黃肖肖，李燕華

卵巢癌在婦科惡性腫瘤中位居第三位，75%的女性發(fā)現(xiàn)時已是晚期，且其早期發(fā)病時臨床癥狀并不明顯，5年內(nèi)復(fù)發(fā)率高達(dá)60%～85%，預(yù)后較差。所以復(fù)發(fā)性卵巢癌的治療效果和預(yù)后是婦科腫瘤醫(yī)生面臨的重要挑戰(zhàn)。同時是否對鉑類藥物敏感的預(yù)測是其治療效果及預(yù)后的重要特征之一。筆者于2017年5月對資料進(jìn)行整理，現(xiàn)綜述鉑類敏感型復(fù)發(fā)性卵巢癌情況，以期為同行提供參考。

1 復(fù)發(fā)性卵巢癌定義

復(fù)發(fā)性卵巢癌一般分為復(fù)發(fā)和未控。復(fù)發(fā)即經(jīng)治療后達(dá)到臨床完全緩解，但半年后再次出現(xiàn)腫瘤。未控即經(jīng)治療后達(dá)到臨床完全緩解，半年內(nèi)再次出現(xiàn)腫瘤，或經(jīng)治療后腫瘤持續(xù)存在。根據(jù)病人對鉑類藥物的敏感性，以初次治療(達(dá)到臨床緩解)停藥后6個月為界，可將復(fù)發(fā)性卵巢癌大致分為鉑類敏感型和耐藥型[1]，鉑類敏感型即在計劃化療停止后持續(xù)6個月以上復(fù)發(fā)。

1.1 影響復(fù)發(fā)的因素影響卵巢癌復(fù)發(fā)的因素有很多，近年來研究較熱是MicroRNAs(miRNAs)(主要作用于轉(zhuǎn)錄后水平負(fù)性調(diào)控基因表達(dá))，很多學(xué)者認(rèn)為其是影響卵巢癌復(fù)發(fā)的決定性因素。也有學(xué)者[2]認(rèn)為國際婦產(chǎn)科聯(lián)合會分期是影響鉑類敏感型卵巢上皮癌復(fù)發(fā)的重要因素，早期診斷可以降低復(fù)發(fā)率[3]。中國一項關(guān)于二期及以上卵巢上皮癌臨床復(fù)發(fā)的相關(guān)影響因素分析表明：有腹水、低分化的晚期上皮性卵巢癌、且術(shù)前人附睪蛋白4(HE4)>400 pmol/L，術(shù)后2個月血清糖類抗原125(CA125)>35 U/L是術(shù)后復(fù)發(fā)的高危因素，應(yīng)加強(qiáng)完善術(shù)后輔助治療，降低復(fù)發(fā)風(fēng)險，并嚴(yán)密隨訪，以便更早發(fā)現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)[4]。故對于卵巢癌復(fù)發(fā)的因素要全面考慮，早期預(yù)防，提高預(yù)后。

1.2 復(fù)發(fā)的診斷復(fù)發(fā)的診斷要素包括：(1)腫瘤標(biāo)志物升高，血清CA125是目前診斷復(fù)發(fā)性卵巢癌最常用的腫瘤標(biāo)志物；(2)出現(xiàn)胸腹水；(3)體檢觸及腫塊；(4)影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)腫塊，磁共振成像(MRI)優(yōu)于X線計算機(jī)斷層(CT)、超聲及體檢等，但正電子發(fā)射斷層顯像(PET/CT)檢查可以提高診斷復(fù)發(fā)的敏感性和特異性，較為常用；(5)發(fā)生不明原因腸梗阻，大多數(shù)晚期卵巢癌病人均死于腸梗阻；(6)腹腔鏡下探查術(shù)，直觀且準(zhǔn)確率較高，但風(fēng)險及創(chuàng)傷較大，較少使用。以上各項只要存在1項，即可考慮腫瘤復(fù)發(fā)；出現(xiàn)2項，腫瘤復(fù)發(fā)的可能性更大。腫瘤復(fù)發(fā)的診斷最好有病理報告的支持。

