□盛錫楠

2005年以前，晚期腎癌的治療主要依靠細(xì)胞因子，索拉非尼于2005年獲批用于晚期腎癌的治療開啟了腎癌的靶向治療時(shí)代，截止目前美國FDA已先后批準(zhǔn)了11種藥物用于晚期腎癌的靶向治療，晚期腎癌成為上市靶向治療藥物最多的瘤種。我們國家也先后批準(zhǔn)了索拉非尼、舒尼替尼、阿昔替尼、依維莫司、培唑帕尼等靶向藥物。而2015年底美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)NIVO單抗用于晚期腎癌的二線治療，使得免疫治療重回腎癌治療領(lǐng)域，特別是近一年來，免疫聯(lián)合靶向藥物等用于晚期一線治療的療效超越了傳統(tǒng)的靶向治療。對此，很多腎癌患者和家屬不免有些困惑，本文我們就來了解一下晚期腎癌的靶向治療、免疫治療及相關(guān)的治療選擇。

腎癌靶向藥物主要有抗血管生成的酪氨酸激酶抑制劑、雷帕霉素靶蛋白（mTOR）抑制劑及HGF/c-MET信號通路阻斷藥3類。約36%～50%的透明細(xì)胞腎癌具有Von Hippel-Lindau（VHL）基因的突變，這種突變會(huì)導(dǎo)致血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）等靶基因轉(zhuǎn)錄等一系列反應(yīng)，使得血管生成增加，為腫瘤生長提供更多的營養(yǎng)，而索拉非尼、貝伐珠單抗、舒尼替尼、卡博替尼等酪氨酸激酶抑制劑（TKI）類藥物通過阻斷VEGF形成抑制腫瘤血管生成，使得新生血管消失或閉塞，從而使腫瘤生長停滯、縮小，甚至消失。mTOR是一種細(xì)胞內(nèi)激酶，可調(diào)節(jié)細(xì)胞生長、存活和血管生成相關(guān)蛋白的表達(dá)，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞增殖、生長和代謝，依維莫司和替西羅莫司即是mTOR抑制劑，通過抑制mTOR阻斷腫瘤細(xì)胞的增殖、生長及代謝。HGF/c-MET是調(diào)控血管生成、細(xì)胞增殖、細(xì)胞周期和細(xì)胞侵襲轉(zhuǎn)移等的重要信號通路，而HGF/c-MET信號通路阻斷藥正是通過阻斷這一通路的轉(zhuǎn)導(dǎo)而達(dá)到抗腫瘤作用的。新型靶向藥物卡博替尼不僅是一種小分子TKI，還是HGF/c-MET信號通路阻斷藥。目前的靶向治療仍以抗血管生成的靶向藥物為主。

我們知道免疫系統(tǒng)是機(jī)體的重要組成部分，在腫瘤微環(huán)境形成和抗腫瘤過程中發(fā)揮著重要作用。2013年Science雜志將腫瘤免疫治療列于十大科學(xué)突破的首位。腫瘤免疫治療中應(yīng)用較多的是靶向免疫檢查點(diǎn)治療（如PD-1和PD-L1）、嵌合抗原受體T細(xì)胞療法（CAR-T）和腫瘤疫苗（如宮頸癌疫苗）。在靶向藥物出現(xiàn)之前，細(xì)胞因子（中高劑量的α-干擾素或白介素-2）是轉(zhuǎn)移性腎透明細(xì)胞癌標(biāo)準(zhǔn)的一線治療方案，但嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率高，隨著靶向藥物的問世逐漸退出了晚期腎癌的一線治療。2015年11月FDA批準(zhǔn)抗PD-1單抗抑制劑NIVO單抗（Nivolumab）用于晚期腎癌的二線治療，免疫藥物聯(lián)合靶向藥物及免疫藥物聯(lián)合免疫藥物的研究成為晚期腎癌治療的熱點(diǎn)。

