王宇，張潤(rùn)華，姜勇，于淼欣，洪音，王畇，喬會(huì)昱，韓永軍，李東野，趙錫海，，王擁軍，劉改芬

頸動(dòng)脈粥樣硬化不穩(wěn)定斑塊的破裂是導(dǎo)致缺血性腦血管事件的主要原因之一[1-3]。斑塊內(nèi)出血（intra-plaque hemorrhage，IPH）是不穩(wěn)定斑塊的主要特征之一，對(duì)頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊內(nèi)出血的早期識(shí)別在卒中預(yù)防中具有重要意義[4-5]。既往已有學(xué)者對(duì)性別和頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊內(nèi)出血的關(guān)系進(jìn)行了研究，但既往的研究主要集中在頸動(dòng)脈高度狹窄的患者，而且以往對(duì)斑塊內(nèi)出血的判斷主要是基于頸動(dòng)脈內(nèi)膜切除術(shù)后的病理組織學(xué)檢查，難以避免外科人為因素造成的斑塊損傷[6-7]。相比之下，HR-MRI簡(jiǎn)單易行，是目前最佳的無(wú)創(chuàng)性頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊檢查手段[8]。本研究旨在社區(qū)人群中采用HR-MRI診斷頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊內(nèi)出血，探討斑塊內(nèi)出血的相關(guān)因素，為人群缺血性腦血管病早期預(yù)防策略的制定提供科學(xué)依據(jù)。

1 研究對(duì)象和方法

1.1 研究對(duì)象 本研究在清華大學(xué)社區(qū)招募研究對(duì)象，將2015年5月-2017年2月期間HR-MRI檢查發(fā)現(xiàn)有頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊者納入本研究。所有研究對(duì)象均完成統(tǒng)一的調(diào)查問(wèn)卷、基本體格檢查、血液生化檢測(cè)和HR-MRI檢查。本研究得到首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)。所有研究對(duì)象均已簽署知情同意書。

1.2 入選標(biāo)準(zhǔn) ①年齡25～90歲；②完成HRMRI掃描且結(jié)果完整；③HR-MRI診斷頸動(dòng)脈有動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成；④簽署知情同意書。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) ①自述既往有卒中病史、嚴(yán)重心功能衰竭及肝腎功能不全、近期外科手術(shù)史、急慢性感染、惡性腫瘤等重大疾病患者；②有MRI檢查禁忌者；③幽閉恐懼癥及其他原因不能完成HR-MRI掃描的患者。

1.4 臨床資料的收集 由經(jīng)過(guò)統(tǒng)一培訓(xùn)的調(diào)查員根據(jù)調(diào)查問(wèn)卷面對(duì)面收集患者的基本信息，包括人口統(tǒng)計(jì)學(xué)信息（年齡、性別），自我報(bào)告的高血壓、糖尿病、血脂異常、冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病的既往病史以及吸煙與飲酒情況。吸煙的定義為現(xiàn)在吸煙，連續(xù)或累計(jì)吸煙6個(gè)月及以上者，飲酒定義為平均每月飲酒超過(guò)一次者。進(jìn)行體格檢查（血壓、腰圍、體重指數(shù)）。體重指數(shù)的計(jì)算公式為：體重（kg）/身高（m2）。血液標(biāo)本在單一實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)空腹血糖、血脂（總膽固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白和高密度脂蛋白）、超敏C反應(yīng)蛋白等指標(biāo)。由兩名影像學(xué)專業(yè)人員在一臺(tái)固定的儀器進(jìn)行HR-MRI檢查。采集靜脈血前均要求受試者空腹12 h以上。

1.5 頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的掃描及結(jié)果判讀

1.5.1 高分辨磁共振成像的掃描 本研究的影像學(xué)掃描采用3.0 T磁共振掃描儀（Achieva TX，Philips Healthcare）。使用定制36通道神經(jīng)血管線圈來(lái)接收信號(hào)，以受試者左側(cè)頸動(dòng)脈或者狹窄側(cè)頸動(dòng)脈分叉為中心進(jìn)行掃描。主要參數(shù)為：三維運(yùn)動(dòng)敏感驅(qū)動(dòng)平衡準(zhǔn)備的快速梯度回波序列（3D Motion Sensitized Driven Equilibrium prepared Rapid Gradient Echo,3D-MERGE）：重復(fù)時(shí)間（time of repetition，TR）/回波時(shí)間（time of echo，TE）：9.3/4.4 ms；反轉(zhuǎn)角度：11°；FOV：16 cm×16 cm×4 cm；分辨率為各向同性0.8 mm；掃描時(shí)間：4分2秒；3D非造影增強(qiáng)血管與斑塊內(nèi)出血同時(shí)成像（simultaneous non-contrast angiography and intraplaque hemorrhage，SNAP）序列：TR/TE：10/4.8 ms；反轉(zhuǎn)角度：11°；層厚：0.8 mm；FOV：16 cm×4 cm；分辨率：0.8 mm；掃描時(shí)間：約2分17秒。