2 復(fù)發(fā)的治療

2.1 化療

2.1.1化療時機(jī)的選擇 對于復(fù)發(fā)性卵巢癌究竟何時開始治療比較恰當(dāng)，目前尚無一致意見，需個體化分析。但大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為單純血清CA125的上升并不能作為化療的必要條件，但有研究結(jié)果表明，無論是單純血清CA125 升高還是出現(xiàn)可測量的影像學(xué)病灶開始行化療對病人2年內(nèi)的生存期均無明顯影響，且早期用藥，可能導(dǎo)致較嚴(yán)重的不良反應(yīng)。但對于持續(xù)性血清CA125升高的病人仍有行化療的必要[5]。文獻(xiàn)[6]研究了2005年1月至2016年12月342例卵巢上皮癌術(shù)后病人(296例未復(fù)發(fā)者和46例復(fù)發(fā)者)的血清 CA125值，并隨訪3 175例絕經(jīng)后婦女病例和婦科惡性腫瘤術(shù)后病人603例的血清 CA125值，結(jié)果顯示未復(fù)發(fā)的卵巢上皮性癌血清CA125病人的中位值為 8.9 U/mL，復(fù)發(fā)卵巢上皮性癌病人的血清CA125中位值為 29.7 U/mL；絕經(jīng)后婦女則為 8.1 U/mL；婦惡性腫瘤術(shù)后病人為7.2 U/mL。如果術(shù)后卵巢上皮癌病人的血清CA125 值為10～35 U/mL，則表明有復(fù)發(fā)的相對風(fēng)險。當(dāng)血清CA125 值高于 10 U/mL，并不斷增加，需要警惕，并應(yīng)結(jié)合影像學(xué)檢查 (例如PET/CT)。這一措施可以改善復(fù)發(fā)病人的預(yù)后，可以早期發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)性病變并及時進(jìn)行早期再治療。

