張俊昶 胡矩強(qiáng) 顧小暉 劉新江 龐志剛

胰腺實(shí)性假乳頭狀瘤（SPN）是一種罕見(jiàn)的胰腺外分泌腫瘤，曾經(jīng)使用過(guò)多個(gè)名稱，包括實(shí)性-假乳頭狀腫瘤、實(shí)性-囊性腫瘤、囊性上皮腫瘤和乳頭狀-囊性腫瘤，直到世界衛(wèi)生組織（WHO）在2010年指定并重新分類為SPN。Frantz 于1959年首先報(bào)道，因此也稱Frantz 瘤[1]。自從被WHO 的分級(jí)文獻(xiàn)中引入以來(lái)，胰腺實(shí)性假乳頭狀瘤的發(fā)病率逐漸上升，本研究收集45 例病理學(xué)確診為SPN的病例，并結(jié)合近期文獻(xiàn)來(lái)討論其病理形態(tài)特點(diǎn)、免疫表型、鑒別診斷及預(yù)后等，以期提高對(duì)本類病變的認(rèn)識(shí)水平。

1 材料與方法

1.1 材料來(lái)源 收集我院2015～2017年診斷的胰腺實(shí)性假乳頭狀瘤共45 例，患者多因體檢發(fā)現(xiàn)胰腺占位就診，少數(shù)患者出現(xiàn)腹部包塊、腹痛等癥狀。其中男8 例，女37 例，男女比例約為1∶4.6，年齡8～60 歲，平均33.4 歲，中位年齡32 歲。15 例腫瘤見(jiàn)于胰頭部或胰頭體部，1 例見(jiàn)于胰腺鉤突部，其他29 例腫瘤見(jiàn)于胰腺體尾部。所有病例均行手術(shù)切除或姑息性減瘤手術(shù)，隨訪8～43 個(gè)月，無(wú)失訪病例，均具備完整的臨床及病理資料，均行免疫組化染色確診為SPN，所有病例均行手術(shù)切除或姑息性減瘤手術(shù)，其中2 例出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)并帶瘤生存，其余病例未見(jiàn)明顯復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移。

1.2 方法 所有標(biāo)本經(jīng)常規(guī)HE 染色并選擇形態(tài)規(guī)則蠟塊，全部或部分行免疫組化染色檢查(β-Catenin、Vimentin、Syn、insulin、ACT、AAT、CD10、PR、CD56、CgA、CK)，一抗以及二抗均購(gòu)自北京中杉金橋生物技術(shù)有限公司。實(shí)驗(yàn)用已知陽(yáng)性片作陽(yáng)性對(duì)照，用PBS 代替一抗作陰性對(duì)照，應(yīng)用枸櫞酸緩沖液高溫高壓修復(fù)切片抗原性；染色按說(shuō)明書進(jìn)行。

2 結(jié)果

2.1 大體檢查 腫瘤多為單發(fā)的巨大、圓形腫物，直徑0.4～15.0cm，平均5.56cm，多數(shù)有包膜包被，與周圍組織分界清楚。本研究中43 例腫瘤根治性切除病例，男8 例，女35 例，男性的瘤體大小較女性的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.535）

2.2 鏡下檢查及病理診斷 切面可見(jiàn)淡棕色或黃色的實(shí)性區(qū)及出血，見(jiàn)圖1a，壞死的囊性區(qū)、實(shí)性區(qū)和囊性區(qū)比例差異較大，部分病例幾乎全部表現(xiàn)為出血囊性變。腫瘤質(zhì)地較軟，腫瘤壁可見(jiàn)鈣化。SPN生長(zhǎng)方式較為多樣，以實(shí)性區(qū)、假乳頭狀區(qū)及假囊狀結(jié)構(gòu)為特征性表現(xiàn)，三種結(jié)構(gòu)比例不同。實(shí)性區(qū)由形態(tài)一致的粘附性差的腫瘤細(xì)胞組成，無(wú)明顯異性，呈圓形或卵圓形，其間質(zhì)常有不同程度的透明變、粘液變，可見(jiàn)小團(tuán)泡沫樣胞質(zhì)的腫瘤細(xì)胞。假乳頭狀區(qū)是特征性的組織學(xué)結(jié)構(gòu)，見(jiàn)圖1b，遠(yuǎn)離血管的粘附性差的腫瘤細(xì)胞蛻變脫落，使得小血管周圍的細(xì)胞圍繞小血管形成假乳頭狀排列，細(xì)胞形態(tài)單一，呈復(fù)層或單層排列，具有嗜酸性或透明的空泡狀胞質(zhì)。囊性區(qū)常為灶狀壞死、小灶鈣化以及纖維化伴玻璃樣變，見(jiàn)圖1a，并可見(jiàn)異物巨細(xì)胞反應(yīng)和膽固醇樣結(jié)晶，腫瘤間質(zhì)的出血壞死及黏液樣變性同樣是其特征性改變。其中7 例可見(jiàn)胰腺實(shí)質(zhì)浸潤(rùn)，2 例可見(jiàn)神經(jīng)侵犯。

