致的ABPM診斷標(biāo)準(zhǔn)、分型通常參考ABPA的標(biāo)準(zhǔn)。

ABPA最早的診斷標(biāo)準(zhǔn)為Rosenberg等[15]診斷標(biāo)準(zhǔn)，該診斷標(biāo)準(zhǔn)包括主要診斷和次要診斷，仍是目前使用最廣泛的診斷標(biāo)準(zhǔn)。主要診斷：(1)發(fā)作性支氣管哮喘；(2)外周血嗜酸粒細(xì)胞增多；(3)I型(速發(fā)型)曲霉皮膚試驗(yàn)陽性；(4)血清曲霉抗原沉淀素陽性；(5)血清曲霉特異性IgE升高；(6)血清總IgE升高；(7)影像學(xué)表現(xiàn)：肺部浸潤影(游走性或固定性)；(8)中心性支氣管擴(kuò)張。次要診斷標(biāo)準(zhǔn)：(1)痰液(培養(yǎng)或鏡檢)找到曲霉或曲霉菌絲；(2)咳棕色痰栓；(3)Arthus反應(yīng)(曲霉抗原遲發(fā)性皮膚反應(yīng)陽性)；符合≥6條主要診斷標(biāo)準(zhǔn)時(shí)診斷基本成立，同樣適用于非曲霉引起的ABPM。

2008 年美國感染協(xié)會(huì)制訂的診斷標(biāo)準(zhǔn)也是目前較常用的診斷標(biāo)準(zhǔn)[16]，包括7項(xiàng)主要診斷標(biāo)準(zhǔn)與3項(xiàng)次要診斷標(biāo)準(zhǔn)，主要診斷標(biāo)準(zhǔn)：發(fā)作性支氣管痙攣(哮喘)、外周血嗜酸粒細(xì)胞增高、Ⅰ型(速發(fā)型)曲霉皮膚試驗(yàn)陽性、血清曲霉抗原沉淀素陽性、血清總IgE升高、肺部浸潤影、中心性支氣管擴(kuò)張；次要診斷標(biāo)準(zhǔn)：反復(fù)痰涂片或培養(yǎng)找到曲霉或曲霉菌絲、血清曲霉特異性IgE抗體升高、Arthus反應(yīng)。

2013 年ISHAM提出ABPA最新診斷標(biāo)準(zhǔn)如下[12]：(1)易感因素，支氣管哮喘、囊性纖維化；(2)必要條件(2項(xiàng)均應(yīng)滿足)，①Ⅰ型(速發(fā)型)曲霉皮膚試驗(yàn)陽性或曲霉特異性IgE抗體升高；②血清總IgE升高(＞1 000 k U/L)；(3)其他(至少符合3項(xiàng)中的2項(xiàng))：①血清曲霉沉淀素或特異性IgG抗體陽性；②肺部影像改變；③未使用激素時(shí)外周血嗜酸粒細(xì)胞計(jì)數(shù)＞500/μl。如果患者血清總IgE水平＜1 000 k U/L，但符合其他全部標(biāo)準(zhǔn)也可診斷ABPA。該診斷標(biāo)準(zhǔn)提出了血清總IgE、外周血嗜酸粒細(xì)胞的臨界值，摒棄了CB在ABPA診斷中的診斷意義，此在學(xué)術(shù)界尚有爭論。

既往根據(jù)影像學(xué)特點(diǎn)與疾病進(jìn)展程度將ABPA分為血清型(serological ABPA，ABPA-S)與中心性支氣管擴(kuò)張型(ABPA with bronchiectasis，ABPA-CB)，2013年ISHAM增加了新的分型[12]：伴高密度黏液嵌塞型(ABPA with high-attenuation mucus，ABPA-HAM)、伴慢性胸膜肺纖維化型(ABPA with chronic pleuropulmonary fibrosis，ABPA-CPF)。

6 治療進(jìn)展

口服激素及抗真菌藥物為ABPM的一線治療方案。2013年ISHAM指出[12]：ABPM的治療主要包括激素抗炎、抑制免疫反應(yīng)與使用抗真菌藥物降低氣道真菌載量；以控制哮喘，防治急性加重，警惕支氣管擴(kuò)張與慢性肺曲霉病的發(fā)生發(fā)展為治療目的。非曲霉引起的ABPM少有報(bào)道，目前相關(guān)治療主要參考ABPA的治療方案。

