劉昌孝

(天津藥物研究院新藥評(píng)價(jià)研究中心，天津 300193)

抗生素(antibiotics)是由微生物(包括細(xì)菌、真菌、放線菌屬)或高等動(dòng)植物在生命過(guò)程中所產(chǎn)生的具有抗病原體或其他活性的一類次級(jí)代謝產(chǎn)物，能干擾其他細(xì)胞發(fā)育功能的化學(xué)物質(zhì)。回顧其發(fā)展歷史，隨著對(duì)微生物研究的不斷發(fā)展，人們也有了越來(lái)越多的新發(fā)現(xiàn)。

隨著抗生素的廣泛使用甚至濫用，目前細(xì)菌對(duì)抗生素的耐藥性問(wèn)題已十分嚴(yán)重，抗生素耐藥性正在對(duì)全球健康構(gòu)成威脅。因此，發(fā)展新型抗生素勢(shì)在必行。基于不同機(jī)制的新型抗生素正處于研發(fā)的不同階段。另外，由于生物技術(shù)的迅猛發(fā)展，促進(jìn)了抗體藥物，抗菌多肽類藥物的研發(fā)，成為抗生素領(lǐng)域的新生力量。這些新型抗生素的研發(fā)，有望在解決臨床抗生素耐藥性的同時(shí)，也為病原微生物的防治提供新途徑。

抗生素是通過(guò)抑制細(xì)胞壁、細(xì)胞膜、核酸或蛋白質(zhì)等生命物質(zhì)的合成，對(duì)細(xì)菌產(chǎn)生毒性的。抗生素開(kāi)創(chuàng)了新紀(jì)元，迅速成為不可或缺的抗菌藥物。2016年9月21日，聯(lián)合國(guó)大會(huì)召開(kāi)會(huì)議討論抗生素的耐藥性問(wèn)題，并將其視為“最大和最緊迫的全球風(fēng)險(xiǎn)”。大會(huì)的主題是討論尋找、預(yù)防和控制細(xì)菌感染的替代策略，其中有科學(xué)家提議，對(duì)細(xì)菌感染的噬菌體治療方案進(jìn)行重新研究。噬菌體治療具有其優(yōu)勢(shì)，如宿主特異性、自身擴(kuò)增、生物膜降解和低毒性等[1]。

耐藥性的形成過(guò)程是每種藥物遲早發(fā)生的自然生物過(guò)程，也是致病微生物生存的防御機(jī)制的形成過(guò)程。人類一些做法、行為和政策失誤大大加速了這一自然過(guò)程，導(dǎo)致全球目前部分藥物出現(xiàn)耐藥性危機(jī)。耐藥性上升這一問(wèn)題的核心是全球?qū)股氐男枨笱杆僭鲩L(zhǎng)，過(guò)多地使用抗生素直接導(dǎo)致更強(qiáng)的耐藥性。而且，公司和政府對(duì)于新型抗生素研發(fā)缺乏動(dòng)力，研究投入不足，也是導(dǎo)致抗生素耐藥性問(wèn)題難以解決的重要原因。

本文就新抗生素發(fā)展的最新業(yè)績(jī)和影響抗生素耐藥的機(jī)制和對(duì)策的科學(xué)技術(shù)問(wèn)題進(jìn)行討論，而只從全球關(guān)注的社會(huì)，包括國(guó)際組織、政府、企業(yè)、學(xué)術(shù)團(tuán)體、公眾、醫(yī)護(hù)和患者如何重視抗生素的發(fā)展和耐藥性的對(duì)策的現(xiàn)狀予以闡述。

1 抗生素發(fā)展與風(fēng)險(xiǎn)并存

1928年，英國(guó)科學(xué)家弗萊明發(fā)現(xiàn)在培養(yǎng)金黃色葡萄球菌的培養(yǎng)皿中，受到青霉菌污染了的培養(yǎng)基及其近旁就再見(jiàn)不到葡萄球菌，顯示出青霉菌分泌某種能殺滅、抑止葡萄球菌生長(zhǎng)的物質(zhì)。后經(jīng)反復(fù)試驗(yàn)，他們發(fā)現(xiàn)這種青霉菌的分泌物能抑制許多種病原菌的生長(zhǎng)，從它的溶液中提取的物質(zhì)，能十分有效地治療敗血病和創(chuàng)傷。這種物質(zhì)后來(lái)就被稱為“青霉素”。10多年以后，這個(gè)發(fā)現(xiàn)才引起了人們的重視，各國(guó)的科學(xué)家紛紛開(kāi)展了這方面的研究工作，接連研究出了鏈霉素、土霉素等新的抗生素。時(shí)至今日，全世界已發(fā)現(xiàn)了4000多種抗生素，其中在醫(yī)學(xué)上具有使用價(jià)值的抗生素不過(guò)100多種。

國(guó)際抗生素市場(chǎng)的平均年增長(zhǎng)率在8%左右，各制藥企業(yè)紛紛投入巨資進(jìn)行抗生素藥物的研發(fā)，使抗生素新品不斷涌現(xiàn)。在中國(guó)，抗生素產(chǎn)業(yè)更多集中于低端的原料藥，在全球范圍內(nèi)具有絕對(duì)優(yōu)勢(shì)。我國(guó)抗生素的使用主要集中在等級(jí)醫(yī)院，其中城市等級(jí)醫(yī)院占比53.3%，縣城等級(jí)醫(yī)院占比25.1%。從最近中投顧問(wèn)發(fā)布的《2019—2023年中國(guó)抗生素產(chǎn)業(yè)投資分析及前景預(yù)測(cè)報(bào)告》[2]可以看到，此研究報(bào)告數(shù)據(jù)主要來(lái)自于國(guó)家統(tǒng)計(jì)局、國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局、中投顧問(wèn)產(chǎn)業(yè)研究中心、中投顧問(wèn)市場(chǎng)調(diào)查中心、中國(guó)化學(xué)制藥工業(yè)協(xié)會(huì)以及國(guó)內(nèi)外重點(diǎn)刊物等渠道，數(shù)據(jù)權(quán)威、詳實(shí)、豐富，同時(shí)通過(guò)專業(yè)的分析預(yù)測(cè)模型，對(duì)行業(yè)核心發(fā)展指標(biāo)進(jìn)行科學(xué)地預(yù)測(cè)。我國(guó)醫(yī)藥市場(chǎng)受政策與制度影響的特征較為明顯，國(guó)家宏觀調(diào)控力度的大小，決定了醫(yī)藥市場(chǎng)的走向。同時(shí)，加快產(chǎn)業(yè)資源整合共享與優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)，以促進(jìn)企業(yè)效益穩(wěn)定增長(zhǎng)，規(guī)范抗生素市場(chǎng)理性營(yíng)銷及臨床合理應(yīng)用，確保行業(yè)健康有序發(fā)展，提升關(guān)鍵技術(shù)仿創(chuàng)能力以促進(jìn)出口市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)水平，成為我國(guó)抗生素產(chǎn)業(yè)未來(lái)一段時(shí)間的發(fā)展目標(biāo)。