2.1.2靜脈應(yīng)用化療藥物的方案 (1)對于復(fù)發(fā)性卵巢癌單一藥物治療首選卡鉑/順鉑。2016年美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)指南中其為治療復(fù)發(fā)性卵巢癌的一線用藥。(2)鉑類聯(lián)合藥物方案。①大多數(shù)研究表明鉑類敏感型復(fù)發(fā)性卵巢癌使用聯(lián)合化療方案較單一療法可獲得較高的緩解率，梁媛等[7]行Meta分析結(jié)果同樣顯示：卡鉑為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療方案的無進(jìn)展生存期(PFS)(HR=1.96，95%CI:1.69～2.29，P<0.001)和總生存期(OS)(HR=1.79，95%CI:1.15～2.81，P=0.010)優(yōu)于卡鉑單藥方案。同時2016年NCCN指南推薦聯(lián)合化療方案首選包括卡鉑+紫杉醇、卡鉑+多西他賽、卡鉑+吉西他濱、順鉑+吉西他濱等。②鉑類+多西他賽。多西他賽為紫杉類藥物，Liu等[8]研究表明：卡鉑和多西他賽調(diào)控長鏈非編碼RNA-PVT1，從而促進(jìn)卵巢癌細(xì)胞對化療藥物的敏感性，這使其在臨床中得到普遍應(yīng)用。同時有研究表明鉑類+多西他賽聯(lián)合細(xì)胞生物學(xué)治療復(fù)發(fā)性卵巢癌效果較顯著，72例晚期復(fù)發(fā)性卵巢癌病人隨機(jī)分為觀察組和對照組兩組，每組36例，對照組采用依托泊苷進(jìn)行治療，觀察組采用多西他賽+卡鉑+自體細(xì)胞免疫療法進(jìn)行治療，觀察并比較兩組病人的治療效果。結(jié)果觀察組病人的治療有效率為94.44%，對照組的治療有效率為63.89%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，且觀察組病人的不良反應(yīng)發(fā)生率更低，并發(fā)癥發(fā)生率也更低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)[9]。③鉑類+吉西他濱。吉西他濱主要適用于卵巢癌晚期或復(fù)發(fā)治療的二線藥物。Fujiwara[10]提出為了改善卵巢癌治療的當(dāng)前狀況，需要更新藥物的組合，吉西他濱是一種新型的藥物，在鉑類敏感型復(fù)發(fā)性卵巢癌的治療中表現(xiàn)出一致的活性，毒副反應(yīng)也較低。由于其與鉑類類似物的臨床協(xié)同作用，使吉西他濱聯(lián)合鉑類成為治療鉑敏感復(fù)發(fā)性卵巢癌的首選方案，進(jìn)一步研究表明吉西他濱和其他藥物，包括紫杉醇聯(lián)合也是可行的。同時還有研究表明吉西他濱不僅可作為第二線的化療藥物，而且可作為第三線或更高級別的化療藥物治療紫杉/鉑耐藥的復(fù)發(fā)性卵巢癌[11]。④鉑類+抗血管生抑制劑(貝伐單抗等)。隨著醫(yī)學(xué)的發(fā)展，研究發(fā)現(xiàn)血管內(nèi)皮生長因子參與調(diào)節(jié)腫瘤血管的生成、生長、遷移和侵襲，目前這項機(jī)制已成為各種癌癥治療的靶點，且血管內(nèi)皮生長因子抑制劑在臨床上已被用于多種癌癥的治療。Yi等[12]關(guān)于抗血管生成藥物在復(fù)發(fā)性卵巢中的作用行Meta分析表明：抗血管生成藥物改善了疾病病情的發(fā)展，血管內(nèi)皮生長因子受體1、貝伐單抗和血管抑制劑組的總體存活率均提高。雖然抗血管生成藥物可導(dǎo)致化療副作用發(fā)病率升高，但這些大部分都是可控制的。同時Rossi等[13]在臨床Ⅲ期實驗研究中也表明貝伐單抗加入標(biāo)準(zhǔn)化聯(lián)合化療中治療復(fù)發(fā)性卵巢癌可改善其無進(jìn)展期的存活率，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，但未改善其總體存活率。此外，貝伐單抗有效地改善了復(fù)發(fā)性卵巢癌病人的腹部癥狀，提高了生活質(zhì)量。同時與貝伐單抗有關(guān)的不良反應(yīng)(如高血壓、出血、血栓栓塞、蛋白尿、延遲愈合和胃腸道反應(yīng))大多數(shù)可以得到充分控制。Gaitskell等[14]關(guān)于血管內(nèi)皮生長因子抑制劑在卵巢癌的應(yīng)用中得出：增加或維持貝伐單抗的標(biāo)準(zhǔn)化療量可能降低新診斷的晚期卵巢癌疾病進(jìn)展的風(fēng)險，同時低劑量血管生長抑制劑可能降低復(fù)發(fā)性卵巢癌進(jìn)展的風(fēng)險，這充分證明了血管內(nèi)皮生長因子抑制劑治療卵巢癌的有效性和安全性。同時一項關(guān)于貝伐單抗聯(lián)合TP方案治療鉑類化療復(fù)發(fā)卵巢癌的臨床療效及安全性研究分析表明：選擇34例敏感型復(fù)發(fā)性卵巢癌病人作為研究對象，所有病人均給予貝伐單抗聯(lián)合紫杉醇和順鉑治療。觀察近期療效、OS、PFS和化療期間的不良反應(yīng)發(fā)生率。結(jié)果完全緩解、部分緩解、疾病穩(wěn)定、疾病進(jìn)展的病人分別為3例、24例、5例和2例，相對危險度(RR)為79.41%，中位PFS為12.7個月，中位OS為26.2個月。白細(xì)胞減少、血小板減少、中性粒細(xì)胞減少、胃腸道反應(yīng)、轉(zhuǎn)氨酶升高、高血壓、鼻出血、蛋白尿、周圍神經(jīng)病變、黏膜炎發(fā)生率分別為73.53%、20.59%、0.676 5、82.35%、47.06%、14.71%、5.88%、17.65%、29.41%和17.65%。結(jié)果表明貝伐單抗聯(lián)合TP方案治療鉑類敏感型復(fù)發(fā)性卵巢癌可較好地緩解病情，改善病人的生存時間，且不良反應(yīng)可控，安全性較好，具有臨床推廣價值[15]。⑤鉑類+脂質(zhì)體類(脂質(zhì)體多柔比星脂質(zhì)體阿霉素、紫杉醇脂質(zhì)體等)。多柔比星脂質(zhì)體+卡鉑在鉑類敏感型復(fù)發(fā)性卵巢癌臨床治療中的應(yīng)用可以提高治療的有效率，減少藥物耐藥的發(fā)生，臨床應(yīng)用及推廣價值顯著[16]。并且有研究顯示鉑類敏感型復(fù)發(fā)性卵巢癌病人通過多柔比星脂質(zhì)體聯(lián)合卡鉑進(jìn)行治療的方法效果明顯，病人耐藥性好，這為臨床應(yīng)用提供了可靠的依據(jù)[17]。(3)聚二磷酸腺苷核糖聚合酶(PARP)抑制劑。卵巢癌為病死率最高的婦科惡性腫瘤之一，復(fù)發(fā)后的中位PFS為12 ～18個月，故目前仍然迫切需要新的靶向治療，以改善卵巢癌的臨床預(yù)后。目前正在評估的許多靶向療法中，最有希望的藥物是抗血管生成劑和聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制劑(PARP抑制劑)。特別是聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制劑可抑制腫瘤細(xì)胞的修復(fù)從而使其凋亡?，F(xiàn)PARP抑制劑主要用于治療高分化的卵巢癌或基因突變(BRCA1/2 突變)的復(fù)發(fā)性卵巢癌[18]。

