李 媛，楚 蘭，賀 電，蔡立君，趙 艷，曹風(fēng)雅

原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤(primary central nervous system lymphoma，PCNSL)是指局限發(fā)生于中樞神經(jīng)系統(tǒng)和眼球的侵襲性非霍奇金淋巴瘤，且未見累及神經(jīng)系統(tǒng)以外的證據(jù)，病理上大多為彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤(diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL)[1]。近期我院診治2例以記憶力下降的原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 病例介紹

例1,患者，女，78歲，漢族，因“記憶力下降4 m，加重1 m”入院。4 m前患者無明顯誘因出現(xiàn)記憶力下降，主要表現(xiàn)為近期記憶力下降。1 m前癥狀加重，隨即就診當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，2018年7月23日外院頭部CT提示：側(cè)腦室透明隔區(qū)、右側(cè)側(cè)腦室后角、左側(cè)丘腦區(qū)多發(fā)病灶。頭部MRI及MRI增強(qiáng)(見圖1)提示：顱內(nèi)多發(fā)結(jié)節(jié)稍高密度影，考慮：(1)淋巴瘤；(2)炎性肉芽腫；(3)其他。為進(jìn)一步明確病因就診我院。既往史、個(gè)人史、婚育史及家族史無特殊。入院查體：生命體征平穩(wěn)，內(nèi)科系統(tǒng)查體無特殊。神經(jīng)系統(tǒng)：神志清楚，言語清晰，對答部分切題，高級認(rèn)知功能減退，近期記憶力下降(無法回憶早餐、中餐等內(nèi)容)，計(jì)算力減退(100-7無法計(jì)算)，時(shí)間空間定向力尚可。余神經(jīng)系統(tǒng)查體未見特殊。入院后查MMSE 13分；MoCA 11分。腰椎穿刺提示腦壓155 mmH2O，細(xì)胞總數(shù)90 M/L，有核細(xì)胞數(shù)30 M/L，蛋白115 mg/dl，腦脊液病毒全套、墨汁染色、細(xì)菌培養(yǎng)及脫落細(xì)胞學(xué)未見明顯異常。2018年8月8日入院頭部MRI提示右側(cè)側(cè)腦室后腳旁及左側(cè)丘腦、背側(cè)丘腦占位；DWI提示右側(cè)側(cè)腦室后腳旁及左側(cè)丘腦、背側(cè)丘腦病灶部分呈稍高信號。MRS提示考慮右側(cè)側(cè)腦室旁占位。2018年8月10日行“立體定向腦活檢術(shù)”，頭部MRI定位取右側(cè)側(cè)腦室后腳及三腦室周圍病灶中心點(diǎn)分別穿刺，術(shù)中取組織送病理檢查。普通病理活檢提示：送檢腦組織內(nèi)片狀異性細(xì)胞，考慮為惡性腫瘤。免疫組化病理檢查結(jié)果提示：異型細(xì)胞呈Vimentin(+)，CD20(+)，CD79a(+)，Bcl-6(+)，MUM-1(+)，Bcl-2 80%(+)，C-myc 80%(+)，CK點(diǎn)狀(+)，CD10(-)，CD3(-)，Ki67增值指數(shù)約90%。EBER原位雜交(-)，陽性對照陽。組織形態(tài)特點(diǎn)結(jié)合上述標(biāo)記診斷為： Bcl-2和C-myc雙表達(dá)彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤，侵襲性，活化后細(xì)胞來源。可符合原發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)大B細(xì)胞淋巴瘤。綜合患者臨床表現(xiàn)、影像學(xué)檢查及病理結(jié)果，診斷：原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)大B細(xì)胞淋巴瘤。2018年8月16日予以貝伐珠單抗200 mg靜脈輸注治療。2018年8月17日行“顱內(nèi)淋巴瘤伽馬刀治療”。2018年8月23日追蹤患者，外院復(fù)查頭部MRI(見圖2)：第三腦室前部病灶較前稍增大，右側(cè)側(cè)腦室后腳及雙側(cè)側(cè)腦室體部病灶較前略變小。2018年12月18日電話隨訪患者，患者家屬訴患者認(rèn)知功能進(jìn)一步減退，記憶力下降較前更加明顯，無法認(rèn)識(shí)家人，無法自理生活。但四肢活動(dòng)及飲食尚可。