在過(guò)去一年中，面對(duì)不確定性、不穩(wěn)定性和脆弱性的激增跡象，面對(duì)系統(tǒng)性挑戰(zhàn)的緊迫性日益加劇。今年的報(bào)告所涉及的風(fēng)險(xiǎn)比以往任何時(shí)候都多，但重點(diǎn)是4個(gè)關(guān)鍵領(lǐng)域：環(huán)境惡化、網(wǎng)絡(luò)安全漏洞、經(jīng)濟(jì)緊張和地緣政治緊張。世界經(jīng)濟(jì)論壇2018年1月發(fā)布的《2018年全球風(fēng)險(xiǎn)報(bào)告》[3]中展示了最新的全球風(fēng)險(xiǎn)感知調(diào)查的結(jié)果，在這一調(diào)查中，近1000名專家和決策者評(píng)估了30個(gè)全球風(fēng)險(xiǎn)在10年時(shí)間內(nèi)的可能性和影響。報(bào)告中重點(diǎn)強(qiáng)調(diào)了4方面的風(fēng)險(xiǎn)：持續(xù)的不平等和不公平、各國(guó)國(guó)內(nèi)和國(guó)際的政治緊張、環(huán)境風(fēng)險(xiǎn)以及面對(duì)網(wǎng)絡(luò)攻擊的脆弱性。其中環(huán)境風(fēng)險(xiǎn)中提到，世界經(jīng)濟(jì)論壇研究顯示，和經(jīng)濟(jì)運(yùn)行風(fēng)險(xiǎn)逐漸降低形成對(duì)比。受訪者認(rèn)為，全球面臨的環(huán)境風(fēng)險(xiǎn)正在逐年遞增，環(huán)境問(wèn)題成為受訪專家最大的擔(dān)憂。與環(huán)境有關(guān)的5項(xiàng)風(fēng)險(xiǎn)因素在兩個(gè)維度的排名中均十分靠前，它們分別是極端氣候的增加和溫度上升；生物多樣性加速惡化和生態(tài)系統(tǒng)崩潰、大氣土壤和水污染、氣候變化減緩與應(yīng)對(duì)措施的失敗以及人類社會(huì)過(guò)渡到低碳社會(huì)的轉(zhuǎn)型風(fēng)險(xiǎn)。環(huán)境風(fēng)險(xiǎn)不斷加劇，加上人們對(duì)其他風(fēng)險(xiǎn)的抵御能力日漸降低，正嚴(yán)重威脅著絕大部分人口賴以生存的基礎(chǔ)?，F(xiàn)在開(kāi)始構(gòu)建一個(gè)更具風(fēng)險(xiǎn)抵御力的未來(lái)還為時(shí)不晚，但我們需要有更強(qiáng)烈的緊迫感，避免系統(tǒng)崩潰的風(fēng)險(xiǎn)?！?018年全球風(fēng)險(xiǎn)報(bào)告》[3]指出，生物工程和認(rèn)知能力增大貧富之間藥物獲取的不平等。許多價(jià)格昂貴的藥物由于經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)或監(jiān)管問(wèn)題獲得渠道有問(wèn)題，加劇這類不平等。分散的監(jiān)管辦法也導(dǎo)致各國(guó)藥物生產(chǎn)能力差距拉大。

2 后抗生素時(shí)代，新藥研發(fā)受阻

由于抗菌藥物的發(fā)現(xiàn)，1969年美國(guó)衛(wèi)生總監(jiān)認(rèn)為“可以宣告現(xiàn)在已經(jīng)是把關(guān)于傳染病的書(shū)收起來(lái)的時(shí)候了”。然而事實(shí)真不如此，答案當(dāng)然是否定的。從1995年至今，僅有20余個(gè)新的抗菌藥物批準(zhǔn)上市，全新結(jié)構(gòu)只有兩個(gè)(利奈唑胺和達(dá)托霉素)，對(duì)于新結(jié)構(gòu)抗菌藥物的研究進(jìn)入了瓶頸期。隨著抗菌藥物的草率使用，細(xì)菌耐藥日益嚴(yán)重，2011年WHO呼吁“抗菌素耐藥性，今天不采取行動(dòng)，明天就無(wú)藥可用”，人類將面臨進(jìn)入“后抗生素時(shí)代”的危險(xiǎn)。耐藥細(xì)菌的不斷出現(xiàn)引發(fā)了人們對(duì)抗菌藥物合理使用的關(guān)注。2015年12月19日，世界衛(wèi)生組織展開(kāi)的合理用藥大會(huì)上。10余位從事衛(wèi)生管理和抗菌藥物管理和使用方面的領(lǐng)導(dǎo)和專家就“抗菌藥物合理使用”進(jìn)行認(rèn)真討論。正如WHO副總干事福田敬二所說(shuō)“在后抗生素時(shí)代，一次普通的感染或是小小的損傷就會(huì)致命，這不是圣經(jīng)里的災(zāi)難故事，而是一個(gè)真正有可能發(fā)生在21世紀(jì)的悲劇”。

