白紅松，劉曉琪，壽建忠，鄭閃#

1北京市朝陽(yáng)區(qū)桓興腫瘤醫(yī)院泌尿外科，北京100023

國(guó)家癌癥中心/國(guó)家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心/中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院腫瘤醫(yī)院2病理科，3泌尿外科，北京100021

惡性間葉源性腫瘤是指間葉成分起源的惡性腫瘤，統(tǒng)稱(chēng)為肉瘤，是具有高度異質(zhì)性的惡性腫瘤，主要可分為軟組織肉瘤（soft tissue sarcoma，STS）和原發(fā)性骨肉瘤（primary bone sarcoma，PBS）兩類(lèi)[1]。單純手術(shù)治療STS復(fù)發(fā)率較高，并易發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[2]。骨肉瘤惡性程度較高，在局部呈侵襲性生長(zhǎng)，發(fā)現(xiàn)時(shí)通常已經(jīng)出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，尤其是肺轉(zhuǎn)移[3]。β-聯(lián)蛋白（β-catenin）是一種具有細(xì)胞黏附和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)雙重作用的多功能蛋白，其廣泛存在于各種細(xì)胞中，如內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、成骨細(xì)胞，參與上述細(xì)胞的增殖、分化和凋亡等過(guò)程[4]。隨著對(duì)惡性間葉源性腫瘤的不斷研究及對(duì)β-catenin的認(rèn)識(shí)不斷加深，發(fā)現(xiàn)β-catenin與部分間葉源性腫瘤的發(fā)生發(fā)展、侵襲、轉(zhuǎn)移等生物學(xué)行為相關(guān)，并可作為標(biāo)志物來(lái)預(yù)測(cè)預(yù)后。本文對(duì)β-catenin在惡性間葉源性腫瘤中的表達(dá)情況及作用進(jìn)行綜述。

1 β-catenin的結(jié)構(gòu)和功能

1980年，β-catenin作為一種基因黏附因子被德國(guó)生物學(xué)家Walt首先發(fā)現(xiàn)。1991年McCrea等[5]發(fā)現(xiàn)βcatenin為果蠅Armadillo蛋白的同源物，由CTNNB1基因編碼，其定位于染色體3p21，全長(zhǎng)23.2 Kb，共有16個(gè)外顯子[6]。β-catenin由150個(gè)氨基酸組成的N端、中間12～14個(gè)由42個(gè)氨基酸殘基組成的重復(fù)序列以及由100個(gè)氨基酸組成的C端構(gòu)成[7]。

β-catenin在細(xì)胞內(nèi)有兩種存在形式，即E-cad/β-cat復(fù)合體與游離β-catenin。β-catenin在細(xì)胞中有雙重作用，一個(gè)作用是通過(guò)與細(xì)胞膜上的上皮鈣黏素（E-cadherin）相互作用，形成細(xì)胞-細(xì)胞黏附組件對(duì)細(xì)胞器產(chǎn)生黏附作用，共同介導(dǎo)細(xì)胞間同質(zhì)黏附，維持細(xì)胞形態(tài)。細(xì)胞質(zhì)區(qū)的β-catenin參與鈣黏素（cadherin）與細(xì)胞骨架蛋白連接，且與T細(xì)胞因子/淋巴增強(qiáng)因子（T-cell factor/lymphoid enhancer factor，TCF/LEF）構(gòu)成復(fù)合物直接調(diào)控上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化（epithelial-mesenchymal transition，EMT）相關(guān)基因表達(dá)。另一個(gè)作用，作為EMT下游通路中經(jīng)典WNT信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的關(guān)鍵因子，調(diào)控細(xì)胞的生長(zhǎng)、分化與凋亡。

2 β-catenin在惡性間葉源性腫瘤中的表達(dá)及意義

2.1 子宮惡性間葉性腫瘤

子宮惡性間葉性腫瘤中最常見(jiàn)的為平滑肌肉瘤（leiomyosarcoma，LMS）和子宮內(nèi)膜間質(zhì)肉瘤（endometrial stromal sarcoma，ESS）。Jung 等[8]研究發(fā)現(xiàn)，ESS中β-catenin的基因突變很少見(jiàn)，但92%的低級(jí)別ESS仍然可以檢測(cè)到細(xì)胞核中β-catenin表達(dá)。而Kildal等[9]關(guān)于353例子宮肉瘤[231例LMS，82例ESS，22例腺體肉瘤（adenosarcoma，AS），18例未分化子宮肉瘤（undifferentiated uterine sarcoma，UUS）]的大樣本研究發(fā)現(xiàn)，在 25%的 LMS、21%的ESS和39%的UUS中觀察到細(xì)胞膜中β-catenin表達(dá)上調(diào)；在36%的LMS和33%的UUS中觀察到細(xì)胞質(zhì)中β-catenin表達(dá)上調(diào)；在23%的LMS和61%的ESS細(xì)胞核中存在β-catenin表達(dá)，細(xì)胞核表達(dá)βcatenin與腫瘤子宮外擴(kuò)散相關(guān)，但與預(yù)后無(wú)相關(guān)性。

