魏冠平，黃 煜 綜述 何 慶, 審校

近年來越來越多的人，如登山運(yùn)動員、徒步旅行者和戶外愛好者、醫(yī)護(hù)人員等前往青藏高原等高海拔地區(qū)旅游、工作等，進(jìn)而暴露在高海拔、低壓、低氧環(huán)境中。急性暴露于低壓低氧環(huán)境中會引起許多臨床問題，這取決于氧分壓下降程度和低氧暴露時間。急性暴露于中等海拔(1 500～4 000米)會導(dǎo)致勞力性呼吸困難、心動過速和夜視障礙。4 000米以上可能會有頭暈，在海拔5 000～7 000米之間會出現(xiàn)無意識。在一些受試者中，急性暴露于中等海拔會導(dǎo)致與高原有關(guān)的疾病，范圍從常見的、輕微的、自我限制的急性高原病(acute mountain sickness，AMS)，到罕見的、危及生命的急性腦水腫(high altitude cerebral edema，HACE)和急性肺水腫(high altitude pulmonary edema，HAPE)?，F(xiàn)對急性高原疾病(acute altitude illness，AAI)的種類、發(fā)病機(jī)制及其治療方式進(jìn)行綜述。

1 AAI的分類

急性接觸低氧環(huán)境，肺血管首先發(fā)生低氧性收縮，進(jìn)一步低氧導(dǎo)致肺血管重構(gòu)，進(jìn)而引發(fā)低氧性肺動脈高壓[1-3]，最終導(dǎo)致嚴(yán)重的右心室肥厚和右心衰竭。AAI指急速到達(dá)2 500米及以上海拔出現(xiàn)的各種癥狀，包括AMS、HACE、HAPE[4]。發(fā)病與上升速度、到達(dá)的高度、遺傳因素有關(guān)。了解急性形式的低氧適應(yīng)不良以及治療是很重要的[5]。

1.1 AMSAMS發(fā)生在機(jī)體由平原地區(qū)急速進(jìn)入高海拔地區(qū)(2 500米及以上)6～12 h內(nèi)，根據(jù)路易斯湖評分標(biāo)準(zhǔn)(lake louise評分標(biāo)準(zhǔn))，只要機(jī)體出現(xiàn)頭痛的基礎(chǔ)上，再加以下癥狀(頭暈、心悸、胸悶、氣短、乏力、食欲缺乏、惡心、嘔吐、睡眠障礙等)中的任一種，即可診斷為AMS。AMS屬于自限性疾病，大多可在發(fā)病后2～3 d內(nèi)自行緩解。

1.2 HACEHACE發(fā)生率低但病情兇險甚至致命，目前認(rèn)為HACE與顱內(nèi)壓升高和腦白質(zhì)尤其是胼胝體水腫有關(guān)。通常發(fā)生在急速上升至4 500米時[6]，HACE也可由AMS進(jìn)展而來，通常在AMS發(fā)生后24～36 h發(fā)生。目前認(rèn)為HACE 和AMS是AAI的兩種截然相反結(jié)果。HACE的發(fā)病率較低，為1%～2%，但是致死率很高[6]。HACE患者主要表現(xiàn)為神經(jīng)系統(tǒng)癥狀：精神紊亂、共濟(jì)失調(diào)、意識不清、幻覺,嚴(yán)重時昏迷甚至死亡[7]。

1.3 HAPEHAPE是一種非心源性肺水腫，大多數(shù)由AMS進(jìn)展而來，也可直接由急速上升直接導(dǎo)致而不發(fā)生AMS[8]，通常發(fā)生在急速到達(dá)2 500～3 000米后2～4 d內(nèi)。危險因素包括個人易感性(以前發(fā)生過HAPE，肺動脈高壓和異常，如肺外無動脈)、運(yùn)動、寒冷刺激、呼吸道感染等。HAPE是一種潛在的致命性疾病同時也是高原病的主要致死原因。其早期病理改變?yōu)榉茄仔运[，晚期發(fā)展為炎性水腫。HAPE分為兩種形式：一種是低海拔居民因旅游或者其他原因急速上升2 500～3 000米引起的；另外一種是高海拔居民在低海拔地區(qū)生活了一段時間后，重返高海拔地區(qū)而發(fā)生的，又稱為再入性高原肺水腫。