WHO盤(pán)點(diǎn)了全球抗生素研發(fā)現(xiàn)狀，對(duì)抗生素研發(fā)不足，耐藥性增強(qiáng)帶來(lái)危機(jī)發(fā)出警告[4-5]。從獲批數(shù)量角度看，20世紀(jì)80年代以來(lái)，獲批新抗生素?cái)?shù)量一直在下降：1983—1987年5年間，有16種新藥獲得FDA批準(zhǔn)；1988—1992年下降至14個(gè)；1993—1997年下降至10個(gè)；1996—2000年5年間，僅有6種；2003—2007年只有5個(gè)。在20世紀(jì)90年代，全球卻有近20家公司涉足抗生素研發(fā)。目前在世界制藥巨頭中僅有葛蘭素史克和阿斯利康公司還有抗生素研發(fā)項(xiàng)目。大多數(shù)制藥公司都不太愿意開(kāi)發(fā)新抗生素。WHO公布了新型抗生素研發(fā)的優(yōu)先病原體清單，希望制藥公司能重點(diǎn)關(guān)注，也是未來(lái)有可能的潛力市場(chǎng)。WHO發(fā)布一份報(bào)告，再次警告世界后抗生素時(shí)代已經(jīng)臨近，希望各個(gè)國(guó)家和國(guó)際機(jī)構(gòu)作好監(jiān)測(cè)準(zhǔn)備，以應(yīng)對(duì)這一可能到來(lái)的人類災(zāi)難。而且2015年以后抗生素開(kāi)發(fā)的興趣還在下降。

第二次世界大戰(zhàn)迎來(lái)了發(fā)現(xiàn)抗生素的“黃金時(shí)代”，從20世紀(jì)40年代末到70年代初，新產(chǎn)品源源不斷推向市場(chǎng)。但自80年代以來(lái)發(fā)現(xiàn)抗生素的速度急劇下降[6]。近年來(lái)逐個(gè)放棄研發(fā)新抗生素主要有3個(gè)原因：首先，科學(xué)不斷發(fā)展變化，一些病菌不斷進(jìn)化，耐藥性增強(qiáng)。新抗生素研發(fā)真是一項(xiàng)辛苦的工作，因?yàn)椤俺?jí)細(xì)菌”對(duì)外來(lái)物質(zhì)具有極高的敏感性，有些新藥甚至還沒(méi)有到臨床應(yīng)用，“超級(jí)細(xì)菌”已經(jīng)產(chǎn)生耐藥性了。其次，制藥公司很難找到足夠數(shù)量的受試者參加罕見(jiàn)病菌感染的臨床試驗(yàn)，這使得臨床試驗(yàn)難以進(jìn)行。再次，抗生素的利潤(rùn)前景不容樂(lè)觀。由于現(xiàn)存抗生素的價(jià)格普遍不高，新上市的抗生素如果定價(jià)過(guò)高，則難以被市場(chǎng)接受。抗生素的銷售額已經(jīng)從2005年的161億美元減少至2010年的144億美元。

在過(guò)去20年間即使極少數(shù)“新的”抗生素上市，它們也是源自幾十年前的科研突破。其中一個(gè)原因是現(xiàn)在比過(guò)去，尤其是我們最關(guān)注的針對(duì)耐藥革蘭陰性菌感染的抗生素，在很大程度上要?dú)w因于20世紀(jì)下半葉興起的觀念，即人類面臨的最大公眾健康挑戰(zhàn)，至少在發(fā)達(dá)國(guó)家，已不再是感染性疾病，而是非傳染性疾病，導(dǎo)致研究重點(diǎn)的過(guò)度調(diào)整，過(guò)度傾向于非傳染性疾病，最終忽視了傳染病的研發(fā)。從私營(yíng)企業(yè)來(lái)看，制藥企業(yè)逐漸放棄了抗生素研究團(tuán)隊(duì)，轉(zhuǎn)向可能并不“更容易”研究但絕對(duì)具有較高商業(yè)回報(bào)的領(lǐng)域。例如在腫瘤學(xué)領(lǐng)域，2014年就有接近800個(gè)新產(chǎn)品在開(kāi)發(fā)，而抗生素產(chǎn)品只有不到50個(gè)。充分展示出抗生素只吸引了非常少量且還在不斷收縮的風(fēng)險(xiǎn)投資。2003—2013年共有380億美元風(fēng)險(xiǎn)投資投入到醫(yī)藥研發(fā)，但只有18億美元投向抗菌藥物研究，在此期間盡管耐藥性問(wèn)題越來(lái)越嚴(yán)重，至少最近公眾對(duì)這個(gè)問(wèn)題也越來(lái)越關(guān)注，投資總數(shù)還是下跌了超過(guò)四分之一。

至2017年5月，世界共有51種抗生素和11種生物制品正在研發(fā)中。生物制品指的是來(lái)自天然資源的醫(yī)療產(chǎn)品。該報(bào)告稱，表面上看，這么多潛在的新藥似乎應(yīng)該足夠了，但實(shí)際上遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠。首先，這是因?yàn)橹挥?3種正在研發(fā)中的抗生素針對(duì)的是重點(diǎn)病原。在33種正在開(kāi)發(fā)的抗生素中，只有8種是創(chuàng)新性療法，其他25種僅僅是現(xiàn)有抗生素的變種。根據(jù)世界衛(wèi)生組織，這25種新藥物至多能在短時(shí)間內(nèi)有效，因?yàn)轭A(yù)計(jì)細(xì)菌很快就會(huì)適應(yīng)這些藥物并產(chǎn)生出對(duì)它們的耐藥性。至今，世界衛(wèi)生組織公布了12個(gè)“重點(diǎn)病原”：12種對(duì)人體等健康構(gòu)成重大威脅的耐藥細(xì)菌群落，包括結(jié)核、不動(dòng)桿菌屬等。報(bào)告指出，結(jié)核每年在全球?qū)е?5萬(wàn)人死亡，只有52%的病人得到成功治療，迄今人類對(duì)這一感染的治療選擇極其有限[4-5]。在治療能導(dǎo)致嚴(yán)重甚至致命感染的革蘭陰性細(xì)菌方面也是如此。臨床使用，很快就會(huì)出現(xiàn)耐藥性，利潤(rùn)空間也不容樂(lè)觀，因此愿意投入時(shí)間和資金來(lái)開(kāi)發(fā)抗菌藥物的公司越來(lái)越少。據(jù)統(tǒng)計(jì)，抗菌藥物的開(kāi)發(fā)目前在很大程度上有賴于小型制藥公司，許多大型生物公司已開(kāi)始從抗菌藥物領(lǐng)域撤離。所以政府應(yīng)該通過(guò)拓寬稅收減免范圍和程度，提高高風(fēng)險(xiǎn)候選抗菌藥物的生物技術(shù)公司的資金資助，需要政府引導(dǎo)和支持其對(duì)新型抗菌藥物的研發(fā)。

