林海 馬士蘭 張健

肝硬化患者多有不同程度的食管胃靜脈曲張（esophagogastric varices,EGV）。無靜脈曲張者或小的曲張靜脈患者每年也以8%的速度出現(xiàn)靜脈曲張或發(fā)展成大的靜脈曲張[1]。EGV 內(nèi)鏡下分型有SARIN、S 分型、日本分型、歐洲分型和LDRf 分型等，其中LDRf 分型是目前我國(guó)推薦的分型方法，不僅可以在內(nèi)鏡下對(duì)EGV 進(jìn)行分型、分級(jí)，而且可以指導(dǎo)臨床醫(yī)師選擇合理的內(nèi)鏡下治療方法[2]。對(duì)LDRf 分型中食管和胃靜脈曲張相通型（Le,g 型）采用內(nèi)鏡下胃靜脈曲張硬化栓塞聯(lián)合食管靜脈曲張?zhí)自委熅哂幸欢ǖ膬?yōu)勢(shì)[3～5]。但因內(nèi)鏡治療無法根除門靜脈高壓，因此部分患者術(shù)后仍存在曲張靜脈復(fù)發(fā)及再出血的風(fēng)險(xiǎn)，需定期復(fù)查胃鏡以及時(shí)發(fā)現(xiàn)曲張靜脈并行內(nèi)鏡下治療。但由于胃鏡檢查不適，患者依從性較差[6]，因此探討基于血清學(xué)指標(biāo)的無創(chuàng)模型對(duì)篩選內(nèi)鏡治療術(shù)后EGV 曲張復(fù)發(fā)及再出血的高?；颊呔哂兄匾呐R床意義。APRI （AST/血小板）、AAR （AST/ALT）、FIB-4 (年齡×AST)/(血小板×ALT1/2)及RPR=（RDW/PLT 計(jì)數(shù)）為評(píng)估肝纖維的血清學(xué)指標(biāo)，并有研究指出其與肝硬化患者靜脈曲張的發(fā)生發(fā)展具有一定的相關(guān)性[7,8]。本研究通過比較其在EGV 內(nèi)鏡治療術(shù)后患者之間的差異，以探討其預(yù)測(cè)EGV 內(nèi)鏡治療術(shù)后曲張靜脈復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的臨床價(jià)值。

1 材料與方法

1.1 研究對(duì)象 收集2016年1月～2018年9月于我院住院并行內(nèi)鏡下改良三明治法同步聯(lián)合套扎治療的肝硬化合并Le，g 型EGV 患者60 例，其中男38 例，女22 例；年齡37～69 歲,平均（51.65±7.89）歲；肝臟原發(fā)疾?。郝砸腋魏蟾斡不?6 例，慢性丙肝后肝硬化5 例，酒精性肝硬化14 例，其他（如原發(fā)性膽汁性肝硬化及不明原因肝硬化）5 例。根據(jù)肝臟Child-Pugh 分級(jí)分為A 級(jí)30 例，B 級(jí)25例，C 級(jí)5 例。納入標(biāo)準(zhǔn)：意識(shí)清晰并知情同意； 1 周內(nèi)未使用過影響機(jī)體凝血機(jī)制、ALT、AST、血小板(blood platelet，PLT)水平的藥物等。排除標(biāo)準(zhǔn)：既往有脾切除、經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)、合并原發(fā)性肝癌、大量腹水等影響FS 檢查者等。根據(jù)胃鏡復(fù)查結(jié)果分為有EGV 復(fù)發(fā)再出血組38 例和無EGV 復(fù)發(fā)再出血組22 例。兩組患者基線資料，如年齡、性別、原發(fā)肝臟疾病及肝臟儲(chǔ)備功能（Child-Pugh 分級(jí)）等比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法 所有患者均于出血平穩(wěn)后48h 行電子胃鏡檢查，根據(jù)2016年肝硬化門靜脈高壓食管胃靜脈曲張出血的防治指南相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行曲張靜脈分型及分級(jí)[1]。對(duì)確診為L(zhǎng)e，g 型患者行內(nèi)鏡下改良三明治法聯(lián)合套扎治療，即聚桂醇、組織膠、聚桂醇的三明治夾心法注射GV，對(duì)于合并明顯EV 者則同步行套扎治療。術(shù)后給予禁食、抑酸、預(yù)防感染及生長(zhǎng)抑素類似物治療?；颊邇?nèi)鏡治療術(shù)后3 個(gè)月入院復(fù)查胃鏡、血常規(guī)及肝功能。

1.3 胃鏡復(fù)查 術(shù)后3 個(gè)月行胃鏡復(fù)查，根據(jù)胃鏡復(fù)查結(jié)果分為有曲張靜脈復(fù)發(fā)再出血組和無靜脈曲張復(fù)發(fā)再出血組。療效判定標(biāo)準(zhǔn)：EGV 改善標(biāo)準(zhǔn)：顯效為曲張靜脈消失；有效為曲張靜脈變直或較前明顯癟塌；無效為曲張靜脈無明顯改變。再出血標(biāo)準(zhǔn)：復(fù)查胃鏡下仍可見EGV，紅色征陽性或胃底殘留鮮血或咖啡樣液體，但無明顯排膠改變及潰瘍糜爛[1～3]。