2 AAI的發(fā)病機(jī)制

低氧性肺血管收縮(hypoxic pulmonary vasoconstriction，HPV)最初由Bradford et al[9]提出，而后經(jīng)Weissmann et al[10]和Sommer et al[11]完善。HPV是肺的一種固有的機(jī)制，它可以調(diào)節(jié)肺通氣血流比值，從而優(yōu)化機(jī)體的氧供。氧分壓是肺血管張力的主要調(diào)節(jié)因子，對維持血流通氣比值穩(wěn)定有著重要作用，肺泡PaO2下降是HPV的主要刺激因素。

在成人肺中，平滑肌細(xì)胞在低氧條件下可以發(fā)生收縮。當(dāng)肺低氧時，HPV可以通過通氣血流匹配優(yōu)化肺氣體交換。肺平滑肌細(xì)胞感受到肺泡O2張力降低，局部灌注降低，從而將血液流向其他肺泡PaO2較高的區(qū)域。然而，HPV在正常健康的肺中起著很小的作用，因為在正常健康的肺中，肺血管張力很低。正常肺中存在少量低氧區(qū)域，應(yīng)用肺血管擴(kuò)張劑不會改變肺泡通氣血流匹配或動脈PaO2。哮喘和急性呼吸窘迫綜合征等可發(fā)生肺泡PaO2降低的疾病中，HPV可能在肺灌注與通氣匹配中發(fā)揮更重要的作用。然而，HPV也可能在泛化肺泡低氧的情況下是有害的，因為HPV的反應(yīng)會導(dǎo)致整個肺血管收縮，導(dǎo)致肺動脈高壓。健康人在高海拔地區(qū)低氧環(huán)境下可以發(fā)生HPV，此外，如慢性阻塞性肺病、睡眠呼吸暫停和肺纖維化等肺部大面積低氧性疾病也可以發(fā)生HPV。

低氧條件下，肺血管收縮可分為2個階段。第一階段是肺動脈平滑肌所特有的反應(yīng)，包括早期血管收縮，而第二階段則出現(xiàn)持續(xù)性的肺動脈壓力增加。HPV的第一階段通常發(fā)生在氧暴露幾秒鐘內(nèi)，5 min后達(dá)到高峰；而第二階段則發(fā)生在持續(xù)性低氧,持續(xù)30～60 min后達(dá)到其高峰,HPV的第一階段與Ca2+的增加有關(guān)，而第二階段的張力增加與Ca2+的進(jìn)一步增加無關(guān)。表明Ca2+敏化可能參與了HPV 2期。長時間的低氧會導(dǎo)致肺動脈壓升高，并在恢復(fù)正常氧濃度后持續(xù)存在肺動脈高壓。從臨床角度來看，這是很重要的，因為慢性低氧引起的肺部疾病會導(dǎo)致肺動脈壓力的升高，而肺動脈壓力的升高是難以抵抗的。除了Ca2+敏感性的變化，慢性低氧導(dǎo)致K+通道表達(dá)下調(diào)和瞬時受體電位典型離子通道蛋白表達(dá)上調(diào)，此過程則與鈣池操控性Ca2+通道活性相關(guān)。這些Ca2+的增加導(dǎo)致肺動脈平滑肌細(xì)胞收縮、增殖和肺血管重構(gòu)。因此，慢性低氧和持續(xù)的HPV可導(dǎo)致肺血管阻力增加，肺血管重塑和右心后負(fù)荷增加[12]。

3 AAI的治療

3.1 硝苯地平硝苯地平是一種鈣通道阻滯劑，是預(yù)防HAPE的首選藥物。在一項隨機(jī)的安慰劑對照研究[13]中，11個接受安慰劑的HAPE敏感受試者中有7個出現(xiàn)了HAPE，而10個接受硝苯地平的受試者中只有1個出現(xiàn)了HAPE。除此之外，臨床廣泛使用硝苯地平預(yù)防易感人群發(fā)生HAPE。推薦劑量為60 mg/d(緩釋片)，分2或3次服用。硝苯地平應(yīng)該在高度上升的前1 d開始服用[13]。