例2，患者，女，66歲，漢族，因“睡眠障礙2 y，伴記憶力減退半年”入院?；颊? y前無明顯誘因出現(xiàn)睡眠障礙，表現(xiàn)為難以入眠，易胡思亂想，夜間入睡時(shí)間約2～5 h，未診治。半年前患者出現(xiàn)記憶力下降，放置物品無法回憶起所放位置，計(jì)算能力較前減退入院。既往發(fā)現(xiàn)血壓升高1 m，最高血壓180/90 mmHg，未正規(guī)治療；10 y前外院行“子宮肌瘤切除術(shù)”；5 y前“右腿包塊”行手術(shù)治療，術(shù)后病檢提示“膠質(zhì)瘤”(具體不詳，未見病理報(bào)告)。余既往史、個(gè)人史、家族史無特殊。入院查體：生命體征平穩(wěn)，步入病房，心肺腹陰性。神經(jīng)系統(tǒng)：神志清楚，言語清晰，查體合作，對答切題。記憶力減退，計(jì)算能力差100-7=93，93-7=79，余神經(jīng)系統(tǒng)查體無特殊。入院后查：日常生活能力量表：18分，MMSE量表：16分；Moca量表：13分。腦電圖提示：界限性腦電圖及腦地形圖。頭部MR平掃:胼胝體體部-壓部占位(見圖3)。頭部DWI:胼胝體體部-壓部占位擴(kuò)散受限。頭部SWI診斷意見:胼胝體體部-壓部占位內(nèi)微出血灶。頭部MR增強(qiáng):胼胝體體部-壓部占位，考慮淋巴瘤。頭部MRS:胼胝體體部-壓部占位符合腦內(nèi)腫瘤MRS改變。腰椎穿刺：測腦壓168 mmH2O，腦脊液常規(guī)+抗酸+革蘭氏染色+真菌染色：蛋白質(zhì)()，細(xì)胞總數(shù)16 M/L，有核細(xì)胞數(shù)2 M/L。腦脊液生化csf-pro 241.00 mg/dl。腦脊液墨汁染色未找到隱球菌。2018年6月25日行立體定向腦活檢術(shù)。術(shù)后病理結(jié)果回示：腦組織腫瘤。腦組織穿刺活檢免疫組化結(jié)果回示：送檢腦組織均為非霍奇金淋巴瘤，彌漫性大B細(xì)胞性淋巴瘤，生發(fā)中心細(xì)胞來源，侵襲心，雙表達(dá)。免疫組化結(jié)果：CD10(+)，CD138(-)，CD20(+)，CD3(-)，CD5(-)，CD56(-)，CD78a(+)，CgA(-)，CD(-)，c-myc(+)40%，CyclinD(-)，BCL-2(+)50%，BCL-6(+)80%，EMA(-)，GFAP(-)，GranzymeB(-)，IDH1(-)，Melan-A(-)，P53(+),PAX5(+)，s100(-)，Syn(-)，HMB45(-)，MUM-1(-)，ki-67(+)95%。補(bǔ)充腦組織活檢病理：Eber原位雜交結(jié)果(-)，陽性對照(+)。2018-6-28行頭部伽瑪?shù)吨委煛Ｐg(shù)后輔以貝伐珠單抗化療。骨髓細(xì)胞學(xué)：骨髓增生活躍，粒紅比值2.5。意見：未見異常細(xì)胞。流式細(xì)胞學(xué)檢查未見異常。骨髓淋巴瘤克隆性基因檢測陰性；C-MYC(8q24)、IGH-CCND1、IGH-BCL2、P53均陰性。骨髓活檢：破碎骨髓腔中見一些造血細(xì)胞分布，并見竇血和出血。粒紅比值大致正常，各階段粒、紅細(xì)胞均可見，偏成熟的粒細(xì)胞易見。巨核細(xì)胞可見，見個(gè)別單原核巨核細(xì)胞。網(wǎng)狀纖維明顯增加()，未見其他異常。追蹤患者，2017年7月3日復(fù)查頭部MRI提示：胼胝體體部-壓部占位術(shù)后改變，較前稍減小。