1.4 血常規(guī)、肝功能化驗(yàn) 在行電子胃鏡檢查當(dāng)天采集患者清晨空腹外周靜脈血檢測(cè)肝功能生物化學(xué)指標(biāo)、血常規(guī)。采用強(qiáng)生Vitros350 全自動(dòng)干式化學(xué)分析儀檢測(cè)肝功能。采用SysmexXS-800i 全自動(dòng)血液分析儀自動(dòng)檢測(cè)血常規(guī)，包括白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC)、血紅蛋白(Hb)、PLT 等。

1.5 APRI 及AAR 計(jì)算 APRI=（AST/AST 正常值上限）/PLT 計(jì)數(shù)（109/L）×10，AAR=AST/ALT，F(xiàn)IB-4=（年齡×AST）/（PLT 計(jì)數(shù)×ALT1/2），RPR=RDW(%)/PLT 計(jì)數(shù)[4～9]。比較兩組APRI、AAR、FIB-4 及RPR 的差異。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 資料采用SPSS 16.0 統(tǒng)計(jì)軟件分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，繪制有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量的特征曲線(ROC)，計(jì)算曲線下面積、敏感性、特異性，并確定最佳界值，以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者APRI、AAR、FIB-4、RPR 比較 EGV復(fù)發(fā)及再出血組患者APRI、AAR、FIB-4、RPR 均較無EGV 復(fù)發(fā)再出血組患者高，兩組APRI、FIB-4、RPR 比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者APRI、AAR、FIB-4、RPR 比較（±s）

表1 兩組患者APRI、AAR、FIB-4、RPR 比較（±s）

組別 例數(shù) APRI AAR FIB-4 RPR EGV 復(fù)發(fā)再出血組 38 3.33±0.51 1.28±0.25 8.36±0.92 0.38±0.17無EGV 復(fù)發(fā)再出血組 22 2.37±0.57 1.15±0.27 5.80±1.34 0.23±0.11 t 6.637 1.841 8.739 3.527 P 0.000 0.071 0.000 0.001

2.2 APRI、FIB-4、RPR 評(píng)估Le，g 型EGV 內(nèi)鏡治療術(shù)后復(fù)發(fā)及再出血的價(jià)值 APRI、FIB-4、RPR對(duì)預(yù)測(cè)EGV 行改良三明治法治療術(shù)后EGV 復(fù)發(fā)及再出血均有一定準(zhǔn)確性、靈敏度及特異度，見表2。FIB-4 預(yù)測(cè)能力高于APRI 及RPR，見圖1。

表2 APRI、FIB-4、RPR 預(yù)測(cè)Le，g 型EGV 內(nèi)鏡治療術(shù)后復(fù)發(fā)及再出血價(jià)值

圖1 APRI、FIB-4、RPR 預(yù)測(cè)Le，g 型EGV 內(nèi)鏡治療術(shù)后復(fù)發(fā)及再出血的ROC 曲線

3 討論

Le，g 型EGV 的血流方向?yàn)樽再S門胃底流向食管，因此需要先對(duì)GV 行硬化栓塞術(shù)，再對(duì)EV 行套扎或硬化治療，否則如果單純處理EV 會(huì)導(dǎo)致GV壓力進(jìn)一步增加，甚至誘發(fā)大出血的可能[1，3]。既往研究證實(shí)采用改良三明治法（聚桂醇夾心組織膠）聯(lián)合套扎治療在提高Le，g 型EGV 內(nèi)鏡下治療效果方面具有一定的優(yōu)勢(shì)。但由于內(nèi)鏡下治療無法從根本上解除門靜脈高壓，甚至?xí)?dǎo)致門靜脈壓力在短期內(nèi)較前上升，因此部分患者仍存在術(shù)后再出血及曲張靜脈復(fù)發(fā)的可能，需定期復(fù)查并評(píng)估曲張靜脈復(fù)發(fā)及再出血的風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)再出血風(fēng)險(xiǎn)較高的患者及時(shí)行內(nèi)鏡下再次治療[10]。曲張靜脈的大小是預(yù)測(cè)再出血最重要的預(yù)測(cè)因子，一般曲張靜脈直徑越粗，出血風(fēng)險(xiǎn)越高。胃鏡檢查是判斷曲張靜脈大小的金標(biāo)準(zhǔn)，但由于胃鏡檢查的不適感及存在誘發(fā)曲張靜脈破裂出血的可能，且檢查費(fèi)用較高，患者依從性往往較差。因此探尋基于影像學(xué)及血清學(xué)的無創(chuàng)評(píng)估指標(biāo)對(duì)預(yù)測(cè)和篩選曲張靜脈復(fù)發(fā)及再出血的高?；颊呔哂兄匾饬x。