奧拉帕尼是一種選擇性的PARP1/2抑制劑，2016年NCCN指南中其作為靶向藥物被用于復(fù)發(fā)性卵巢癌的治療。奧拉帕尼單一療法維持治療的方案對鉑類敏感型復(fù)發(fā)性卵巢癌整體生存率的影響分析中顯示率，BRCA基因突變的鉑類敏感型復(fù)發(fā)性漿液卵巢癌病人接受奧拉帕尼治療后似乎有更長的整體生存期，有報道支持對其PFS同樣存在益處。兩者結(jié)合在一起,奧拉帕尼對BRCA基因突變的鉑類敏感型復(fù)發(fā)性漿液卵巢癌的病人具有長期臨床效益和耐受性[19]。文獻(xiàn) [20]關(guān)于奧拉帕尼對鉑類敏感性復(fù)發(fā)性卵巢癌維持治療的研究中隨機(jī)指派病人接受奧拉帕尼(每日兩次，每次劑量400 mg)或給予安慰劑(主要評價準(zhǔn)則為無進(jìn)展存活率)，結(jié)果表明奧拉帕尼維持治療對鉑類敏感、復(fù)發(fā)、高分化的漿液性卵巢癌病人的無進(jìn)展存活率有顯著改善，但中期分析顯示沒有整體生存效益。近年來也有研究表明BRCA1突變和治療鉑類敏感型卵巢癌的復(fù)發(fā)有著密切的關(guān)系。功能突變的基因在同源重組通路上，特別是 BRCA1 和BRCA2，可以更好地預(yù)測病人對鉑類藥物的敏感度，更好地提高生存率，在鉑敏感復(fù)發(fā)卵巢癌病人中，BRCA 突變是第一個基因定義的靶向治療預(yù)測標(biāo)記，因此最有可能使病人受益的方法是采用 PARP抑制劑治療，如奧拉帕尼。同時在對BRCA1和BRCA2基因系和體細(xì)胞突變對鉑敏感的復(fù)發(fā)性卵巢癌的維持治療的研究中得到結(jié)論：PARP抑制劑在BRCA突變的鉑類敏感性復(fù)發(fā)性卵巢癌病人中表現(xiàn)最為活躍。在沒有BRCA突變的鉑類敏感型復(fù)發(fā)性卵巢癌中，貝伐單抗目前似乎是最佳的選擇[21]。

尼拉帕尼(Niraparib)是一種 PARP1和 PARP2抑制劑，有學(xué)者已經(jīng)進(jìn)行了一期劑量-上報試驗研究[22]。Kanjanapa等[23]關(guān)于尼拉帕尼在復(fù)發(fā)性卵巢癌中應(yīng)用目前有了1級的有效證據(jù)：從對照組的第三階段試驗使用尼拉帕尼維持治療鉑敏感性復(fù)發(fā)性高分化漿液性卵巢癌(鉑類為基礎(chǔ)的化療完全或部分反應(yīng))，結(jié)果顯示尼拉帕尼改善了所有接受病人的PFS。特別是 BRCA1/2 突變病人的益處最大，其次是高分化的腫瘤。

Mirza等[24]研究表明在接受尼拉帕尼治療鉑敏感復(fù)發(fā)性卵巢癌病人中，無進(jìn)展存活率的中位數(shù)比安慰劑組病人明顯更長，但無論其是否存在 BRCA 突變，均有中等骨髓抑制毒性。Ledermann[25]在關(guān)于PARP抑制劑在卵巢癌的應(yīng)用中總結(jié)為：PARP抑制劑對攜帶BRCA1/2高分化卵巢癌可延長其生存的無進(jìn)展期，故BRCA 檢測正在成為對卵巢癌女性的例行評價。