1.5.2 頸動(dòng)脈高分辨磁共振成像結(jié)果判讀 由兩名具有5年以上工作經(jīng)驗(yàn)的影像科醫(yī)師采用盲法，分別獨(dú)立完成對(duì)所有顱外頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊及斑塊內(nèi)出血的判讀，如意見不一致則會(huì)商確定。本研究中，動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的定義為管壁存在的偏心性管壁增厚病灶[9]。斑塊內(nèi)出血的定義為SNAP序列上斑塊內(nèi)信號(hào)強(qiáng)度高于同層肌肉信號(hào)強(qiáng)度的1.5倍[10]。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 對(duì)計(jì)量資料進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn)，符合正態(tài)分布采用不符合正態(tài)分布采用中位數(shù)（四分位數(shù)間距）表示。計(jì)數(shù)資料以頻數(shù)和構(gòu)成比表示。計(jì)量資料的兩組間差異比較采用秩和檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用卡方檢驗(yàn)。將單因素分析中P＜0.1的因素納入多因素Logistic回歸分析，分析校正危險(xiǎn)因素后性別與頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊內(nèi)出血之間的關(guān)系。應(yīng)用SAS 9.4（SAS Institute Inc，Cary，NC）軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，采用雙側(cè)檢驗(yàn)，P＜0.05定義為有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 研究對(duì)象的基本特征 本研究共納入246例有頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的研究對(duì)象，男性105例（42.7%），平均年齡（64.8±11.5）歲，其中12例（4.88%）有斑塊內(nèi)出血，234例（95.12%）無(wú)斑塊內(nèi)出血。

與無(wú)斑塊內(nèi)出血組相比，斑塊內(nèi)出血組男性較多（83.3%vs40.6%，P=0.004），高血壓病史（91.7%vs43.2%，P=0.001）和糖尿病病史（50.0%vs12.4%，P＜0.001）的比例較高；血液檢測(cè)指標(biāo)中，空腹血糖[（6.30±1.63）mmol/Lvs（5.00±0.99）mmol/L，P＜0.001]的水平較高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表1）。

男性和女性在吸煙、飲酒史、血脂異常史、收縮壓和舒張壓、腰圍、總膽固醇、高密度脂蛋白和超敏C反應(yīng)蛋白的水平差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。與女性相比，男性吸煙（35.2%vs2.84%，P＜0.001）、飲酒（55.2%vs30.5%，P＜0.001）的比例更高，收縮壓、舒張壓的水平更高，腰圍較大，總膽固醇和高密度脂蛋白水平較高、超敏C反應(yīng)蛋白的水平較低，上述差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)以意義（表2）。

表1 無(wú)頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊內(nèi)出血組與斑塊內(nèi)出血組的基本特征比較

2.2 頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊內(nèi)出血的危險(xiǎn)因素 單因素分析結(jié)果顯示，男性（OR7.32，95%CI1.57～34.14，P=0.011）、高血壓病史（OR14.49，95%CI1.84～114.04，P=0.011）、糖尿病病史（OR7.07，95%CI2.14～23.39，P=0.001）、較高的空腹血糖（OR1.82，95%CI1.29～2.55，P＜0.001）與頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊內(nèi)出血相關(guān)（表3）。

多因素Logistic回歸分析顯示男性是頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊內(nèi)出血的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（OR7.68，95%CI1.10～53.81，P=0.040）（表4）。

3 討論

本研究發(fā)現(xiàn)在社區(qū)人群中，性別和HR-MRI診斷的頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊內(nèi)出血具有相關(guān)性。男性發(fā)生頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊內(nèi)出血的風(fēng)險(xiǎn)較高。

表2 男性和女性基本特征比較

目前，已有學(xué)者對(duì)頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊內(nèi)出血的性別差異進(jìn)行了研究。Joyce E.P.Vrijenhoek等[11]進(jìn)行了一項(xiàng)包括1422例頸動(dòng)脈內(nèi)膜切除術(shù)患者的前瞻性隊(duì)列研究，對(duì)切除的頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊進(jìn)行組織學(xué)檢查，發(fā)現(xiàn)男性斑塊內(nèi)出血的患病率顯著高于女性（67%vs54%，P＜0.001），而且斑塊內(nèi)出血與男性的心血管不良預(yù)后顯著相關(guān)，但與女性患者的心血管不良預(yù)后無(wú)關(guān)。Navneet Singh等[12]對(duì)906例頸動(dòng)脈狹窄＜50%的患者進(jìn)行HR-MRI檢查后也發(fā)現(xiàn)男性斑塊內(nèi)出血的患病率顯著高于女性，研究者考慮原因可能與性激素的變化有關(guān)。

表3 頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊內(nèi)出血危險(xiǎn)因素的單因素分析