2.3 免疫表型 免疫組化結(jié)果顯示β-連環(huán)蛋白（β-Catenin）、波形蛋白（Vimentin）均為陽(yáng)性（45/45，42/42），突觸素（Syn）陽(yáng)性率81.0%（34/42）、神經(jīng)特異性烯醇化酶（NSE）陽(yáng)性率83.3%（10/12）、胰島素受體（insulin）和抗糜蛋白酶（ACT）均為陽(yáng)性（4/4）、抗胰蛋白酶（AAT）陽(yáng)性率90.9%（10/11）、白細(xì)胞分化抗原10（CD10）陽(yáng)性率81.8%（36/44）、孕激素受體（PR）陽(yáng)性率84.6%（22/26）、白細(xì)胞分化抗原56（CD56）陽(yáng)性率92.0%（23/25）、嗜鉻素A（CgA）陽(yáng)性率10.0%（4/40）、細(xì)胞角蛋白（CK）陽(yáng)性率55.2%（16/29）。

圖1 鏡下表現(xiàn)及免疫表型

3 討論

SPN 是一種少見(jiàn)的具有惡性潛能的胰腺外分泌腫瘤，由Frantz 于1959年首先報(bào)道，曾使用過(guò)多個(gè)名稱，WHO 在2010年指定并重新分類為SPN。SPN 占所有原發(fā)性胰腺腫瘤的1%，占所有胰腺囊性腫瘤的3%，臨床超過(guò)1/3 的患者無(wú)癥狀，最常見(jiàn)的臨床特征是可觸及的腹部包塊，腫瘤較大者可出現(xiàn)腹痛、腹脹等癥狀[2,3]。大部分病例見(jiàn)于年輕女性，有學(xué)者報(bào)道男性患者腫瘤具有瘤體較小、實(shí)性多見(jiàn)、出血少的特點(diǎn)。本研究中男性患者瘤體大小與女性患者的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.535）。WHO推薦以核β-Catenin、Vimentin、CD10、CgA 等作為SPN 的核心免疫組化抗體，本研究發(fā)現(xiàn)SPN 組織中Vimentin、β-Catenin 和ACT 幾乎100%陽(yáng)性，AAT、CD56 和角蛋白(AE1/AE3)部分陽(yáng)性，Syn 陽(yáng)性率為81.0%，CgA 陽(yáng)性率較低，PR 常為陽(yáng)性或局灶性陽(yáng)性。如腫瘤CD10 表達(dá)陽(yáng)性，胞質(zhì)和胞核β-Catenin陽(yáng)性以及胞膜上E-cadherin 表達(dá)缺失而在胞核內(nèi)持續(xù)表達(dá)，則可能就是SPN。SPN 通過(guò)100%靈敏度和100%特異性鑒定存在CTNNB1 突變和不存在KRAS，GNAS 或RNF43 突變或18 號(hào)染色體雜合性缺失，當(dāng)診斷困難時(shí)，可以作為診斷思路的參考。

