黃麗，羅圣平，譚秋紅

全球疾病負(fù)擔(dān)研究數(shù)據(jù)顯示我國風(fēng)濕性疾病患病率逐年上升，目前患病人數(shù)約2.7億，已成為一個(gè)重要的公共衛(wèi)生問題。多種風(fēng)濕性疾病為慢性病，治療理念為“長程管理、達(dá)標(biāo)治療”[1]。目前臨床藥師在風(fēng)濕免疫科的藥學(xué)服務(wù)尚未廣泛開展，在風(fēng)濕免疫科如何發(fā)揮臨床藥師職能，促進(jìn)臨床合理用藥，提高病人用藥依從性值得我們思考。筆者作為一名經(jīng)過衛(wèi)生部抗感染藥物專業(yè)規(guī)范化培訓(xùn)的臨床藥師，參與了株洲市中心醫(yī)院風(fēng)濕免疫科的臨床藥物治療工作，現(xiàn)結(jié)合在風(fēng)濕免疫科擔(dān)任臨床藥師的經(jīng)歷，對工作的內(nèi)容和開展藥學(xué)服務(wù)的切入點(diǎn)進(jìn)行探討。

1 風(fēng)濕免疫科的臨床藥學(xué)工作內(nèi)容

風(fēng)濕免疫科以治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)、系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)、強(qiáng)直性脊柱炎(AS)、痛風(fēng)等疾病為主，多屬慢性病;且風(fēng)濕免疫科病人常易合并感染性疾病、心血管疾病等其他?？撇2]，常需聯(lián)合用藥。臨床藥師參與風(fēng)濕免疫科藥物治療的工作內(nèi)容主要為：(1)糖皮質(zhì)激素的用藥監(jiān)護(hù)。糖皮質(zhì)激素是治療各種自身免疫性疾病的基礎(chǔ)藥物，在風(fēng)濕免疫科應(yīng)用廣泛，且劑量大、療程長，不良反應(yīng)常見。(2)參與制定感染病人的抗感染治療方案。因糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑的使用，風(fēng)濕免疫科病人易合并感染，抗感染藥物專業(yè)臨床藥師可發(fā)揮專業(yè)特長。(3)對病人進(jìn)行用藥教育。很多風(fēng)濕性疾病是終身疾病，病人需要長期規(guī)律服藥，出院帶藥是病人住院治療的延續(xù)，臨床藥師對病人或其家屬進(jìn)行出院帶藥指導(dǎo)十分重要。

2 風(fēng)濕免疫科的藥學(xué)工作重點(diǎn)

2.1參與制定感染病人的抗感染治療方案風(fēng)濕免疫科病人因免疫相關(guān)基礎(chǔ)疾病及使用免疫抑制劑、糖皮質(zhì)激素等原因，易合并感染，臨床醫(yī)師對于抗菌藥物的選擇往往感到很棘手。抗菌藥物的使用可作為臨床藥師開展工作的切入點(diǎn)之一。