3 WHO警告：全球抗生素濫用與耐藥問(wèn)題亟需解決

細(xì)菌耐藥已經(jīng)成為嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問(wèn)題，而且其發(fā)展速度遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)抗菌藥物研制，專家預(yù)言人類將再次陷入對(duì)細(xì)菌感染無(wú)藥可治的困境，即進(jìn)入“后抗生素時(shí)代”。通過(guò)對(duì)細(xì)菌耐藥機(jī)制的研究來(lái)研發(fā)新的抗菌藥物，正確合理應(yīng)用現(xiàn)有抗菌藥物是應(yīng)對(duì)這種挑戰(zhàn)的關(guān)鍵。

應(yīng)對(duì)抗生素耐藥性的7個(gè)關(guān)鍵領(lǐng)域，包括：(1)增強(qiáng)傳染性疾病的防控；(2)推進(jìn)責(zé)任性的基于事實(shí)的抗生素處方；(3)提高公眾對(duì)抗生素耐藥性的認(rèn)識(shí)，從而改變公眾行為；(4)開(kāi)展相關(guān)的診斷研究、新的抗生素、替代性藥物研究、病原體研究等；(5)加強(qiáng)數(shù)據(jù)監(jiān)測(cè)與數(shù)據(jù)管理、共享；(6)確認(rèn)和優(yōu)化AMR有關(guān)的科研需求，為研發(fā)投入找準(zhǔn)方向；(7)鼓勵(lì)國(guó)際合作與數(shù)據(jù)共享，并借鑒國(guó)際最優(yōu)實(shí)踐[7]。

在5年前的《2013年全球風(fēng)險(xiǎn)報(bào)告》中就提到抗生素耐藥問(wèn)題。其中估計(jì)每年有100000人死亡與多重耐藥相關(guān)。而中國(guó)就有80000人之多。估計(jì)世界因耐藥行所形成的經(jīng)濟(jì)損失占到GDP的0.4%～1.6%。目前處理耐藥性的成本在繼續(xù)攀升。到2050年估計(jì)其GDP損失會(huì)高達(dá)1.1%～3.8%，會(huì)增加100萬(wàn)億美元的成本。世界經(jīng)濟(jì)論壇2018年1月發(fā)布的《2018年全球風(fēng)險(xiǎn)報(bào)告》中寫(xiě)道，耐藥性正在全球蔓延?！澳苣褪芄J(rèn)的最后一道防線，今在18個(gè)月內(nèi)蔓延到全世界”。針對(duì)多重耐藥問(wèn)題，世界開(kāi)始采取行動(dòng)，但是還處于計(jì)劃之中。在2017年G20會(huì)議上，呼吁采用綜合社區(qū)病例管理的方法，幫助他們獲得抗生素與防止濫用抗生素的平衡[8]，但是藥物渠道還是有問(wèn)題。

由英國(guó)政府委托進(jìn)行的為期兩年調(diào)查抗生素耐藥性的最詳盡官方研究結(jié)果于2016年得出結(jié)論，全球每年有70萬(wàn)人死于抗生素耐藥性。疾病動(dòng)力、經(jīng)濟(jì)和政策中心(CDDEP)一直在全球追蹤抗生素耐藥性。圖1中的地圖顯示了他們的最新數(shù)據(jù)，與歐洲耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)和肺炎克雷伯菌[9]的數(shù)據(jù)相比，其影響基本沒(méi)有變化。2017年10月，一個(gè)新的4年全球項(xiàng)目[10]宣布，該項(xiàng)目旨在追蹤自1990年以來(lái)195個(gè)國(guó)家抗生素耐藥性的演變。

2018年11月12日，在考察了65個(gè)國(guó)家的抗生素使用情況后，WHO公布《抗生素消耗監(jiān)測(cè)報(bào)告》，揭示了65個(gè)國(guó)家的抗生素使用情況[11]。

根據(jù)美國(guó)疾控中心數(shù)據(jù)，美國(guó)每年至少有200萬(wàn)名患者感染抗生素耐藥細(xì)菌，其中至少2.3萬(wàn)人因此死亡。報(bào)告顯示，在所有受調(diào)查國(guó)家中，蒙古消耗抗生素情況最為嚴(yán)重，平均每千名國(guó)民日均抗生素?cái)z取量達(dá)64.41劑。非洲國(guó)家布隆迪消耗量則最低，日均攝取量為4.44劑。WHO表示，這種巨大差異表明，一些國(guó)家可能過(guò)度使用抗生素，而其他國(guó)家卻可能沒(méi)有足夠機(jī)會(huì)獲得這些拯救生命的藥物。然而，隨著抗生素使用持續(xù)、過(guò)度擴(kuò)大，細(xì)菌也開(kāi)始了“進(jìn)化”，可以抵抗治療藥物的“超級(jí)細(xì)菌”就此誕生，并成為威脅人類健康的一大強(qiáng)敵。WHO在報(bào)告中指出，若這種趨勢(shì)持續(xù)下去，世界很快便會(huì)耗盡有效抗生素。一旦失去有效抗生素和其他抗菌藥物，便意味著人類在防治傳染病和延長(zhǎng)生命方面取得的許多進(jìn)展就此喪失。