6.1 激素治療 包括口服激素治療與吸入激素治療，以口服激素治療為主。2011年美國胸科協(xié)會(huì)建議潑尼松龍起始劑量為0.5 mg·kg-1·d-1，病情好轉(zhuǎn)時(shí)逐漸減量；急性加重的患者建議使用潑尼松龍0.5～1.0 mg·kg-1·d-11～2周，隨后隔天使用0.5 mg/kg持續(xù)6～12周至臨床癥狀緩解，最終逐漸減少劑量至最小維持劑量；規(guī)范治療病情仍控制不佳的患者可考慮長期激素治療，劑量通常大于7.5 mg/kg[17]。2013年ISHAM總結(jié)可供選擇的治療方案如下：(1)中等劑量口服激素方案：起始劑量為潑尼松龍0.5 mg·kg-1·d-11～2周后改為隔天1次，6～8周后每2周減量5～10 mg至停藥[18]；(2)大劑量口服激素方案：起始劑量為潑尼松龍0.75 mg·kg-1·d-16周后改為0.5 mg·kg-1·d-1持續(xù)6周，以后每6周減量5 mg，總療程持續(xù)6～12周[19]。有學(xué)者報(bào)道，中等劑量與大劑量口服激素分別在改善肺功能、第1次發(fā)生急性加重時(shí)間上差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但大劑量激素治療組的不良反應(yīng)明顯高于中等劑量組，中等劑量糖皮質(zhì)激素治療比大劑量糖皮質(zhì)激素治療更安全有效[20]。值得注意的是，有觀點(diǎn)認(rèn)為全身激素的使用可能導(dǎo)致ABPA治療過程中繼發(fā)侵襲性肺真菌病，雖然相關(guān)報(bào)道比較罕見，但此類患者疾病進(jìn)展迅速，不及時(shí)的診治預(yù)后極差，臨床工作中需提高警惕[21]。

吸入性糖皮質(zhì)激素不作為ABPM的一線治療，目前認(rèn)為吸入性激素治療可使部分患者受益[16-17]，可用于哮喘控制良好、口服潑尼松龍小于10 mg/d的患者[12]。

6.2 抗真菌藥物治療 抗真菌藥物適用于使用激素后出現(xiàn)反復(fù)急性加重、激素依耐或激素治療不佳的患者?？拐婢幬锟赏ㄟ^降低患者氣道內(nèi)真菌負(fù)荷量減少抗原刺激、減輕氣道炎癥反應(yīng)，從而達(dá)到改善肺功能、臨床癥狀及減少激素用量等效果。最常使用的抗真菌治療藥物為伊曲康唑，建議方案為200 mg，2次/d，口服至少16周，伊曲康唑治療效果不佳或患者不能耐受不良反應(yīng)時(shí)，伏立康唑、泊沙康唑可作為二線抗真菌藥物[12，16-17]。目前伊曲康唑在ABPM的治療中仍存在許多問題，包括何時(shí)開始使用抗真菌藥物、是否需要監(jiān)測藥物血藥濃度及長期治療效果等。

霧化吸入兩性霉素B并未被列入ABPM的常規(guī)治療，可試用于一線方案治療不佳的患者，其安全性及有效性待大樣本隨機(jī)對照試驗(yàn)的考證。

6.3 生物制劑 奧馬珠單抗目前被認(rèn)為在ABPM的治療中具有較大潛能。Li等[22]meta分析得出，奧馬珠單抗的在ABPA患者的治療中能顯著降低血清總Ig E、減少急性發(fā)作次數(shù)與激素的使用量，還能改善哮喘癥狀和肺功能，但存在缺乏大樣本臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)且長期療效不明確、費(fèi)用高、使用劑量未統(tǒng)一等問題。

6.4 其他 包括使用支氣管解痙藥改善哮喘癥狀、祛除氣道內(nèi)痰栓、減少致病真菌接觸與環(huán)境管理等。

我國是哮喘大國，經(jīng)規(guī)范的哮喘藥物治療效果不理想的患者均應(yīng)完善檢查排除ABPM的可能；隨著ABPA相關(guān)指南及研究的不斷報(bào)道，臨床工作者對ABPA的認(rèn)識(shí)的也不斷提高，及時(shí)的診治很好防治了不可逆性支氣管擴(kuò)張及肺纖維化的出現(xiàn)。但非曲霉引起的ABPM少見，血清檢驗(yàn)方法較少開展，亦無相應(yīng)的診治指南，使得非曲霉引起的ABPM在診治上存在較大困難，有待深入研究。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突