表4 男性與頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊內(nèi)出血的多因素分析

動(dòng)脈粥樣硬化斑塊內(nèi)出血可以加速動(dòng)脈粥樣硬化疾病的進(jìn)展，加重斑塊的不穩(wěn)定性，與繼發(fā)的腦血管事件獨(dú)立相關(guān)[11]。既往也有學(xué)者對(duì)頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊穩(wěn)定性的性別差異進(jìn)行了研究。Carina Wendorff等[6]收集了465例無(wú)癥狀性頸動(dòng)脈高度狹窄患者的頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊，通過(guò)病理學(xué)檢查確定斑塊的穩(wěn)定性，發(fā)現(xiàn)與女性相比，男性患者更容易出現(xiàn)不穩(wěn)定斑塊（OR1.562，95%CI1.020～2.394）。頸動(dòng)脈HR-MRI可以觀察到體內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊內(nèi)部成分，并已證明與組織學(xué)具有良好的一致性[13]。Hideki Ota等[7]入組了131例經(jīng)多普勒超聲檢查發(fā)現(xiàn)頸動(dòng)脈狹窄≥50%的無(wú)癥狀性頸動(dòng)脈狹窄的患者，發(fā)現(xiàn)男性患者的高風(fēng)險(xiǎn)斑塊更為顯著，薄/破裂的纖維帽、更大體積的脂質(zhì)壞死核心和斑塊內(nèi)出血更為常見[14]。這與本研究結(jié)果基本一致。這些研究結(jié)果在一定程度上也有助于解釋既往研究報(bào)道卒中發(fā)生的性別差異[15]。

本研究利用HR-MRI對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊進(jìn)行成像，研究結(jié)果表明與女性相比，男性發(fā)生斑塊內(nèi)出血的危險(xiǎn)性更高，和既往利用病理學(xué)檢查探討性別與動(dòng)脈粥樣硬化斑塊內(nèi)出血的結(jié)果一致，在一定程度上解釋了卒中發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的性別差異。此外，了解斑塊內(nèi)出血及斑塊穩(wěn)定性的性別差異，有助于根據(jù)無(wú)創(chuàng)性斑塊成像對(duì)斑塊進(jìn)行性別特異性的風(fēng)險(xiǎn)程度的分層，以及未來(lái)在臨床上針對(duì)性別制定卒中預(yù)防和治療措施。

產(chǎn)生動(dòng)脈粥樣硬化斑塊內(nèi)出血性別差異的具體機(jī)制尚不明確，考慮產(chǎn)生的原因可能包括以下幾個(gè)方面：①內(nèi)源性性激素水平的差異：既往研究提示，隨著年齡的增長(zhǎng)，男性體內(nèi)睪酮水平逐漸下降，可以加速動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展。J.Svartberg等[16]和Véronique Soisson等[17]發(fā)現(xiàn)內(nèi)源性性激素睪酮與基于對(duì)頸動(dòng)脈內(nèi)中膜測(cè)量的早期動(dòng)脈粥樣硬化負(fù)相關(guān)。此外，雌激素在保護(hù)動(dòng)脈粥樣硬化方面具有性別差異[18]。②斑塊表型的性別差異：Willem E.Hellings等[19]的研究提示女性的頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊炎癥反應(yīng)較少、斑塊更加穩(wěn)定。此外，有研究顯示雌激素也可以減輕炎癥反應(yīng)，一定程度上能起到穩(wěn)定動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的作用。③致病途徑的差異：不同性別可能存在不同的途徑導(dǎo)致疾病進(jìn)展。Ian C.Campbell等[20]認(rèn)為女性更容易表現(xiàn)為淺表性侵蝕斑塊，通過(guò)內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡和組織因子的激活導(dǎo)致血栓性病變的產(chǎn)生。

本研究的優(yōu)勢(shì)主要包括以下幾個(gè)方面：①本研究主要是在社區(qū)人群中進(jìn)行，不同于既往研究的人群主要集中在頸動(dòng)脈狹窄的患者；②本研究采用3.0 T HR-MRI技術(shù)，可以準(zhǔn)確地對(duì)頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的負(fù)荷和成分進(jìn)行定性、定量的分析，全面地識(shí)別斑塊內(nèi)出血的組織學(xué)特征。本研究也存在一定的局限性。首先，本研究?jī)H是橫斷面研究，只能探討性別與頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊內(nèi)出血的相關(guān)性，仍需要前瞻性的研究進(jìn)一步對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊內(nèi)出血的發(fā)病機(jī)制的探討。此外，樣本量較小也是本研究的不足之處，有待進(jìn)一步更大樣本量的研究。

【點(diǎn)睛】本研究在社區(qū)人群中探討了性別和高分辨率磁共振診斷的頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊內(nèi)出血的關(guān)系，結(jié)果提示男性是顱外頸動(dòng)脈斑塊內(nèi)出血的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。