圖1 例1患者頭部MRI及增強(qiáng)(2018年7月23日)影像學(xué)資料。A～T為頭部MRI軸位，U～Y為頭部MRI增強(qiáng)軸位。A～E為DWI序列，箭頭所指為右側(cè)側(cè)腦室后角、透明隔區(qū)、大腦鐮病灶，DWI未見明顯細(xì)胞毒性水腫；F～J為T1序列，箭頭所指為透明隔區(qū)，大腦鐮和右側(cè)側(cè)腦室后角病灶；K～O為T2序列，箭頭所指為透明隔區(qū)，大腦鐮和右側(cè)側(cè)腦室后角病灶及水腫帶；P～T為FLAIR序列，箭頭所指為透明隔及大腦鐮、右側(cè)側(cè)腦室后角病灶；U～Y為頭部MRI增強(qiáng)，箭頭所指為透明隔、大腦鐮及右側(cè)側(cè)腦室后角病灶增強(qiáng)，其中X圖可見右側(cè)側(cè)腦室后角“開口征”

圖2 例1患者治療前后頭部MRI對比：A/C/E/G為治療前，B/D/F/H為治療后。A、B為頭部MRI增強(qiáng)側(cè)腦室平面，病灶見箭頭所指區(qū)域，患者經(jīng)過伽馬刀治療后，右側(cè)側(cè)腦室后角、大腦鐮病灶較前縮小；C、D為FLAIR序列，可見第三腦室前部病灶較前增大，水腫區(qū)域增大；E、F為頭部MRI增強(qiáng)冠狀位，可見第三腦室前部病灶較前增大；G、H為頭部MRI增強(qiáng)軸位，可見第三腦室前部病灶較前增大

圖3 例2患者頭部影像學(xué)情況。A～C為患者頭部CT檢查提示中線結(jié)構(gòu)區(qū)占位；D～F為頭部MR平掃軸位:胼胝體體部-壓部占位；G～H為患者頭部MRI T2矢狀位，可見胼胝體體部-壓部占位及水腫

2 討 論

原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤(PCNSL)是一種罕見的非霍奇金淋巴瘤(NHL)，約占原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)腫瘤的4%[2]，大多數(shù)非艾滋病相關(guān)的PCNSL患者年齡在45～65歲之間，中位數(shù)為60歲，年齡小于14周歲患者極少患病，男女比例均等[3]。本文中2例患者均為女性，1例66歲，1例80歲。PCNSL最顯著的危險(xiǎn)因素是免疫缺陷，包括艾滋病毒感染、醫(yī)源性免疫抑制和先天性免疫缺陷。PCNSL常見5種臨床病理學(xué)特征表現(xiàn)：(1)顱內(nèi)病變(單個(gè)或多個(gè))；(2)彌漫性軟腦膜或側(cè)腦室旁病灶；(3)玻璃體/葡萄膜沉積；(4)硬膜內(nèi)脊髓病灶；(5)神經(jīng)淋巴瘤(非霍奇金淋巴瘤)。T細(xì)胞PCNSL和B細(xì)胞PCNSL比例基本相同，較少累及眼睛。本文中2例患者均僅有顱內(nèi)病變，病灶部位是胼胝體及側(cè)腦室周圍。