案例1：女，29歲，因“發(fā)熱、頭痛、咳嗽、伴嘔吐3 d入院”，既往有SLE病史。神經(jīng)系統(tǒng)檢查示左下肢乏力，MRI示右側(cè)基底核區(qū)感染性病變伴膿腫形成，腦脊液壓力325 cmH2O，腦脊液渾濁，腦脊液常規(guī)：白細(xì)胞計(jì)數(shù)1 190個(gè)/微升，紅細(xì)胞計(jì)數(shù)50個(gè)/微升，墨汁染色陰性，WBC分類為單核0.45，多核0.55;腦脊液生化：蛋白1.205 g/L，葡萄糖5.64 mmol/L，氯113.0 mmol/L。治療上予以頭孢曲松2 g，每12小時(shí)1次，靜滴，抗感染治療2 d癥狀無改善，血培養(yǎng)結(jié)果回報(bào)：單核細(xì)胞增生性李斯特菌，未附帶藥敏結(jié)果。醫(yī)生咨詢臨床藥師，臨床藥師解釋李斯特菌對青霉素耐藥尚未發(fā)現(xiàn)，只在青霉素類抗菌藥物治療失敗或青霉素過敏時(shí)才需要做藥敏試驗(yàn)。但該細(xì)菌對頭孢菌素天然耐藥，臨床藥師建議應(yīng)用氨芐西林舒巴坦3 g，每6小時(shí)1次+慶大霉素8萬IU1天1次，抗感染治療，治療5 d后，病人體溫恢復(fù)正常，無頭痛、嘔吐;左下肢乏力基本緩解;復(fù)查腦脊液壓力：190 cmH2O;腦脊液常規(guī)：白細(xì)胞計(jì)數(shù)290個(gè)/微升，紅細(xì)胞計(jì)數(shù)10個(gè)/微升，WBC分類為單核0.80，多核0.20，透明度微濁;腦脊液生化：蛋白0.761 g/L，葡萄糖3.47 mmol/L，氯118.0 mmol/L。治療21 d后，復(fù)查腦脊液壓力110 cmH2O;腦脊液常規(guī)：白細(xì)胞計(jì)數(shù)110個(gè)/微升，紅細(xì)胞計(jì)數(shù)1個(gè)/微升，WBC分類為單核0.15，多核0.85;腦脊液生化：蛋白0.373 g/L，葡萄糖3.23 mmol/L，氯130 mmol/L;復(fù)查MRI提示原右側(cè)基底核區(qū)病變范圍稍縮小，部分病灶已軟化，臨床藥師建議繼續(xù)原抗感染方案治療;35 d后MRI提示原右側(cè)基底核區(qū)病變范圍明顯縮小，大部分病灶已軟化;病情好轉(zhuǎn)出院。

單核李斯特菌屬革蘭陽性桿菌，廣泛存在于自然界，免疫功能受損的病人易由腸道入血，再由血液進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)。李斯特菌腦膜炎的臨床癥狀和體征與其他細(xì)菌性腦膜炎相似，其診斷標(biāo)準(zhǔn)為在急性細(xì)菌性腦膜炎的基礎(chǔ)上滿足下列條件之一[3]：腦脊液培養(yǎng)或涂片發(fā)現(xiàn)單核李斯特菌;血培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)單核李斯特菌，且腦脊液白細(xì)胞>100×106/L或腦脊液蛋白升高。該病人長期應(yīng)用免疫抑制劑，易合并機(jī)會(huì)性感染，在明確診斷前給予頭孢曲松抗感染治療，但單核細(xì)胞增生李斯特菌對頭孢菌素天然耐藥，因而不宜選擇該類藥物治療，根據(jù)《抗微生物治療指南》，抗感染治療首選氨芐西林+慶大霉素，兩藥聯(lián)合有協(xié)同作用。2016年ESCMID急性細(xì)菌性腦膜炎的診斷和治療指南中指出李斯特菌化膿性腦膜炎建議療程至少為21 d[4]?？紤]到該病人有膿腫形成，應(yīng)治療至神經(jīng)影像(CT/MRI)好轉(zhuǎn)。

2.2特殊病人的藥物治療育齡期女性和男性是SLE、RA和AS等多種風(fēng)濕病的主要發(fā)病人群，而這些疾病的主要治療藥物如甲氨喋呤、來氟米特、霉酚酸酯、環(huán)磷酰胺、雷公藤多苷等均為妊娠期禁用藥物。隨著我國二孩政策全面放開，越來越多的風(fēng)濕病病人面臨著疾病藥物治療與安全妊娠的雙重困惑。指導(dǎo)病人在妊娠前、妊娠中、哺乳期及男性備孕期安全使用抗風(fēng)濕病藥物顯得尤為重要[5]。