既往有報(bào)道紅細(xì)胞體積分布寬度(red cell volume distributionwidth，RDW)、凝血時(shí)間、血清白蛋白(albumin) 、血小板計(jì)數(shù)等單項(xiàng)化驗(yàn)指標(biāo)均與肝硬化患者食管靜脈曲張的出現(xiàn)存在一定的相關(guān)性，但均存在影響因素較多、診斷標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一、研究結(jié)論不一致等問題[6，9]。組合不同化驗(yàn)指標(biāo)，尤其是肝纖維的血清學(xué)診斷指標(biāo)，從而構(gòu)建的無創(chuàng)診斷模型，具有數(shù)據(jù)準(zhǔn)確、易重復(fù)、檢測(cè)費(fèi)用低的優(yōu)勢(shì)，并且可以有效降低影像學(xué)檢查的判讀誤差。因此，無創(chuàng)血清學(xué)檢測(cè)成為評(píng)估食管胃靜脈曲張的研究熱點(diǎn)，但其對(duì)曲張靜脈內(nèi)鏡治療術(shù)后復(fù)發(fā)及再出血的預(yù)測(cè)效果尚不明確[8，11]。

APRI 是臨床中應(yīng)用較多的無創(chuàng)評(píng)估肝纖維化程度的血清學(xué)指標(biāo)，為Wai 等[12]于2003年首次提出。APRI 指標(biāo)有助于鑒定慢性丙型肝炎患者是否存在纖維化及肝硬化。APRI 通過將AST 和血小板計(jì)數(shù)結(jié)合起來，比單一化驗(yàn)指標(biāo)具有更好的診斷意義，而且檢測(cè)APRI 值亦可以輔助判斷慢性乙肝患者的病理學(xué)診斷及病情發(fā)展，但關(guān)于APRI 值對(duì)EGV 患者內(nèi)鏡下治療后曲張靜脈復(fù)發(fā)或再出血預(yù)測(cè)價(jià)值的研究較少。在本研究中APRI 評(píng)估內(nèi)鏡下治療術(shù)后EGV 復(fù)發(fā)或再出血風(fēng)險(xiǎn)的AUC 為0.800，提示具有較好的預(yù)測(cè)價(jià)值。與Gao 等[11]報(bào)道的APRI 值隨著食管靜脈曲張程度增加而逐漸增大，并對(duì)預(yù)測(cè)肝硬化合并重度EV 的診斷價(jià)值相一致。鳳輝等[8]研究認(rèn)為APRI 是唯一可以預(yù)測(cè)肝硬化合并重度食管靜脈曲張的無創(chuàng)血清學(xué)模型。提示EGV 內(nèi)鏡治療術(shù)后檢測(cè)APRI 或許對(duì)評(píng)估和篩選曲張靜脈復(fù)發(fā)的高危人群具有一定的價(jià)值。

AAR 值對(duì)慢性丙肝肝纖維化的診斷具有一定的價(jià)值，但同既往報(bào)道一致，本研究中未發(fā)現(xiàn)兩組患者的AAR 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，分析可能與AAR為單純ALT 與AST 比值，而影響肝硬化患者轉(zhuǎn)氨酶水平的因素相對(duì)較多有關(guān)[9]。FIB-4 在HCV 肝纖維化患者中具有較好的診斷價(jià)值，可以使71%的患者不必行肝活檢。本研究發(fā)現(xiàn)FIB-4 判斷EGV復(fù)發(fā)及再出血風(fēng)險(xiǎn)的特異性均較高，提示其在排除診斷方面具有一定的價(jià)值。RPR 為紅細(xì)胞體積分布寬度與血小板計(jì)數(shù)比值，既往研究發(fā)現(xiàn)其對(duì)預(yù)測(cè)酒精性肝硬化伴食管靜脈曲張及其嚴(yán)重程度具有一定參考價(jià)值，曲線下面積為0.902，可作為非侵入性評(píng)估方法[13]。本研究中RPR 判斷EGV 內(nèi)鏡治療術(shù)后復(fù)發(fā)和再出血風(fēng)險(xiǎn)的AUC 為0.741，考慮與本研究中病例多為乙肝肝硬化患者相關(guān)。今后需要針對(duì)不同病因肝硬化合并EGV 患者進(jìn)行深入研究。

綜上所述，通過對(duì)上述無創(chuàng)血清學(xué)指標(biāo)的檢測(cè)有助于臨床醫(yī)師選擇Le，g 型EGV 患者行改良三明治法聯(lián)合套扎治療術(shù)后EGV 復(fù)發(fā)高?；颊卟⒓皶r(shí)行胃鏡復(fù)查及內(nèi)鏡下治療，但今后需多中心的大樣本的臨床研究進(jìn)一步證實(shí)。