廖曉耘等[10]研究顯示，β-catenin在ESS細(xì)胞核中陽(yáng)性表達(dá)率為80%，高于LMS和平滑肌瘤，從而有助于鑒別ESS和LMS。而在另一項(xiàng)研究中顯示在子宮肉瘤中，疾病分期不同，β-catenin的表達(dá)情況也不同。Ⅲ～Ⅳ期子宮肉瘤患者的β-catenin陽(yáng)性表達(dá)率明顯高于Ⅰ～Ⅱ期患者，說(shuō)明β-catenin蛋白與子宮肉瘤臨床分期相關(guān)[11]。

2.2 脂肪肉瘤

脂肪肉瘤為最常見(jiàn)的STS亞型，約占成人所有STS類(lèi)型瘤的20%[12-13]，世界衛(wèi)生組織將其分為5個(gè)亞型[14]。目前基因檢測(cè)手段的研究數(shù)據(jù)有限，很少研究β-catenin在脂肪肉瘤中的表達(dá)情況[15]。Ng[16]等在31例脂肪肉瘤患者中，發(fā)現(xiàn)僅有2例患者表達(dá)βcatenin。另一組研究結(jié)果顯示，在12例病例中5例存在β-catenin表達(dá)[17]。但上述研究并未發(fā)現(xiàn)細(xì)胞膜中存在β-catenin表達(dá)。而Gogou等[18]的大樣本研究顯示，β-catenin在細(xì)胞核中表達(dá)較弱，15%的患者β-catenin在細(xì)胞膜中表達(dá)，同時(shí)該研究表明，較弱的β-catenin表達(dá)可能與部分腫瘤的侵襲性較低有關(guān)。

2.3 侵襲性纖維瘤病

侵襲性纖維瘤病是一種罕見(jiàn)的成纖維細(xì)胞來(lái)源腫瘤。因其膨脹性生長(zhǎng)，伴有不同程度浸潤(rùn)，易侵犯重要器官，導(dǎo)致預(yù)后不佳，被認(rèn)為是具有惡性?xún)A向的良性腫瘤，治療應(yīng)按低度惡性STS處理[19]。李海燕等[20]對(duì)11例腸系膜侵襲性纖維瘤病進(jìn)行了臨床分析，免疫組織化學(xué)結(jié)果顯示，β-catenin均陽(yáng)性表達(dá)。

2.4 孤立性纖維性腫瘤

孤立性纖維性腫瘤（solitary fibrous tumor，SFT）為一種較少見(jiàn)的軟組織腫瘤，組織來(lái)源不明。生物學(xué)行為為中間型，可見(jiàn)復(fù)發(fā)，少見(jiàn)轉(zhuǎn)移[21]，可發(fā)生在任何解剖位置。王奇峰等[22]在22例SFT患者中進(jìn)行研究，β-catenin陽(yáng)性表達(dá)率為72.73%，其下游基因B細(xì)胞淋巴瘤/白血病-2（B-cell lymphoma/leukemia-2，Bcl-2）、細(xì)胞周期蛋白 D1（cyclin D1）和原癌基因c-myc的陽(yáng)性表達(dá)率分別為81.82%、63.64%、18.18%，且β-catenin與Bcl-2、cyclin D1陽(yáng)性表達(dá)率之間呈正相關(guān)，惡性SFT的β-catenin陽(yáng)性表達(dá)率明顯高于良性SFT。所以在SFT中，是否存在βcatenin細(xì)胞核表達(dá)對(duì)判斷SFT的良惡性及預(yù)后具有指導(dǎo)意義。而Montes-Mojarvo等[23]報(bào)道了1例發(fā)生在軟腭的SFT，發(fā)現(xiàn)在細(xì)胞核中也存在β-catenin的表達(dá)。

2.5 骨肉瘤

骨肉瘤惡性程度高，易復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移，預(yù)后及生存不佳[24]。WNT/β-catenin是調(diào)節(jié)骨肉瘤組織中細(xì)胞轉(zhuǎn)移、侵襲和運(yùn)動(dòng)的重要通路，結(jié)締組織生長(zhǎng)因子（connective tissue growth factor，CTGF）為該通路的上游細(xì)胞因子，能激活WNT分子從而抑制細(xì)胞內(nèi)β-catenin的降解過(guò)程，細(xì)胞質(zhì)內(nèi)堆積的β-catenin轉(zhuǎn)位進(jìn)入細(xì)胞核并啟動(dòng)下游基因基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloprotease，MMP）表達(dá)，促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)中多種蛋白成分降解，從而促進(jìn)細(xì)胞的侵襲及轉(zhuǎn)移[25-26]。有研究分析了骨肉瘤組織中CTGF/WNT/β-catenin信號(hào)通路蛋白的表達(dá)量情況。骨肉瘤組織中，β-catenin的蛋白表達(dá)量均明顯高于肉瘤旁組織及骨巨細(xì)胞瘤組織，表明CTGF/WNT/β-catenin信號(hào)通路的異常激活與骨肉瘤組織的發(fā)生有關(guān)，上述信號(hào)通路的激活可促進(jìn)骨肉瘤細(xì)胞的增殖和侵襲[27]。