案例2：女，26歲，RA病史2年余，長期堅(jiān)持口服來氟米特10 mg，1天1次，加用益賽普(注射用重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體抗體融合蛋白)治療1年后計(jì)劃懷孕，臨床醫(yī)師評估病人疾病活動(dòng)度為輕度活動(dòng)，認(rèn)為該病人可計(jì)劃懷孕，囑病人立即停用來氟米特，并使用考來烯胺進(jìn)行洗脫，進(jìn)行藥物清除治療后再停藥半年尚可考慮妊娠。醫(yī)囑繼續(xù)使用益賽普治療，并加用羥氯喹治療。因醫(yī)生工作繁忙對此未作過多的解釋，病人對為何要過半年再備孕及換用的藥物是否安全仍心存疑慮，臨床藥師整理相關(guān)資料后告知病人，來氟米特動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示低劑量給藥可產(chǎn)生致畸和致死胎作用，且藥物半衰期較長，而女性的卵子發(fā)育過程長，所以該藥在備孕期及孕期均禁止使用。而對于益賽普，美國FDA2009年發(fā)布的孕婦用藥安全等級將其列為B級，該藥為腫瘤壞死因子拮抗劑，已有的大多數(shù)觀察性數(shù)據(jù)顯示，該類藥物使用者意外懷孕(多為懷孕頭3個(gè)月)后及時(shí)停藥并繼續(xù)妊娠，絕大多數(shù)病人能正常妊娠與分娩。一項(xiàng)系統(tǒng)回顧分析了667例妊娠期接受了腫瘤壞死因子拮抗劑治療的風(fēng)濕病女性病人，結(jié)果顯示，腫瘤壞死因子拮抗劑對妊娠結(jié)局沒有不利影響，且2016 BSR/BHPR妊娠期和哺乳期處方用藥指南[6-7]提到腫瘤壞死因子拮抗劑可使用至妊娠中期。而羥氯喹被證明在整個(gè)妊娠期使用較安全，甚至哺乳期使用也是安全的。告知病人不可盲目提早備孕時(shí)間，更不可因?yàn)閾?dān)心藥物的安全性停用所有藥物以免疾病復(fù)發(fā)加重。妊娠期抗風(fēng)濕藥物治療需要同時(shí)考慮疾病的活動(dòng)性和避免對母兒的毒副反應(yīng)[8]。

2.3關(guān)注藥物的不良反應(yīng)與相互作用案例3：女，70歲，因全身皮疹2月入院，入院體查全身可見散在紅色斑疹，雙膝以下皮疹融合成片，可見脫屑及出血點(diǎn)。否認(rèn)高血壓病史，入院后監(jiān)測血壓正常范圍內(nèi)。入院后急查尿常規(guī)：尿蛋白++，炎性指標(biāo)(血小板計(jì)數(shù)、紅細(xì)胞沉降率、C反應(yīng)蛋白、球蛋白)高，診斷考慮血管炎，完善血管炎全套及皮膚活檢，治療暫給予復(fù)方倍他米松注射液(杭州默沙東，生產(chǎn)批號L043288)1 mL，臨時(shí)肌注1次，復(fù)方甘草酸苷[衛(wèi)材(中國)藥業(yè)，生產(chǎn)批號00136A]40 mL，1天1次，靜滴，抗炎治療。1周后血管炎全套及皮膚活檢結(jié)果回報(bào)確診血管炎，醫(yī)囑加用雷公藤多甙片(湖南千金協(xié)力藥業(yè)，生產(chǎn)批號20151103)10 mg，1日3次，口服。病人口服1次雷公藤多甙片，約6 h后訴頭痛，測血壓180/100 mmHg，醫(yī)囑予以尼群地平片10 mg，口服，1 h后復(fù)測血壓140/80 mmHg。雷公藤多甙片說明書的通知中注明其可致心血管系統(tǒng)不良反應(yīng)，其中包括血壓升高或下降，該藥治療劑量與中毒劑量相接近，易致不良反應(yīng)，年齡對不良反應(yīng)的發(fā)生有一定影響，60歲以上病人因生理功能減退，藥物在體內(nèi)代謝及消除時(shí)間延長[9];且該病人曾在入院當(dāng)天使用過1次復(fù)方倍他米松注射液，雖然已間隔7 d，但復(fù)方倍他米松為復(fù)方制劑，含有5 mg二丙酸倍他米松，注射后難以溶解，緩慢吸收，逐漸代謝，持續(xù)作用，可引起水電解質(zhì)紊亂，體液潴留，易感病人發(fā)生高血壓等。此外復(fù)方甘草酸苷注射液具有類激素樣作用，也可引起血壓升高。藥師分析認(rèn)為該病人血壓升高與多種藥物不良反應(yīng)相加有關(guān)，建議立即停用雷公藤多甙片及復(fù)方甘草酸苷，醫(yī)生采納并改用甲氨蝶呤片聯(lián)合潑尼松治療。囑病人低鹽低脂優(yōu)質(zhì)蛋白飲食。此后病人未再出現(xiàn)高血壓。

