呂萌 馬姝麗

(鄭州大學附屬兒童醫(yī)院，河南省兒童醫(yī)院，鄭州兒童醫(yī)院，藥學部，鄭州 450000)

近年來，超重和肥胖發(fā)生率在全世界不斷攀升。2017年《中國兒童肥胖報告》指出，目前我國主要大城市0到7歲兒童肥胖率約為4.3%，7歲以上學齡兒童肥胖率約為7.3%[1]。超重、肥胖已經(jīng)是危害兒童健康的一大問題。超重、肥胖還影響藥物的體內藥動學過程，例如藥物的分布[2-3]，引起血藥濃度不達標，導致治療失敗。

萬古霉素(vancomycin)屬于糖肽類抗生素，可通過抑制細菌細胞壁的合成而發(fā)揮抗菌作用，用于治療嚴重的革蘭陽性菌感染，尤其是耐甲氧西林金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌和腸球菌等所致嚴重感染。然而萬古霉素說明書中并未提及此類患兒的給藥方案。如何確定萬古霉素在超重、肥胖患兒中的給藥方案，使其血藥濃度更加準確迅速達到有效濃度，是困擾臨床診療的難題。本文通過文獻檢索和Meta分析，系統(tǒng)評價萬古霉素在超重、肥胖患兒中的給藥方案、血藥濃度達標率及藥動學特征，為臨床萬古霉素個體化治療提供依據(jù)。

1 材料、對象與方法

1.1 檢索策略

計算機檢索英文數(shù)據(jù)庫PubMed、Embase、Cochrane library、ClinicalTrials.gov。數(shù)據(jù)庫PubMed及Embase檢索策略見表1；Cochrane library以“vancomycin”為自由詞搜索；Clinicaltrials.gov以“vancomycin”為自由詞檢索；檢索中文數(shù)據(jù)庫為中國知網(wǎng)(China National Knowledge Internet，CNKI)、萬方醫(yī)學網(wǎng)，檢索詞為“萬古霉素”、“兒科”、“兒童”、“小兒”、“嬰兒”、“新生兒”。檢索時間均為建庫至2017年12月31日。并通過追溯相關綜述或研究的參考文獻以尋找有效的研究。

1.2 文獻納入和排除標準

1.2.1 入選標準

文獻有明確的分組，明確的給藥劑量，研究對象≤18歲。

1.2.2 排除標準

非中文、英文文獻個例報道，數(shù)據(jù)為重復文獻，動物或者體外實驗。

1.3 質量評價

由兩名研究者獨立評價文獻質量。意見不一致時，通過討論或咨詢第三位研究者解決。觀察性研究采用Newcastle-Ottawa Scale(NOS)評分(表2)。

1.4 統(tǒng)計學處理

對納入的研究數(shù)據(jù)進行系統(tǒng)性評價，用相對危險度(risk ration, RR)表示二分類變量差異，用均值差(mean deviation, MD)表示連續(xù)型變量差異。必要的時候則用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的Revman 5. 3軟件進行薈萃分析。

表1 PubMed及Embase數(shù)據(jù)庫檢索策略Tab. 1 The search strategies of PubMed and Embase databases

表2 納入文獻的質量評價Tab. 2 Quality evaluation of included studies

2 結果

2.1 檢索結果及文獻一般情況

最終納入系統(tǒng)評價的文獻共7篇[4-10]，具體篩選過程如圖1所示。其中5篇研究為回顧性研究，2篇研究為前瞻性研究。樣本量為42～187人，5篇研究[4-5,7-8,10]納入的對象是2～18歲患兒，2篇研究[5,8]納入對象是2月～18歲患兒。3篇研究對象[5-6,10]主要是腫瘤患者；3篇研究[4,7-8]對象主要是感染患者；1篇研究[9]對象主要是感染和腫瘤患者，但是具體在超重、肥胖患兒中比例不詳。對于超重、肥胖患兒的定義，7篇研究[4-10]以美國疾病預防控制中心(centers for disease control and prevention, CDC)的身體質量指數(shù)(body mass index,BMI)和兒童生長曲線為標準，其中1篇研究[10]僅指出超重、肥胖以BMI生長曲線定義，但未對BMI生長曲線的具體百分位數(shù)值進行說明。納入系統(tǒng)評價的文獻基本信息如表3～4所示。