圖1 全球抗生素耐藥地圖Fig.1 The maps of antimicrobial resistance globally

2017年世界衛(wèi)生組織(WHO)日前對(duì)其基本藥物清單中的抗生素類藥物進(jìn)行40年來(lái)最重大的修訂，首次將此類藥物細(xì)分為3類，并就每類的具體使用場(chǎng)景提出建議。這一分類將有利于緩解病菌耐藥性問(wèn)題，確?；颊哂兴幱?、用對(duì)藥。在新版本的《世衛(wèi)組織基本藥物標(biāo)準(zhǔn)清單》中，抗生素類藥物被細(xì)分為“可廣泛使用”、“謹(jǐn)慎使用”及“保留使用”：(1)“可廣泛用使”的抗生素包括用于治療各類普通感染的藥物，如治療肺炎的阿莫西林等，使用這類藥無(wú)特殊場(chǎng)景、時(shí)間限制；(2)“謹(jǐn)慎使用”類是針對(duì)少數(shù)感染的首選或次選藥物，如常用于治療膀胱炎、細(xì)菌性鼻竇炎和細(xì)菌性支氣管炎等上呼吸道感染的環(huán)丙沙星，這類藥今后應(yīng)大幅降低用量以避免增加耐藥性；(3)“可保留使用”類包括用于治療腸胃炎的黏菌素以及頭孢菌素類藥物等，只應(yīng)用于最危急的情況，如多重耐藥菌感染危及生命，其他藥物都已失效后，才能作為最后的治療手段。WHO認(rèn)為，這次對(duì)抗生素類藥物的修訂，目的在于確?；颊咴谛枰褂每股貢r(shí)有藥可用且對(duì)癥下藥，以優(yōu)化治療效果、減緩病菌耐藥性的發(fā)展、維持作為最后治療手段的“終極藥物”的有效性。

對(duì)于WHO基本藥物有必要采取“緊急”行動(dòng)，對(duì)于實(shí)施處方政策和以減少不必要的抗生素使用的抗菌藥物管理方案，必有益處。WHO曾將抗生素按使用優(yōu)先級(jí)分為“可用”、“慎用”及“備用”3類，并提醒人們，備用類強(qiáng)效抗生素只應(yīng)用于最危急情況，如多重耐藥菌感染危及生命，其他藥物都已失效后，作為最后治療手段，以避免細(xì)菌一旦對(duì)強(qiáng)效藥物產(chǎn)生抗藥性，連帶所有抗生素皆失去效用。然而，根據(jù)此次報(bào)告，意大利、西班牙和日本皆大量使用了備用類強(qiáng)效抗生素。意大利每日消耗的抗生素中，有2%屬于備用類，高出英國(guó)6倍。日本平均每千名國(guó)民日均抗生素?cái)z取量為14.19劑，數(shù)目?jī)H為韓國(guó)的一半，但在使用“備用類”抗生素上，日本比例卻高達(dá)1.1%，遠(yuǎn)高于韓國(guó)的0.2%。WHO在聲明中表示，關(guān)于抗生素消費(fèi)可靠數(shù)據(jù)的公布，對(duì)于幫助各國(guó)提高對(duì)適當(dāng)使用抗菌藥物的認(rèn)識(shí)至關(guān)重要。

中國(guó)雖不在本次調(diào)查之內(nèi)，但抗生素使用情況同樣不容樂(lè)觀。據(jù)今年8月美媒發(fā)布的一則科學(xué)報(bào)告，中國(guó)抗生素使用量約占全世界一半之多，其中48%為人用，其余用于農(nóng)業(yè)。中國(guó)將有可能成為受到抗生素耐藥影響最嚴(yán)重的國(guó)家之一。因此，提高相關(guān)認(rèn)識(shí)杜絕抗生素濫用，讓抗生素可以繼續(xù)守護(hù)人類健康。2018年4月21日，國(guó)家衛(wèi)健委發(fā)布《醫(yī)療質(zhì)量安全核心制度要點(diǎn)》[12]，將抗菌藥物分級(jí)管理制度提到議事日程上。2017年重點(diǎn)城市公立醫(yī)院臨床使用的全身抗細(xì)菌類藥物超過(guò)了150多個(gè)藥物。這些規(guī)定能為合理應(yīng)用抗生素發(fā)揮一定作用。

4 抗生素風(fēng)險(xiǎn)的對(duì)策

4.1 合理使用抗生素，降低耐藥風(fēng)險(xiǎn)

預(yù)防以前抗生素療程中殘留的抗生素可能是預(yù)防使用抗生素進(jìn)行自我用藥的一種有效方法。這可以通過(guò)技術(shù)措施來(lái)實(shí)現(xiàn)，例如促進(jìn)確切藥片數(shù)量的分配，或者教育患者不要使用剩余藥物[13]。此外，世衛(wèi)組織還建議實(shí)施回收方案，包括將未使用或過(guò)量的藥物返還藥店,以防止濫用和污染環(huán)境。大多數(shù)歐洲人能夠?qū)⑦^(guò)期或未使用的藥物返還給他們的社區(qū)藥店,這對(duì)于防止抗生素的不當(dāng)使用至關(guān)重要[14]。感染預(yù)防和控制措施，作為世衛(wèi)組織抗生素耐藥性全球行動(dòng)計(jì)劃的5個(gè)目標(biāo)之一，對(duì)于減少感染發(fā)生率，從而減少抗生素的潛在使用也至關(guān)重要[15-21]。相對(duì)中國(guó)來(lái)說(shuō)，由于缺乏這類教育和規(guī)范，WHO的建議和歐洲的這些做法是很難實(shí)現(xiàn)的。

抗生素耐藥對(duì)健康和經(jīng)濟(jì)后果是嚴(yán)重的。今天，全球每年約有70萬(wàn)人死于耐藥感染。到2050年，這一數(shù)字預(yù)計(jì)將增加到1000萬(wàn)，如果不采取行動(dòng)，相關(guān)成本將高達(dá)100萬(wàn)億美元[22]。每年僅在歐盟(EU)，就有25000名患者由于抗多種抗菌素細(xì)菌引起的感染而死亡，使社會(huì)每年損失大約15億歐元。到2050年，由于多重阻力造成的累積損失預(yù)計(jì)將達(dá)到每年2.9萬(wàn)億美元[23]。