3.2 沙美特羅沙美特羅屬于長效性β2受體激動劑，臨床上主要用于治療支氣管哮喘?；囊搬t(yī)療協(xié)會指出沙美特羅可與硝苯地平聯(lián)合用藥治療具有復(fù)發(fā)性HAPE病史的高危個體[14]。沙美特羅副作用較大，不宜大劑量使用。

3.3 乙酰唑胺乙酰唑胺由荒野醫(yī)學(xué)協(xié)會推薦為預(yù)防突發(fā)性疾病的特效藥，證據(jù)級別為1C[14-17]。乙酰唑胺是一種碳酸酐酶抑制劑，可以加速機(jī)體適應(yīng)低氧環(huán)境，因此適用于HAPE和AMS易感個體[14]。乙酰唑胺對低氧性肺血管收縮的作用不清楚。在動物模型中可降低低氧肺血管收縮反應(yīng)[18-19]，人體試驗研究中有的可以降低低氧肺血管收縮反應(yīng)[20]，有的增加低氧肺血管收縮反應(yīng)[21]。乙酰唑胺必須在高度上升的前1 d開始服用，因此不適合那些需要進(jìn)行計劃外的、過快攀登的人，例如緊急救援人員[14, 22]。

3.4 地塞米松和布地奈德地塞米松被荒野醫(yī)學(xué)協(xié)會推薦為預(yù)防突發(fā)疾病的特效藥，等級為1A[14]。可用于HAPE和AMS患者。但副作用較多[23-25]。地塞米松的預(yù)防作用的機(jī)制尚未完全了解?，F(xiàn)主要認(rèn)為地塞米松可以上調(diào)肺泡頂端細(xì)胞膜Na+通道和基底膜Na+-K+-ATP酶[26-27]。刺激肺泡表面活性物質(zhì)分泌[28]，防止蛋白滲出[29]，加強(qiáng)氣道上皮的完整性[30]。布地奈德是一種吸入性糖皮質(zhì)激素，系統(tǒng)副作用少，可改善哮喘患者的肺功能。現(xiàn)認(rèn)為布地奈德預(yù)防急性高原病的機(jī)制與地塞米松一樣。

2014年的一項研究[31]納入128例登山者(3 999米)，隨機(jī)分為3組：地塞米松組43例(4例因為副作用中途放棄實(shí)驗)，布地奈德組42例，安慰劑組43例。實(shí)驗在海拔高度為2 500米時，開始預(yù)防性給予藥物。經(jīng)過高原暴露后，與安慰劑組相比，布地奈德組和地塞米松組發(fā)生急性高原病的比例明顯減少(布地奈德組23.81%，地塞米松組30.77%，安慰劑組60.46%；P<0.000 6和P<0.007 1),差異有統(tǒng)計學(xué)意義。布地奈德組的系統(tǒng)副作用明顯少于地塞米松組(地塞米松組有4人因為副作用中途放棄實(shí)驗，布地奈德組則無)。表明布地奈德和地塞米松均可有效預(yù)防急性高原病，且布地奈德的不良反應(yīng)較少。

綜上所述，低海拔人群急速到達(dá)2 500米及以上海拔容易出現(xiàn)的各種癥狀，包括AMS、HACE和APCE。目前為止，急性高山病的發(fā)病機(jī)制并不明確，現(xiàn)主要認(rèn)為急性高山病是一種多因素疾病，其初始和發(fā)展都受遺傳和環(huán)境因素的控制。根據(jù)荒野醫(yī)學(xué)協(xié)會推薦：乙酰唑胺和地塞米松主要用于預(yù)防和治療AMS和APCE；硝苯地平為預(yù)防HAPE的首選藥物；沙美特羅主要與硝苯地平聯(lián)合用藥治療具有復(fù)發(fā)性HAPE。其他藥物如銀杏、布洛芬、萘普生及螺內(nèi)酯等雖然不是荒野醫(yī)學(xué)協(xié)會推薦，但也可用于治療AMS。