2.2 腹腔熱灌注腹腔熱灌注可以使化療藥物直接作用于腹腔內(nèi)轉(zhuǎn)移的病灶，較靜脈化療增加了藥物作用于靶點時的藥物濃度。Liu等[26]關(guān)于5 759次床邊溫?zé)岣骨换煹陌踩曰仡櫺苑治鲋斜砻?，床邊腹腔熱灌?HIPEC)可作為輔助或姑息治療惡性胸膜疾病或腹膜癌的技術(shù)，總體 HIPEC 相關(guān)的不良反應(yīng)發(fā)病率很低?，F(xiàn)在此項技術(shù)已經(jīng)多次應(yīng)用于姑息治療晚期或復(fù)發(fā)癌癥病人。

2.3 手術(shù)二次減瘤手術(shù)是治療復(fù)發(fā)性卵巢癌的另一種治療手段，手術(shù)時機(jī)及手術(shù)方式的選擇至關(guān)重要。

2.3.1手術(shù)時機(jī) 術(shù)前影像學(xué)檢查重要性：術(shù)前90 d內(nèi)接受了葡萄糖 PET/CT 檢查，反映腫瘤代謝性的葡萄糖PET指標(biāo)與復(fù)發(fā)性卵巢癌病人的最佳二次減瘤手術(shù)時機(jī)和無進(jìn)展存活率有關(guān)[27]。

2.3.2手術(shù)方式 Nezhat等[28]關(guān)于腹腔鏡下復(fù)發(fā)性卵巢癌減瘤術(shù)安全性和有效性進(jìn)行了研究，表明大多數(shù)復(fù)發(fā)的病人幾乎沒有機(jī)會長期帶病生存，然而，較少侵入性治療可能會改善他們的生活質(zhì)量，而不危及他們的生存，并表示運用腹腔鏡行二次減瘤術(shù)在復(fù)發(fā)性卵巢、原發(fā)性腹膜或輸卵管癌等在技術(shù)上是最佳的、可行的。此外，完整的二次減瘤結(jié)合進(jìn)一步的輔助治療，可以改善復(fù)發(fā)病人的臨床預(yù)后。但在選擇二次減瘤術(shù)病人時，最重要的術(shù)前因素是無疾病間隔和前次減瘤的成功。同時文獻(xiàn)[29]講到聯(lián)合包括減瘤手術(shù)(消除所有的宏觀疾病)和HIPEC化療可有效地延長生存期。腹腔化療作為輔助治療，已表明對于復(fù)發(fā)性卵巢癌病人的生存受益。這使二次減瘤術(shù)和 HIPE成為復(fù)發(fā)性卵巢癌一線、二線治療的重要手段，同時它作為二線治療，可以通用于鉑類耐藥和鉑敏感的情況，但選擇病人的條件至關(guān)重要。Dogan等[30]關(guān)于減瘤術(shù)后+溫?zé)岣骨换熤委煆?fù)發(fā)性成人顆粒細(xì)胞瘤1例報道中談及，對于成年人顆粒細(xì)胞瘤，減瘤術(shù)和 HIPEC聯(lián)合應(yīng)用，是一個合理的治療方案，但應(yīng)局限于腹腔內(nèi)，這對于復(fù)發(fā)性上皮性卵巢癌存在借鑒意義。

對復(fù)發(fā)性卵巢癌選擇合適的病例再次進(jìn)行腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)具有一定的臨床意義，但二次減瘤術(shù)未得到普遍應(yīng)用，主要由于手術(shù)的指征和時機(jī)尚存有爭議，同時復(fù)發(fā)性卵巢癌二次減瘤術(shù)困難而復(fù)雜，風(fēng)險較高，創(chuàng)傷較大且對術(shù)者操作技能要求較高。

2.4 放療放療已應(yīng)用于大多數(shù)惡性腫瘤的治療，王春麗[31]研究復(fù)發(fā)性卵巢癌放射治療中抽取34例給予放射治療，總有效率為79.41%(27/34)；不良反應(yīng)發(fā)生率為32.35%(11/34)，卡氏功能狀態(tài)評分標(biāo)準(zhǔn)改善例數(shù)為19例(55.88%)。結(jié)果表明放療可明顯改善病人生活質(zhì)量，效果顯著，值得推廣。

3 展望

綜上所述，目前復(fù)發(fā)性卵巢癌(主要為上皮性鉑類敏感型)還是以聯(lián)合鉑類的化療治療為主，隨著醫(yī)學(xué)的發(fā)展，靶向治療藥物的出現(xiàn)，復(fù)發(fā)性的卵巢癌的治療慢慢走向了精準(zhǔn)治療的領(lǐng)域，同時手術(shù)治療、放療也在逐步研究實踐中，相信未來對復(fù)發(fā)性卵巢癌的治療會越來越高效。