肖 楊 趙 鵬 王大慶 侯倩倩 楊 芳 石慶芳

(哈勵遜國際和平醫(yī)院，衡水 053000)

消化道腫瘤類型相對較多，包括：食道癌、胃癌、腸癌、肝膽胰腺癌等[1]，發(fā)病早期臨床癥狀缺乏特異性，多數(shù)患者一旦確診已經(jīng)是中、晚期，導致患者錯過了最佳治療時機。對消化道腫瘤常伴有腹腔、網(wǎng)膜及肝臟轉(zhuǎn)移，部分患者常有腹脹、腹痛、少食及黃疸等，由于晚期消化道腫瘤患者難以手術(shù)治療，患者對于全身靜脈化療耐受性較差，導致患者遠期預后較差，生存率較低[2]。國內(nèi)學者研究表明：熱化療是指將化療與熱療相互結(jié)合的腫瘤治療方法，能發(fā)揮化療藥物的熱效應，藥物進入腫瘤組織溫度上升到有效的治療溫度，維持一定時間，利用正常組織與腫瘤具有溫度耐受性差異而達到治療效果。鉑類是臨床上各類惡性腫瘤常用的化療藥物，其與多種抗腫瘤藥物之間無交叉耐藥性，成為常用的抗腫瘤藥物。國外學者研究表明[4]：順鉑用于惡性腫瘤中近期療效率為16.0%～20.0%，但是順鉑與其他抗腫瘤藥物聯(lián)合使用時難以獲得理想的效果，反而會增加不良反應發(fā)生率。奧沙利鉑屬于鉑類細胞毒藥物，能作用于DNA形成鏈內(nèi)與鏈間交聯(lián)，從而能抑制DNA的合成，產(chǎn)生細胞毒作用及抗腫瘤活性[5]。研究表明：將奧沙利鉑用于Ⅳ期消化道腫瘤患者中效果理想，有助于提高臨床療效，改善機體免疫功能，不會增加毒副反應發(fā)生率[6,7]，但是該治療方案在我院效果尚未得到驗證[3]。因此，本課題選取2011年1月～2017年6月入院治療的 Ⅳ 期消化道腫瘤患者160例，探討奧沙利鉑熱化療在Ⅳ期消化道腫瘤患者中的療效觀察及對患者免疫功能的影響，報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 將2011年1月～2017年6月入院治療的 Ⅳ 期消化道腫瘤患者160例，根據(jù)治療方案不同分為對照組和觀察組。對照組80例，男42例，女38例，年齡18～74歲，平均(53.69±5.71)歲，功能狀態(tài)評分2～3分，平均(2.15±0.74)分。腫瘤類型：胃癌30例，結(jié)直腸癌47例，其他3例。觀察組80例，男41例，女39例，年齡18～75歲，平均(53.69±5.71)歲，功能狀態(tài)評分2～3分，平均(2.15±0.74)分。腫瘤類型：胃癌31例，結(jié)直腸癌46例，其他2例。本課題得到醫(yī)院倫理委員會同意，患者及家屬對治療方案具備知情權(quán)。兩組性別、年齡、功能狀態(tài)評分及腫瘤類型比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

1.2方法

1.2.1納入、排除標準 (1)納入標準：①符合消化道腫瘤臨床診斷標準[8]，均經(jīng)過影像、手術(shù)病理檢查最終確診；②腫瘤分期均為Ⅳ期，且均不適宜手術(shù)治療；③KSP≥70分，預期生存期超過3個月。(2)排除標準：①合并嚴重心、肝、腎功能異常及伴有明顯精神異常者；②合并接受手術(shù)治療、放化療、分子靶向治療等抗腫瘤治療者；③合并活動性感染及中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移者。