風(fēng)濕免疫疾病多為慢性病，常合并多種其他疾病，需使用多種藥物。風(fēng)濕免疫科常用藥物治療窗窄，不良反應(yīng)大，當(dāng)與其他藥物合用時(shí)，應(yīng)注意藥物相互作用。臨床藥師應(yīng)熟練掌握常用藥物的常見不良反應(yīng)，如糖皮質(zhì)激素可引發(fā)高血壓、高血脂[10];免疫抑制劑環(huán)孢素、他克莫司與已知腎毒性的藥物聯(lián)用時(shí)可能出現(xiàn)協(xié)同腎毒性[11-12]。此外應(yīng)熟悉常用藥物的代謝途徑，如塞來昔布、雙氯芬酸、布洛芬等非甾體抗炎藥主要被CYP2C9代謝;皮質(zhì)激素類、環(huán)孢素、他克莫司主要經(jīng)CYP3A4代謝;環(huán)磷酰胺主要被CYP2C19、CYP2B6代謝;當(dāng)與經(jīng)同一代謝酶代謝的藥物合用時(shí)，可能會(huì)影響它們的血藥濃度。風(fēng)濕免疫科大部分病人是細(xì)菌、真菌、結(jié)核、病毒等感染的高危人群，合用抗感染藥物時(shí)應(yīng)注意：大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物紅霉素、克拉霉素是肝細(xì)胞色素P450酶抑制劑;抗真菌藥氟康唑、伏立康唑?yàn)镃YP2C9、CYP2C19、CYP3A4抑制劑;抗結(jié)核藥利福平屬于強(qiáng)酶誘導(dǎo)劑，可誘導(dǎo)CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2B6、CYP2D6、CYP3A4等多種肝藥酶活性?？咕幬镏腥绨被擒疹?、萬古霉素，抗真菌藥兩性霉素B及抗病毒藥阿昔洛韋、更昔洛韋等有明顯腎毒性。此外為預(yù)防糖皮質(zhì)激素致胃黏膜損傷，質(zhì)子泵抑制劑在風(fēng)濕免疫科應(yīng)用較廣泛，但奧美拉唑、蘭索拉唑在體內(nèi)也主要經(jīng)肝細(xì)胞色素P450異構(gòu)酶代謝。臨床醫(yī)生對于藥物的代謝途徑及潛在的相互作用不夠熟悉，藥師發(fā)現(xiàn)問題時(shí)應(yīng)與醫(yī)生及時(shí)溝通并提出合理的用藥建議，同時(shí)應(yīng)告知病人謹(jǐn)慎服用可能產(chǎn)生相互作用的藥物和食物。

2.4對病人進(jìn)行用藥教育風(fēng)濕免疫科疾病很多目前尚無治愈方法，是終身疾病，需要長期規(guī)律服藥，出院帶藥是住院治療的延續(xù)，如果出院后不能堅(jiān)持用藥或用藥方法不正確，可能導(dǎo)致住院期間的治療前功盡棄。部分病人畏懼激素及免疫抑制劑的副作用，癥狀好轉(zhuǎn)后自行停藥，且易聽信小廣告，迷信成分不明的偏方或秘方。臨床藥師對病人或其家屬進(jìn)行出院帶藥指導(dǎo)顯得十分重要，制定個(gè)體化的《口服藥物用藥指導(dǎo)單》，詳細(xì)說明藥物的正確用法、用量、療程，解釋藥物可能存在的各種不良反應(yīng)以及注意事項(xiàng)等，對提高病人出院后的用藥依從性、達(dá)到最佳藥物治療效果起到重要作用。