4.2 強(qiáng)化公眾使用抗生素知識(shí)教育

公共衛(wèi)生基礎(chǔ)條件惡劣的因素值得重視。早在抗生素問(wèn)世前的19世紀(jì)，美國(guó)和西歐國(guó)家最早的公共衛(wèi)生干預(yù)措施主要集中在公共基礎(chǔ)設(shè)施，如污水處理和衛(wèi)生設(shè)施，這些領(lǐng)域的投資為快速增長(zhǎng)的城市人口帶來(lái)了巨大的好處，第一次世界大戰(zhàn)之前在這些地區(qū)非傳染性疾病取代了傳染病，成為死亡的最常見(jiàn)原因。對(duì)污水處理和衛(wèi)生基礎(chǔ)設(shè)施的投資是許多高收入國(guó)家經(jīng)濟(jì)發(fā)展的重要特征，而如今快速發(fā)展的中等收入國(guó)家卻缺乏類似的投資。這一點(diǎn)反映了快速的城市化和經(jīng)濟(jì)增長(zhǎng)的挑戰(zhàn)，也反映出一個(gè)事實(shí)：我們現(xiàn)在擁有有效的抗生素，而在20世紀(jì)初則無(wú)。這就導(dǎo)致我們過(guò)于依賴藥物治療，卻忽視了傳統(tǒng)的預(yù)防作用。結(jié)果傳染病一直在深刻地影響著世界許多地區(qū)，不衛(wèi)生的生活條件直接增加了細(xì)菌感染的負(fù)擔(dān)，并直接導(dǎo)致抗生素耐藥性的發(fā)展。

對(duì)于公眾來(lái)說(shuō)，有必要進(jìn)行細(xì)菌耐藥以及抗菌藥物的使用教育宣傳，從而改變公眾對(duì)抗菌藥物的一些不正確的認(rèn)識(shí)和使用習(xí)慣，特別要糾正抗生素使用的誤區(qū)認(rèn)識(shí)，如“抗菌藥物等于消炎藥”、“抗菌藥物可預(yù)防感染”、“廣譜抗菌藥物優(yōu)于窄譜抗菌藥物”、“新的比老的好”和“貴的比便宜的好”等。從而提高人們用藥意識(shí)，提供信息以幫助人們規(guī)范用藥。

4.3 降低抗生素在醫(yī)療機(jī)構(gòu)感染和耐藥風(fēng)險(xiǎn)

醫(yī)療機(jī)構(gòu)感染風(fēng)險(xiǎn)也在漸漸加大。醫(yī)療機(jī)構(gòu)的耐藥菌感染風(fēng)險(xiǎn)也非常大。在所有發(fā)達(dá)國(guó)家，7%～10%住院患者都會(huì)經(jīng)歷某種形式的醫(yī)療相關(guān)感染，在重癥監(jiān)護(hù)病房這個(gè)數(shù)字甚至上升到三分之一。在低收入和中等收入國(guó)家感染率還會(huì)更高，因?yàn)槟抢锏尼t(yī)療機(jī)構(gòu)條件極為有限，有時(shí)甚至缺乏最基本的清潔和洗手的自來(lái)水。和其他感染一樣，醫(yī)療相關(guān)感染也會(huì)導(dǎo)致耐藥性，影響臨床效果，增加醫(yī)療成本。例如，醫(yī)院感染常見(jiàn)的MRSA導(dǎo)致的死亡率，比同種細(xì)菌(容易治療的甲氧西林敏感菌株)高出1倍多，在醫(yī)院的治療費(fèi)用也高出1倍以上。

我們認(rèn)識(shí)到抗生素的不必要使用以及伴隨抗生素耐藥性的快速增長(zhǎng)是對(duì)全球健康、發(fā)展和可持續(xù)性的廣泛公認(rèn)的威脅。抗生素耐藥的根本原因無(wú)疑是抗生素的總體使用量，而抗生素的不合理使用是造成耐藥的主要原因，它受到幾個(gè)相互關(guān)聯(lián)的因素的影響。歐洲科學(xué)家在一論文中介紹和描述歐洲不合理使用抗生素的主要原因。他們?cè)跀?shù)據(jù)庫(kù)和各種機(jī)構(gòu)網(wǎng)站(世衛(wèi)組織、歐洲觀測(cè)站、歐洲委員會(huì))廣泛檢索了當(dāng)前的文獻(xiàn)，以提供關(guān)于歐洲非理性使用抗生素的選定驅(qū)動(dòng)因素的新視角[23]。在該文中研究者也使用滾雪球法查找相關(guān)文獻(xiàn)，即使用參考文獻(xiàn)列表來(lái)識(shí)別其他論文。他們認(rèn)為現(xiàn)在導(dǎo)致公眾缺乏抗生素耐藥性知識(shí)和意識(shí)的主要因素是抗生素有無(wú)處方的認(rèn)識(shí)，對(duì)藥劑師、醫(yī)療培訓(xùn)不足；缺乏藥品推廣和診斷測(cè)試；醫(yī)患互動(dòng)作為衛(wèi)生保健提供者之間的主要因素[24]。

4.4 耐藥性研究的新思路

經(jīng)濟(jì)的發(fā)展讓更多人能獲得拯救生命的藥品，但實(shí)際情況往往是過(guò)度和不必要使用，而不是真正的醫(yī)療需求。患者經(jīng)常在尚不確切知曉用藥需求的情況下，要求醫(yī)師開(kāi)具抗生素和其他藥品，或直接通過(guò)零售渠道購(gòu)買(mǎi)，也不了解抗生素濫用可能帶來(lái)的不良影響。最新研究表明，對(duì)抗生素耐藥性及其發(fā)展和影響的誤解是非常廣泛的，世界各地都存在這種情況，人們往往不知道什么是抗生素耐藥性，或不相信是人類而不是微生物導(dǎo)致了耐藥性。