SPN 多表現(xiàn)為囊實(shí)性，診斷不難，但需要與其他囊性或囊實(shí)性腫瘤相鑒別。現(xiàn)歸納診斷流程如下：①根據(jù)流行病學(xué)特點(diǎn)進(jìn)行診斷：SPN 多發(fā)于年輕女性，較少見(jiàn)，預(yù)后良好，是一種低度惡性腫瘤，臨床超過(guò)1/3 的患者無(wú)癥狀，腫瘤較大者可出現(xiàn)腹痛、腹脹等癥狀[3]。②根據(jù)影像學(xué)表現(xiàn)來(lái)進(jìn)行診斷：超聲、CT 及MRI 可見(jiàn)囊實(shí)性腫塊，囊性或?qū)嵭詾橹?，也可兩者相仿，少?shù)瘤體內(nèi)有出血灶，也可見(jiàn)鈣化灶。增強(qiáng)CT 掃描可見(jiàn)實(shí)性結(jié)構(gòu)呈漸進(jìn)性的輕度強(qiáng)化，較正常胰腺實(shí)質(zhì)密度低，囊性部分無(wú)強(qiáng)化[4,5]。③根據(jù)病理學(xué)結(jié)果進(jìn)行診斷：病理檢查可見(jiàn)典型的假乳頭狀結(jié)構(gòu)，免疫組化可見(jiàn)核β-Catenin、Vimentin、AAT、ACT、CD10 陽(yáng)性率高。與其他胰腺囊性腫物鑒別：①胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤：二者鏡下表現(xiàn)相似，多依賴免疫組化鑒別，多表達(dá)CgA，Vimentin、核β-Catenin 多陰性；②胰腺漿液性囊腺瘤：為漿液性腫瘤，僅具有微小惡性潛能，鏡下可有蜂窩狀外觀，表現(xiàn)為許多小的、分裂的囊腫，也可表現(xiàn)為大囊性的腫瘤，來(lái)源于上皮，多CK 陽(yáng)性而Vimentin 陰性；③胰腺腺泡細(xì)胞癌：SPN 可有類似此病變的腺泡樣的鏡下表現(xiàn)，可通過(guò)免疫組化鑒別，此類疾病多CK陽(yáng)性而Vimentin 陰性；④其他良性囊性病變及淋巴上皮囊腫：此類病變臨床更加少見(jiàn)，多來(lái)源于發(fā)育不全的內(nèi)襯的鱗狀上皮細(xì)胞與淋巴細(xì)胞，無(wú)發(fā)育異常及惡性潛能。

目前，無(wú)論兒童還是成人SPN 患者，首選治療方法是手術(shù)切除[6]，由于這些是低度惡性腫瘤，特別是被纖維囊所包圍，故有學(xué)者主張對(duì)病變進(jìn)行簡(jiǎn)單的去核[4]。盡管如此，腹腔鏡胰十二指腸切除術(shù)和遠(yuǎn)端胰腺切除術(shù)仍是最常用的手術(shù)[7]。具體術(shù)式、切除范圍主要根據(jù)腫瘤的生長(zhǎng)部位、大小、手術(shù)次數(shù)及術(shù)中對(duì)良、惡性的判斷（有無(wú)浸潤(rùn)生長(zhǎng)、包膜是否完整、有無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移）而定。有文獻(xiàn)報(bào)道術(shù)中冷凍病理檢查誤診率約為12.2%，但無(wú)誤診為胰腺癌的病例，所以病理可作為術(shù)中鑒別SPN 與胰腺癌并確定手術(shù)方式的常規(guī)手段[8]。本研究45 例行手術(shù)治療的患者經(jīng)過(guò)8～43 個(gè)月隨訪，2 例腫瘤復(fù)發(fā)帶瘤生存，余患者均未見(jiàn)復(fù)發(fā)。

目前的研究證實(shí)了SPN 在女性人群中高發(fā)，同時(shí)盡管SPN 很少見(jiàn)，但它是目前40 歲以下女性胰腺切除患者中最常見(jiàn)的病理學(xué)表現(xiàn)，有特殊的免疫組化表型。絕大多數(shù)患者經(jīng)手術(shù)治療后均有更好的預(yù)后，同時(shí)手術(shù)前已有轉(zhuǎn)移、鄰近器官或血管的侵襲、大塊腫塊（直徑≥13cm）、年輕患者、腫瘤破裂和切除不足都是腫瘤的復(fù)發(fā)因素。但是，由于復(fù)發(fā)很少，因此無(wú)法確定與復(fù)發(fā)相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)因素。因此，有惡性潛能的患者需要密切隨訪，復(fù)發(fā)患者需要積極管理，如果進(jìn)行積極的手術(shù)切除或介入治療（如肝臟轉(zhuǎn)移灶射頻消融手術(shù)），即使復(fù)發(fā)，患者也能獲得較好的預(yù)后。