案例4：女，61歲，因“多關(guān)節(jié)腫痛5月”入院，病人自訴5月前診斷RA后聽熟人介紹服用“強(qiáng)骨力”“中藥偏方”治療，服藥后逐漸出現(xiàn)滿月臉，雙下肢凹陷性水腫，體質(zhì)量較前增加5 kg，停藥后疼痛明顯加重，不能下床活動(dòng)。入院后予以甲氨蝶呤片10 mg，每周1次，葉酸片5 mg，每周1次，醋酸潑尼松10 mg，1天1次，碳酸鈣D3片600 mg，1天1次，骨化三醇軟膠囊0.25 μg，1天1次，泮托拉唑腸溶微丸膠囊40 mg，1天1次治療。

臨床藥師告知病人強(qiáng)骨力雖然價(jià)格昂貴，但并非安全有效的藥物，其主要成分為地塞米松和吲哚美辛。地塞米松為長效糖皮質(zhì)激素，毒副作用大，不宜長期大劑量使用;吲哚美辛為毒副反應(yīng)最大的非甾體抗炎藥之一，不作首選用藥，僅在其他非甾體藥無效時(shí)才考慮應(yīng)用。此外很多治療RA的“偏方”也都是地塞米松、潑尼松之類價(jià)格低廉的激素磨成的藥粉。同時(shí)告知病人甲氨蝶呤是RA藥物治療的首選藥物[13]，每周給藥1次，服用甲氨蝶呤的d2服用葉酸片以防治甲氨蝶呤不良反應(yīng);因糖皮質(zhì)激素的分泌具有晝夜節(jié)律性，上午8～10時(shí)為分泌高峰期，建議早餐后8時(shí)左右服用醋酸潑尼松，長期服用激素可能有消化性潰瘍、誘發(fā)感染、骨質(zhì)疏松、類腎上腺皮質(zhì)機(jī)能亢進(jìn)癥(滿月臉、水牛背等)、心血管并發(fā)癥等不良反應(yīng)、停藥有可能出現(xiàn)停藥癥狀和停藥反跳，須做好護(hù)胃、預(yù)防骨質(zhì)疏松等相應(yīng)的防治措施。泮托拉唑腸溶微丸膠囊為護(hù)胃藥，早餐前半小時(shí)空腹服用，須整粒吞服。碳酸鈣D3片及骨化三醇軟膠囊為預(yù)防骨質(zhì)疏松藥，夜間服用有利于鈣更好的吸收。再三跟病人強(qiáng)調(diào)沒有可以治愈RA的秘方，需嚴(yán)格遵醫(yī)囑服藥，定期復(fù)查調(diào)整用藥。

3 結(jié)語

現(xiàn)階段筆者在風(fēng)濕免疫科開展的以病人為中心的藥學(xué)服務(wù)，通過參與制定抗菌藥物治療方案、關(guān)注特殊人群用藥、監(jiān)護(hù)藥物相互作用與藥物不良反應(yīng)等方式促進(jìn)了臨床合理用藥，通過對病人進(jìn)行用藥教育及出院用藥指導(dǎo)等方式顯著提高了病人用藥依從性。

因筆者非風(fēng)濕免疫科?？婆R床藥師，在標(biāo)準(zhǔn)化、系統(tǒng)化為病人提供藥學(xué)服務(wù)方面仍有較大的提升空間，風(fēng)濕免疫科臨床藥物治療中，超說明書用藥普遍存在。如潑尼松、甲氨蝶呤治療RA，環(huán)磷酰胺治療重癥SLE，西地那非治療肺動(dòng)脈高壓[14]等。如何規(guī)范風(fēng)濕免疫科的超說明書用藥，保障病人及醫(yī)生的合法權(quán)益將作為筆者今后需開展的臨床藥學(xué)工作之一。