為了充分解決抗生素耐藥的威脅，有必要了解導(dǎo)致不合理使用抗生素的主要因素。在即將發(fā)表的一篇論文中，Machowska和Lundbor描述不合理使用抗生素的主要驅(qū)動(dòng)力在于對(duì)公眾和醫(yī)療服務(wù)提供者(學(xué)校)提供相關(guān)知識(shí)[23]。此外，其他因素如缺乏開(kāi)發(fā)新抗生素(或抗生素組合)的模式行動(dòng)、缺乏污水管理如抗生素的環(huán)境和在動(dòng)物和食品工業(yè)中使用抗生素(圖2)。他們還認(rèn)為國(guó)際組織、各國(guó)政府、研究人員以及私人和公共部門(mén)臨床醫(yī)生迫切需要采取有效行動(dòng)，以便通過(guò)改進(jìn)抗生素的使用將抗生素的耐藥性降至最低。隨著全球進(jìn)入到“后抗生素時(shí)代”，微生物的耐藥問(wèn)題日漸嚴(yán)重。就緊迫性和嚴(yán)重性而言，規(guī)范抗菌藥物使用、加緊篩選和研發(fā)新型抗菌藥物以及制定新型抗菌策略、提高人類的健康水平。世界衛(wèi)生組織呼吁建立全球性監(jiān)控網(wǎng)絡(luò)，以應(yīng)對(duì)日益嚴(yán)重的耐藥問(wèn)題。各國(guó)政府也應(yīng)在政策制定方面給予更多的關(guān)注，包括推行全面的藥敏檢測(cè)及備案制度，用以指導(dǎo)治療、檢測(cè)醫(yī)院感染和流行病學(xué)研究。

圖2 社區(qū)和醫(yī)療機(jī)構(gòu)保障抗生素合理使用路徑Fig.2 Pathway of promoting antibiotic use in community and healthcare

5 關(guān)注質(zhì)量，從“質(zhì)量源于檢驗(yàn)”到“質(zhì)量源于設(shè)計(jì)”的革命

目前我國(guó)雖然是藥品生產(chǎn)大國(guó)，但藥品生產(chǎn)水平參差不齊，藥品質(zhì)量與低水平重復(fù)有關(guān)?？股厍闆r也不例外，質(zhì)量也是其發(fā)展的關(guān)鍵問(wèn)題。許多質(zhì)量問(wèn)題在藥品上市前未能發(fā)現(xiàn)，而在上市后暴露出。從2008年起，監(jiān)管部門(mén)連續(xù)對(duì)上市藥品開(kāi)展國(guó)家藥品評(píng)價(jià)抽驗(yàn)。在評(píng)價(jià)性抽驗(yàn)中，通過(guò)對(duì)產(chǎn)品關(guān)鍵質(zhì)量屬性(CQAs)的認(rèn)知，并與生產(chǎn)過(guò)程中的關(guān)鍵原輔料屬性(CMAs)和關(guān)鍵工藝參數(shù)(CPPs)相關(guān)聯(lián)，探討具體品種的質(zhì)量狀況，擬客觀地分析上市藥品的主要質(zhì)量狀況，進(jìn)而明確產(chǎn)品質(zhì)量提高的方向。建立CMAs、CPPs和產(chǎn)品CQAs的關(guān)系，再通過(guò)對(duì)CMAs和CPPs的控制實(shí)現(xiàn)對(duì)產(chǎn)品CQAs的控制，并實(shí)現(xiàn)對(duì)生產(chǎn)工藝的不斷優(yōu)化，是質(zhì)量源于設(shè)計(jì)(QbD)理念的核心[25-26]。

隨著我國(guó)GMP水平的提高，抽驗(yàn)合格率將逐漸增加，認(rèn)為國(guó)家基本藥物品種質(zhì)量一般好于其他藥品、藥典收載品種的質(zhì)量一般較好、單方制劑質(zhì)量較好、新仿制品種產(chǎn)品質(zhì)量總體與原研制劑相當(dāng)[26]。也認(rèn)為主要與大品種主流藥品生產(chǎn)企業(yè)的質(zhì)量水平、藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)/審評(píng)制度的完善程度和我國(guó)制藥工業(yè)的水平有關(guān)[26]。

質(zhì)量源于設(shè)計(jì)(QbD)的理念已被廣泛應(yīng)用于藥品的研發(fā)、生產(chǎn)、監(jiān)管等領(lǐng)域。實(shí)現(xiàn)對(duì)生產(chǎn)工藝的不斷優(yōu)化，是QbD理念的核心。當(dāng)前國(guó)產(chǎn)抗生素存在的各類質(zhì)量問(wèn)題，其原因與企業(yè)未對(duì)其產(chǎn)品的處方、工藝有的理解，這不僅導(dǎo)致了國(guó)內(nèi)企業(yè)對(duì)產(chǎn)品的控制能力較弱，也導(dǎo)致了國(guó)內(nèi)藥品標(biāo)準(zhǔn)的相對(duì)落后。

我們知道，在藥品GMP形成之前，行業(yè)奉行的是“質(zhì)量源于檢驗(yàn)”(QbA)，到了藥品GMP形成并深化之后，“質(zhì)量源于生產(chǎn)”(QbM)替代了往日的檢驗(yàn)，隨著GMP的不斷更新、“質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理”、“質(zhì)量體系管理”、“質(zhì)量源于設(shè)計(jì)”概念已有深入認(rèn)識(shí)。然而由于監(jiān)管科學(xué)發(fā)展的有限性，我國(guó)多年來(lái)是奉行“質(zhì)量源于檢驗(yàn)”的質(zhì)量管理思路和策略。致使質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)很難隨著科學(xué)技術(shù)的進(jìn)步和工藝技術(shù)的發(fā)展而提高，也給民眾對(duì)國(guó)產(chǎn)藥物的質(zhì)量自信和世界帶來(lái)影響?；仡櫭绹?guó)FDA的GMP的發(fā)展過(guò)程，有很多管理理念需要革新。