1.2.2實驗方法 兩組化療前均給予無羥色胺(5-HT3)受體拮抗劑預防嘔吐反應，常規(guī)給予患者保肝、補液等對癥支持治療；對于≥Ⅲ度骨髓抑制者皮下注射重組人粒細胞刺激因子。對照組：采用奧沙利鉑全身靜脈化療，取130 mg/m2奧沙利鉑(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國藥準字H20050962)、500 ml 濃度5%葡萄糖溶液；觀察組：在對照組基礎(chǔ)上聯(lián)合深部熱療增敏治療。奧沙利鉑用藥1/3后進行熱療，具體操作方法如下：患者取仰臥位姿勢，全身熱療定位上界為劍突下2橫指，下界為恥骨聯(lián)合上2 cm，兩側(cè)均為雙側(cè)腋前線，機頭至皮膚距離25～30 cm，實行遠距離，大視野，大功率、大深度加熱，輸出功率為0～900 W，透熱深度大于8 cm，過程中采用熱電偶精確測溫，體溫自動控制技術(shù)，繪制溫度-功率時間曲線圖，保證體溫數(shù)據(jù)的準確性，從而提高熱療效果，使得腫瘤內(nèi)的溫度達到42.5℃以上，維持一定時間，熱療期間注意患者的主訴，保證患者治療的安全性，每3周治療1次，兩組均連續(xù)治療2個周期。第1～14天口服50 mg替吉奧膠囊(齊魯制藥有限公司，國藥準字H20140138)，每天2次，治療完畢后對兩組療效進行評估。

1.2.3觀察指標 ①療效率：采用實體瘤療效評價標準(RECIST1.1)對兩組完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)及無效(PD)角度對患者療效率進行評估。療效率=CR率+PR率[9,10]。②淋巴細胞水平測定：兩組治療前、2個化療周期治療后次日早晨空腹取靜脈血3 ml，4 500 r/min離心15 min，完成血清分離后采用流式細胞儀測定兩組治療前、2周期治療后CD3+、CD4+、CD8+及CD4+/CD8+及自然殺傷(NK)細胞水平，有關(guān)操作嚴格遵循儀器操作說明書完成[11,12]。③毒副反應發(fā)生率：采用國立癌癥研究所毒性判斷標準(NCI-CTC)4.0標準[13,14]對兩組白細胞、血紅蛋白、血小板、脫發(fā)、消化道癥狀及周圍神經(jīng)癥狀等毒副反應發(fā)生率進行評估。④生存期。對兩組進行36個月隨訪，記錄并統(tǒng)計兩組生存期并繪制OS曲線。

2 結(jié)果

2.1兩組療效率比較 見表1。觀察組采用奧沙利鉑熱化療治療后療效率為47.50%，高于對照組25.00%(P<0.05)。

2.2兩組免疫功能水平比較 見表2。觀察組與對照組治療前、2周期治療后NK細胞水平比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；觀察組與對照組2周期治療后CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平高于治療前(P<0.05)；觀察組與對照組2周期治療后CD8+水平低于治療前(P<0.05)；觀察組2周期治療后CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平高于對照組(P<0.05)；觀察組2周期治療后CD8+水平低于對照組(P<0.05)。

2.3兩組毒副反應發(fā)生率比較 見表3。觀察組2周期治療后白細胞、血紅蛋白、血小板、脫發(fā)、消化道癥狀及周圍神經(jīng)癥狀等毒副反應發(fā)生率，均低于對照組(P<0.05)。

2.4兩組生存期比較 見圖1。對兩組均進行36個月隨訪，觀察組治療后中位生存期為15.68個月，長于對照組8.84個月(P<0.05)。

表1兩組療效率比較[n(%)]

Tab.1Comparisonoftreatmentefficiencybetweentwogroups[n(%)]

GroupsnCRPRSDPDTreatment efficiencyObservation group803(3.75)35(43.75)27(33.75)15(18.75)38(47.50)Control group800(0.00)20(25.00)32(40.00)28(35.00)20(25.00)χ24.128P0.042

GroupCD3+CD4+CD8+CD4+/CD8+NKObservation groupBefore treatment55.38±10.5125.43±11.0936.39±8.410.70±0.129.04±0.122 cycles of chemotherapy68.52±12.0536.74±12.4324.35±7.461.51±0.389.10±0.13t9.3526.7398.95810.5921.204P0.0000.0000.0000.0000.063Control groupBefore treatment55.36±10.5025.61±11.1036.71±8.430.70±0.119.08±0.132 cycles of chemotherapy59.38±11.8430.44±11.4329.85±7.891.02±0.219.11±0.14t11.20512.59610.8848.9577.849P0.0000.0000.0000.0000.067tobservation group vs control group7.4616.9278.49810.94212.105Pobservation group vs control group0.0000.0000.0000.0000.083

表3兩組毒副反應發(fā)生率比較[n(%)]

Tab.3Comparisonofadversereactionsincidencebetweentwogroups[n(%)]

GroupnLeukocyteHemoglobinPlateletsHair lossGastrointestinalsymptomsPeripheralneurological symptomsObservation group80211111222314Control group80462833504236χ26.6566.0028.7297.6213.7987.457P0.009 80.0140.0030.005 80.046 10.006 3