PCNSL臨床表現(xiàn)因病灶區(qū)域而不同，在248人的一項(xiàng)研究中顯示[4]：70%患者臨床表現(xiàn)為局灶性神經(jīng)功能缺損；43%患者表現(xiàn)有神經(jīng)精神癥狀；33%患者有顱高壓表現(xiàn)；14%患者出現(xiàn)癲癇；僅有4%患者為眼部癥狀(同一名患者可存在多種臨床癥狀)。PCNSL發(fā)病癥狀常表現(xiàn)為頭痛、視物模糊、運(yùn)動(dòng)困難以及性格改變。最后可能出現(xiàn)抑郁、冷漠、精神病、記憶障礙、思維遲鈍以及視幻覺等。性格改變常與額葉、側(cè)腦室周圍白質(zhì)以及胼胝體病灶有關(guān)，且因?yàn)榘Y狀發(fā)展緩慢而忽視。本文中2例患者病灶位于胼胝體或胼胝體周圍，均以神經(jīng)精神癥狀緩慢起病，病程中均出現(xiàn)頭痛等顱高壓癥狀、記憶力減退等高級認(rèn)知功能改變及性格改變等。除了病史及體格檢查之外，懷疑PCNSL還需要完善頭部MRI、腦脊液相關(guān)檢查(除外顱高壓等禁忌)、裂隙燈檢查雙眼以及老年男性患者睪丸檢查(除外睪丸淋巴瘤可能)。顱內(nèi)MRI及造影增強(qiáng)是首選的檢查方式。因PCNSL好發(fā)部位依次為大腦半球、胼胝體、基底節(jié)及丘腦，其次為小腦、腦干，僅發(fā)生于腦室內(nèi)者罕見，幕上半球約占87%。多發(fā)的病例呈多中心浸潤的特點(diǎn)，可位于半球的一側(cè)或兩側(cè)，病灶大小不一，較小的病灶呈結(jié)節(jié)狀，增強(qiáng)才顯示出來，病灶多靠近蛛網(wǎng)膜下隙。增強(qiáng)病灶大部分呈實(shí)性團(tuán)塊狀或結(jié)節(jié)狀均勻強(qiáng)化，累及胼胝體者可呈“蝴蝶”狀，典型的出現(xiàn)“缺口征”、“尖角征”“握拳征”[5,6]。本文中例1患者右側(cè)側(cè)腦室旁病灶可見明顯“缺口征”(見圖1X)；例2患者胼胝體病灶呈“蝴蝶”狀(見圖3E)。大多數(shù)病灶MRI平掃T1WI呈等低信號，T2WI等、稍低信號，增強(qiáng)掃描可見具有特征性的握拳樣、團(tuán)塊狀、多發(fā)結(jié)節(jié)狀強(qiáng)化[6]。如腦脊液檢查未進(jìn)一步明確診斷，懷疑為孤立中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤，定向腦活檢術(shù)是首要選擇。兩位患者均僅有神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，未發(fā)現(xiàn)其他系統(tǒng)受累，且完善了腦活檢術(shù)，病理結(jié)果均提示原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤。

PCNSL病理形態(tài)上與結(jié)外的非霍奇金淋巴瘤相似，主要有以下特點(diǎn)：(1)腫瘤細(xì)胞彌漫性密集排列、呈片狀分布，無明顯邊界，瘤細(xì)胞大小比較一致，細(xì)胞質(zhì)少，細(xì)胞核大，染色質(zhì)呈粗顆粒狀；(2)腫瘤細(xì)胞在血管周圍間隙聚集形成“袖套狀”結(jié)構(gòu)，即腫瘤細(xì)胞的圍觀現(xiàn)象；(3)部分瘤組織中散在分布吞噬細(xì)胞，即“星空現(xiàn)象”；(4)免疫組化顯示白細(xì)胞共同抗原(LCA)陽性，絕大多數(shù)B細(xì)胞標(biāo)記陽性[6]。

PCNSL主要治療手段有限，大劑量甲氨蝶呤誘導(dǎo)化療是PCNSL初始治療的標(biāo)準(zhǔn)手段?？偟膩碚f，大劑量系統(tǒng)性甲氨蝶呤化療效果優(yōu)于單獨(dú)放療或不含甲氨蝶呤的化療方案[7,8]。文獻(xiàn)報(bào)道，利妥昔單抗聯(lián)合甲氨蝶呤治療效果優(yōu)于單藥，且耐受良好[9,10]。除了化療，PCNSL對放療十分敏感，可作為化療方案的替代方案或二線方案，同時(shí)，對于化療禁忌證或復(fù)發(fā)、化療難治性患者，放療也是一種合理的姑息方案。此外，全腦放療(whole brain radiation therapy，WBRT)聯(lián)合糖皮質(zhì)激素也可以作為非化療患者癥狀緩解方案[11]。不經(jīng)治療的PCNSL患者病情常迅速惡化，生存期通常在確診后1.5 m左右。經(jīng)過WBRT治療后的患者平均生存期在10～18 m，如治療方案為化療或放化療的患者則平均為44 m?？傮w上非免疫缺陷的PCNSL患者5 y生存率為30%左右[12]。

3 結(jié) 論

PCNSL臨床表現(xiàn)多樣，本文收集2例患者均以記憶力下降起病，且病變部位類似。該病的診斷需要臨床、輔助檢查包括病理活檢等共同證實(shí)，故明確診斷較為困難。PCNSL治療方法有限，特別是老年體弱，對化療不耐受的患者更是如此。故關(guān)于該病化療聯(lián)合放療及鞘內(nèi)化療等手段療效報(bào)道較少，尚需進(jìn)一步觀察及總結(jié)。