早在1963年，美國(guó)便誕生了世界第一部藥品GMP。其后，美國(guó)聯(lián)邦政府對(duì)其基礎(chǔ)法規(guī)(母法)聯(lián)邦食品、藥品和化妝品法修正案。食品和藥物歸在第21大類，其中200～299中包括藥品CGMPs(Current GMP)，其FDA各大區(qū)監(jiān)督管理辦公室負(fù)責(zé)對(duì)轄區(qū)藥品生產(chǎn)企業(yè)的GMP檢查，同時(shí)負(fù)責(zé)GLP、GCP等的檢查。FDA實(shí)行“檢查一體制”，藥品注冊(cè)的6個(gè)職能中心不負(fù)責(zé)所涉及的藥品GMP現(xiàn)場(chǎng)檢查。新藥申請(qǐng)中的問(wèn)題由注冊(cè)部門(mén)的專家提出，與監(jiān)督管理專家及時(shí)溝通，由監(jiān)督管理人員帶著問(wèn)題到現(xiàn)場(chǎng)進(jìn)行檢查，然后將信息反饋給注冊(cè)部門(mén)，雙方獲得一致意見(jiàn)后，方可批準(zhǔn)藥品注冊(cè)申請(qǐng)。FDA在制訂GMP過(guò)程中，遵循3項(xiàng)基本原則：即“普遍適用”，基本上適用于所有藥品；“足夠靈活”，在根據(jù)CGMP做出完整判斷的同時(shí)，鼓勵(lì)創(chuàng)新；“內(nèi)容明晰”，條款闡述清楚、明確，足以使人理解規(guī)范的要求。FDA制訂了許多技術(shù)性和闡述基本要求、基本原理的指南，作為CGMP法規(guī)配套文件和具體執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)。FDA每年公布一次包括藥品評(píng)價(jià)與研發(fā)、生物藥品評(píng)價(jià)與研發(fā)等指南的清單，反映出FDA對(duì)藥品GMP管理的系統(tǒng)性。FDA CGMP管理體系的基本特點(diǎn)為：垂直領(lǐng)導(dǎo)、專職檢查員、藥品GMP檢查與注冊(cè)相結(jié)合、媒體監(jiān)督等。FDA構(gòu)想21世紀(jì)的CGMP理念為“把質(zhì)量建造到產(chǎn)品中去”(building quality into product)。如工藝過(guò)程分析技術(shù)(process analytical techniques, PAT)，就是以風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估為手段、以質(zhì)量的設(shè)計(jì)和制造為目標(biāo)，得出產(chǎn)品是否符合質(zhì)量要求的結(jié)論。

我國(guó)GMP從實(shí)施到“認(rèn)證取消”的過(guò)程反映我國(guó)在漸漸完善生產(chǎn)管理規(guī)范。早在國(guó)家醫(yī)藥管理局成立之時(shí)(1980)就開(kāi)始推行GMP。1985年開(kāi)始實(shí)施的《藥品管理法》明確規(guī)定：“藥品生產(chǎn)企業(yè)必須按照國(guó)務(wù)院藥品監(jiān)督管理部門(mén)依據(jù)本法制定的《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》(GMP)組織生產(chǎn)。藥品監(jiān)督管理部門(mén)按照規(guī)定對(duì)藥品生產(chǎn)企業(yè)是否符合《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》的要求進(jìn)行認(rèn)證；對(duì)認(rèn)證合格的，發(fā)給認(rèn)證證書(shū)。1988年原衛(wèi)生部頒布《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》(藥品GMP)、第一次將藥品GMP正式納入國(guó)家法規(guī)開(kāi)始。1994年中國(guó)藥品認(rèn)證委員會(huì)成立，并于1995年受理了我國(guó)的第一個(gè)藥品GMP認(rèn)證申請(qǐng)；在當(dāng)時(shí)，提出認(rèn)證申請(qǐng)的多是沿海較發(fā)達(dá)城市的大型藥企或合資企業(yè)。1998年原國(guó)家藥品監(jiān)督管理局重新頒布了《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范(1998年修訂)》，此版規(guī)范具有劃時(shí)代的意義。衛(wèi)生部藥品認(rèn)證管理中心劃歸國(guó)家藥品監(jiān)督管理局，承擔(dān)藥品GMP認(rèn)證檢查工作。2005年底全國(guó)共有4400多家藥品生產(chǎn)企業(yè)獲得共計(jì)7200余張《藥品GMP證書(shū)》。2011年《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范(2010年修訂)》起施行，也就是業(yè)內(nèi)熟知的新版藥品GMP。相較于1998年版，新版藥品GMP的內(nèi)容大幅增加，有史上最嚴(yán)GMP之稱。《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范(2010年修訂)》經(jīng)衛(wèi)生部部務(wù)會(huì)議審議通過(guò)，被藥品行業(yè)稱之為“史上最嚴(yán)”GMP由此誕生。

2010版GMP分別從總則、質(zhì)量管理、機(jī)構(gòu)與人員、廠房與設(shè)施、設(shè)備、物料與產(chǎn)品、確認(rèn)與驗(yàn)證、文件管理、生產(chǎn)管理、質(zhì)量控制與質(zhì)量保證、委托生產(chǎn)與委托檢驗(yàn)、產(chǎn)品發(fā)運(yùn)與召回、自檢和附則做出明確規(guī)范。特別是以下4方面強(qiáng)調(diào)：(1)在此規(guī)范中引入了藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理體系、產(chǎn)品生命周期、風(fēng)險(xiǎn)管理等概念，明確GMP僅為質(zhì)量管理體系是藥品生產(chǎn)管理和質(zhì)量控制的基本要求，強(qiáng)調(diào)了管理重點(diǎn)在于“過(guò)程”；(2)其條款數(shù)大幅增加，明確了藥品生產(chǎn)企業(yè)關(guān)鍵人員的范圍、資質(zhì)與職責(zé)，新増了企業(yè)負(fù)責(zé)人與質(zhì)量受權(quán)人，細(xì)化了藥品生產(chǎn)相關(guān)人員的培訓(xùn)要求。單獨(dú)設(shè)立文件管理章節(jié)，規(guī)范了標(biāo)準(zhǔn)、規(guī)程及記錄等的管理，增加了管理的指導(dǎo)性和可操作性；(3)引入了質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的概念；加強(qiáng)供應(yīng)商的評(píng)估和批準(zhǔn)，從源頭確保藥品質(zhì)量；加強(qiáng)過(guò)程管理，強(qiáng)調(diào)變更控制、偏差處理和糾正預(yù)防措施的應(yīng)用，保證生產(chǎn)過(guò)程的穩(wěn)定可控；(4)引入誠(chéng)信原則，強(qiáng)調(diào)企業(yè)主體責(zé)任和企業(yè)是GMP實(shí)施主體。企業(yè)負(fù)責(zé)人應(yīng)當(dāng)提供GMP實(shí)施的各項(xiàng)資源，確保藥品質(zhì)量符合預(yù)定用途。