圖1 兩組生存期比較Fig.1 Comparison of survival of two groups

3 討論

Ⅳ期消化道惡性腫瘤患者喪失了手術(shù)治療的機會，為了延長患者生命，多數(shù)患者選擇化療治療[15,16]。但是，由于病灶的侵襲導致患者對于全身靜脈化療耐受性較差，再加上全身靜脈化療時對機體免疫功能影響較大，容易進一步加劇疾病的發(fā)生、發(fā)展，影響患者健康及生活[17,18]。

近年來，奧沙利鉑熱化療在消化道惡性腫瘤患者中得到應用，且效果理想。本研究中，觀察組采用奧沙利鉑熱化療治療后療效率為47.50%，高于對照組25.00%(P<0.05)。由此看出：將奧沙利鉑熱化療用于Ⅳ期消化道惡性腫瘤患者中有助于獲得較高療效，利于患者恢復。熱化療屬于是一種新型的治療方案，是指將化療與熱療相互結(jié)合應用于腫瘤治療中，能充分發(fā)揮熱療與化療兩種治療方法的優(yōu)勢，從而使得腫瘤組織溫度上升到有效的溫度，并維持一定時間。熱化療臨床應用是主要利用正常組織與腫瘤細胞對溫度耐受性的差異進行治療，該方法既可以達到腫瘤細胞凋亡，又不會對正常組織產(chǎn)生明顯的損傷。同時，利用熱化療能增強化療效果，有助于提高腫瘤內(nèi)的溫度，降低毒副反應發(fā)生率[19,20]。本研究中，觀察組2周期治療后白細胞、血紅蛋白、血小板、脫發(fā)、消化道癥狀及周圍神經(jīng)癥狀等毒副反應發(fā)生率均低于對照組(P<0.05)。提示：將奧沙利鉑熱化療用于Ⅳ期消化道惡性腫瘤患者中藥物安全性較高，能降低毒副反應發(fā)生率[21，22]。循證醫(yī)學研究結(jié)果表明[23，24]：將熱化療用于惡性腫瘤能抑制腫瘤的生長，在較短的時間內(nèi)將腫瘤細胞殺死。奧沙利鉑屬于是鉑類細胞毒性藥物，其能抑制腫瘤細胞DNA的合成，從而產(chǎn)生細胞毒性作用，發(fā)揮良好的抗腫瘤活性。腫瘤細胞增殖、生長過程中能通過錯誤配對修復功能誘發(fā)腫瘤細胞凋亡，但是部分腫瘤細胞能繞過鉑類的DNA片段繼續(xù)復制產(chǎn)生耐藥性[25,26]。臨床上奧沙利鉑使用時配合替吉奧進行化療則能協(xié)調(diào)兩種方案優(yōu)勢，通過影響腫瘤細胞膜狀態(tài)與功能，減少化療藥物的使用，能降低細胞毒性作用；高熱能抑制腫瘤細胞的DNA、RNA與蛋白的合成，導致細胞發(fā)生凋亡；同時，奧沙利鉑熱化療具有定向性，能激發(fā)機體免疫反應，利于患者恢復[27]。本研究中，觀察組與對照組2周期治療后CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平高于治療前(P<0.05)；觀察組與對照組2周期治療后CD8+水平低于治療前(P<0.05)；觀察組2周期治療后CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平高于對照組(P<0.05)；觀察組2周期治療后CD8+水平低于對照組(P<0.05)。消化道腫瘤患者發(fā)病后機體免疫相對較低，會產(chǎn)生一些免疫抑制因子，造成細胞免疫機能受損，部分患者無法承受靜脈給藥引起的毒副反應，而奧沙利鉑熱化療則能改善患者免疫，提高T淋巴細胞對于癌細胞的攻擊，增強NK細胞的活性，從而能提高患者生存期[28，29]。本研究中，對兩組均進行36個月隨訪，觀察組治療后中位生存期為15.68個月，長于對照組8.84個月(P<0.05)。但是，患者采用奧沙利鉑熱化療時應動態(tài)監(jiān)測患者生命體征，對于可能出現(xiàn)的不良事件進行預見性干預，提高患者治療依從性、配合度，使得患者的治療更具科學性、合理性[30]。

綜上所述，奧沙利鉑熱化療用于Ⅳ期消化道腫瘤患者中有助于提高臨床療效，改善機體免疫功能，不會增加毒副反應發(fā)生率，能延長患者生存期，值得推廣應用。