2019年2月14日至16日在美國舊金山召開的美國臨床腫瘤學(xué)會(huì)泌尿生殖系統(tǒng)年會(huì)（ASCO GU）重磅發(fā)布了大型臨床試驗(yàn)（KEYNOTE-426）研究成果，研究顯示靶向聯(lián)合免疫治療提高了晚期腎癌患者的總生存期和無進(jìn)展生存期，晚期腎癌一線治療慢慢地傾向于靶向聯(lián)合免疫治療，且在所有的不同風(fēng)險(xiǎn)人群，無論是從國際轉(zhuǎn)移腎癌數(shù)據(jù)庫（IMDC）評分（根據(jù)診斷和治療間隔時(shí)間、KPS評分、血紅蛋白水平、血小板計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)和血清鈣濃度6項(xiàng)指標(biāo)的預(yù)后評估模型）還是PD-L1陽性、陰性人群，都將會(huì)從靶向聯(lián)合免疫治療中獲益。其他大型臨床試驗(yàn)也獲得相似的結(jié)果。

既然靶向聯(lián)合免疫治療這么有效，那么，是不是對所有的晚期腎癌都適合呢？幾個(gè)大的臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，對于中高危人群，靶向聯(lián)合免疫治療要優(yōu)于單獨(dú)的靶向治療。而對于一般情況良好、IMDC評分為低危的人群，臨床研究已經(jīng)證實(shí)PD-1單抗聯(lián)合CTLA-4單抗免疫治療藥物雙藥聯(lián)合治療的療效不如靶向治療，而靶向聯(lián)合免疫藥物的治療相對于靶向治療還是存在一定優(yōu)勢的，但這種優(yōu)勢遠(yuǎn)不如中高危人群。因此實(shí)際臨床工作中針對具體的患者如何選擇，需要考慮很多因素，如經(jīng)濟(jì)成本、不良反應(yīng)等因素。如果療效指標(biāo)的優(yōu)越性不能抵消靶向聯(lián)合免疫治療的費(fèi)用或不良反應(yīng)等，還是傾向于單獨(dú)的靶向藥物治療。而對于個(gè)別預(yù)后不良因素的人群，如肉瘤樣分化者，依然需要去聯(lián)合用藥。

我們現(xiàn)在更注重患者的個(gè)體化治療，可通過細(xì)化患者分層選擇合適的治療方案。例如腎癌出現(xiàn)轉(zhuǎn)移后，考慮部分透明細(xì)胞癌患者的生物學(xué)行為呈惰性，生長緩慢，此時(shí)腫瘤處于穩(wěn)定期或靜止期，對這部分低?；颊呖梢圆扇∵M(jìn)行密切隨訪的主動(dòng)監(jiān)測，而不是藥物治療；而對于腫瘤負(fù)荷較大，生物學(xué)行為不好的腫瘤，則需要馬上進(jìn)行抗腫瘤藥物治療。在選擇抗腫瘤藥物時(shí)也可依據(jù)危險(xiǎn)分層：低?；颊叩氖走x治療仍然是傳統(tǒng)的靶向藥物，而中高?；颊?，靶向聯(lián)合免疫治療的趨勢越來越明顯，特別是高?；颊?，應(yīng)該考慮靶向聯(lián)合免疫治療。對于一發(fā)現(xiàn)就是晚期腎癌，在減瘤性腎切除與靶向藥物的選擇方面，高危患者可能要優(yōu)先考慮靶向藥物治療，而其他患者需要根據(jù)患者的危險(xiǎn)因素情況、腫瘤負(fù)荷以及生物性行為等情況進(jìn)行分層，選擇那些可能從減瘤術(shù)獲益的人群進(jìn)行減瘤術(shù)，其他人群可以采用全身靶向藥物治療，部分患者靶向治療獲益后仍有機(jī)會(huì)進(jìn)行減瘤術(shù)。

目前，晚期腎癌靶向藥物的選擇尚無好的生物標(biāo)記物，臨床治療主要依賴于疾病特征進(jìn)行細(xì)分治療，越來越多的藥物迫切需要有好的生物標(biāo)記物，因此生物標(biāo)記物研究進(jìn)行個(gè)體化指導(dǎo)迫在眉睫。此外，我們發(fā)現(xiàn)以中國人為代表的亞洲晚期腎癌患者在接受靶向藥物方面有不同于歐美人群的特點(diǎn)，如中國患者靶向治療骨髓抑制、高血壓、手足皮膚反應(yīng)要高于歐美人群，因此還要積極探索具有中國特色的晚期腎癌患者的治療方案。