2.6 血管平滑肌肉瘤

血管平滑肌肉瘤為血管系統(tǒng)最常見(jiàn)的惡性腫瘤，但整體比較罕見(jiàn)，常發(fā)生于靜脈管壁，基因?qū)W比較復(fù)雜[28]。Roland等[29]對(duì)77例血管平滑肌肉瘤進(jìn)行分析，證實(shí)血管平滑肌肉瘤患者生存與免疫標(biāo)志物的關(guān)系，其中研究了β-catenin表達(dá)與生存的關(guān)系。細(xì)胞質(zhì)中高表達(dá)的β-catenin使腫瘤的復(fù)發(fā)率提高，并縮短了疾病特異性生存期。β-catenin高表達(dá)患者96個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)率超過(guò)60%，而低表達(dá)者約50%。高表達(dá)者120個(gè)月的特異性生存率為0，而低表達(dá)者為50%。該研究顯示β-catenin的表達(dá)情況與生存明顯相關(guān)。

2.7 橫紋肌肉瘤

橫紋肌肉瘤（rhabdomyosarcoma，RMS）是兒童期和青春期常見(jiàn)的軟組織肉瘤[30]。Annavarapu等[31]在44例RMS患者中進(jìn)行WNT/β-catenin信號(hào)和功能活動(dòng)情況的研究。共26例患者存在β-catenin的表達(dá)，其中24例為細(xì)胞膜/細(xì)胞質(zhì)表達(dá)，2例為細(xì)胞核表達(dá)。WNT/β-catenin信號(hào)的中央調(diào)節(jié)成分被表達(dá)，該通路在RMS中功能活躍，可能是一個(gè)新的治療靶點(diǎn)。

2.8 滑膜肉瘤

滑膜肉瘤組織起源不確定，占全部軟組織腫瘤的5%～10%，約50%的患者會(huì)發(fā)生轉(zhuǎn)移，預(yù)后較差。Saito等[32]研究證實(shí)，E-cadherin和β-catenin表達(dá)下調(diào)的滑膜肉瘤患者復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的可能性較高，預(yù)后差。β-catenin表達(dá)異位對(duì)滑膜肉瘤的發(fā)生和發(fā)展起到促進(jìn)作用，并可作為滑膜肉瘤不良預(yù)后的標(biāo)志[33]。國(guó)內(nèi)王翠翠等[34]研究顯示，β-catenin在單相纖維型的梭形細(xì)胞中表達(dá)高于雙相型的梭形細(xì)胞，而在雙相型的上皮樣細(xì)胞中的表達(dá)高于梭形細(xì)胞，提示其在滑膜肉瘤上皮分化過(guò)程中起一定作用。并且提示β-catenin在滑膜肉瘤中的表達(dá)與年齡、腫瘤大小、組織學(xué)分級(jí)和TNM分期無(wú)關(guān)。同樣晉薇等[35]所做研究顯示，β-catenin異常表達(dá)組患者術(shù)后生存時(shí)間較短，β-catenin陽(yáng)性表達(dá)下調(diào)且低表達(dá)提示滑膜肉瘤侵襲能力強(qiáng)，預(yù)后不佳。

2.9 近端型上皮樣肉瘤

上皮樣肉瘤（epithelioid sarcoma，ES）是一種獨(dú)特的分類(lèi)不明的肉瘤，世界衛(wèi)生組織軟組織腫瘤分類(lèi)中將ES分為遠(yuǎn)端型（即經(jīng)典型）和近端型。遠(yuǎn)端型主要指發(fā)生于四肢末端者，近端型指發(fā)生于頭頸部、軀干、盆腔及會(huì)陰部者。同樣有研究證實(shí)在腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞膜中有β-catenin表達(dá)，且可通過(guò)β-catenin和其他一些基因?qū)诵虴S和其他疾病如腎外橫紋肌樣瘤進(jìn)行鑒別[36-37]。

3 小結(jié)與展望

作為WNT信號(hào)通路的重要分子，β-catenin在多種惡性間葉源性腫瘤及具有惡性?xún)A向的間葉源性腫瘤中陽(yáng)性表達(dá)，并可作為免疫組織化學(xué)的重要標(biāo)志物對(duì)部分腫瘤進(jìn)行鑒別診斷及預(yù)測(cè)預(yù)后。所以，β-catenin及其上下游基因在惡性間葉源性腫瘤的轉(zhuǎn)移過(guò)程中是否具有預(yù)測(cè)意義，需要更多研究來(lái)證實(shí)。