2.2 結果分析

2.2.1 給藥方案

7篇研究的給藥間隔為6、8、12h及一日兩次的給藥方案(表4)。所有研究均未采用負荷劑量給藥。維持劑量均基于實際體重(total body weight, TBW)，在10～20mg/(kg·dose)范圍之內。Miller等[4]研究表明，對于超重、肥胖及正常體重患兒，給藥劑量無顯著性差異的情況下[超重、肥胖組：(16.6±3.9)mg/(kg·dose)；正常體重組：(17.2±4.1)mg/(kg·dose),P>0.05]，給藥間隔為8h更容易使患兒血藥濃度達到5～15mg/L；血藥濃度達到10～20mg/L需進一步縮短給藥間隔。Moffett等[5]研究表明，在正常體重組患兒給藥劑量更高的情況下[肥胖組：(14.1±1.5)mg/(kg·dose)；正常體重組：(14.9±0.9)mg/(kg·dose),P=0.03]，以q8h給藥(87.5%)，肥胖組患兒與正常體重組患兒血藥濃度相比沒有顯著性差異[肥胖組：(6.9±4.3)mg/L；正常體重組：(4.8±3.1)mg/L,P>0.05]。Nassar等[6]研究表明，在腫瘤患者中(81.3%)，給藥劑量為20mg/(kg·dose)，一天兩次給藥時，超重、肥胖組患兒血藥濃度與體重正常組患兒血藥濃度相比無顯著性差異[超重、肥胖組：(3.06±1.86)mg/L；正常體重組：(3.53±2.53)mg/L,P>0.05]，血藥濃度達標率分別為0和3.2%，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。Eiland等[8]研究表明，給藥總量沒有顯著性差異情況下[超重、肥胖患兒組：(44.40±14.14)mg(kg·dose)；正常體重組：(48.86±10.50)mg/(kg·dose),P=0.08]，q6h及q8h給藥方案使所有患兒血藥濃度達標率顯著高于q12h給藥方案。

2.2.2 穩(wěn)態(tài)谷濃度

圖1 文獻檢索、篩選流程及結果Fig.1 Process of selecting studies and the results

6篇研究報道了穩(wěn)態(tài)血藥谷濃度(表5)，由于不同研究給藥劑量差異較大，未進行數(shù)據(jù)合并，進行描述性分析。Miller等[4]研究發(fā)現(xiàn)，超重、肥胖患兒的的穩(wěn)態(tài)谷濃度較正常體重患兒顯著性升高[超重、肥胖組：(9.6±8.9)mg/L；正常體重組：(7.4±5.7)mg/L，P=0.03]。Herbe等[7]研究表明，超重、肥胖患兒谷濃度中位數(shù)較正常體重患兒顯著性增高[肥胖組：15.2mg/L；超重組：13.5mg/L；正常組：10.5mg/L，P<0.001]。Madigan等[11]研究表明，同樣的給藥方案[q6h, 10mg/(kg·dose)或15mg/(kg·dose)]，超重、肥胖患兒血藥濃度較正常體重患兒顯著性增高(P<0.05)。Mahmoud等[10]研究出現(xiàn)了相反的結果，同樣的給藥方案(q6h, 15mg/(kg·dose))，肥胖患兒血藥濃度較正常體重患兒顯著性降低[肥胖組：(4.34±2.9)mg/L；正常組：(6.14±1.87)mg/L，P<0.05]。另外2篇研究[5-6]差異無統(tǒng)計學意義。

分析穩(wěn)態(tài)谷濃度>20mg/L的人群分布。Hebl等[7]研究表明，超重、肥胖組患兒血藥濃>20mg/L發(fā)生率明顯高于正常體重組(P=0.011)。Madigan等[11]將患兒按照體重劃分(>50kg, 25～50kg, ≤25kg)，結果表明體重>50kg組中，患兒血藥濃度>20mg/L發(fā)生率顯著性升高。

2.2.3 血藥濃度達標率

5篇研究報告了血藥濃度達標率(表5)，達標的標準均定義為穩(wěn)態(tài)谷濃度為10～20mg/L。根據(jù)文獻對超重、肥胖的定義進行亞組分析。BMI>85th作為超重、肥胖的標準，患兒年齡在2～18歲之間的共3篇研究[4,7-8]，各研究間同質性好(P=0.93,I2=0)，采用固定效應模型，進行Meta分析。結果表明，超重、肥胖組患兒血藥濃度達標率高于正常體重組，差異有統(tǒng)計學意義(RR=1.32, 95%CI: 1.01～1.72,P=0.04)。Nassar等[6]納入年齡在2月～2歲的患兒，超重、肥胖的定義為≥98th身長體重曲線，超重、肥胖組患兒血藥濃度達標率與正常體重組患兒血藥濃度達標率沒有統(tǒng)計學差異(P>0.05)。Moffett等[5]研究了BMI>95th患兒血藥濃度達標率與正常體重組(25th0.05)。Madigan等[11]將患兒按照體重劃分(>50kg, 25～50kg, ≤25kg)，結果表明血藥濃度達標率在>50kg組中最高，≤25kg組最低。

2.2.4 腎毒性

1篇研究[4]報告了超重、肥胖組患兒與正常體重組患兒腎毒性的發(fā)生率。腎毒性的定義是血清肌酐(serum creatinine, SCr)變化超過了0.5mg/dL或者相比于基線增加了30%。結果表明，超重、肥胖組患兒與正常體重組患兒腎毒性發(fā)生率無統(tǒng)計學差異(P=0.093)。

2.2.5 藥動學參數(shù)

納入的藥動學參數(shù)主要為半衰期(half life,T1/2)、清除率(clearance, CL)及表觀分布容積(volume of distribution,Vd)。3篇研究[6,9-10]均采用了一室模型計算獲得超重、肥胖組患兒和正常體重患兒的藥動學參數(shù)(表6)。但由于納入的標準不一致，故進行描述分析。Nassar等[6]研究表明，與正常體重組患兒相比，超重、肥胖組患兒藥動學參數(shù)無顯著性差異。Le等[9]研究表明，超重、肥胖患兒T1/2、CL相比于正常體重組患兒均顯著增加，Vd無顯著性差異。Mahmoud等[10]研究表明，肥胖組患兒CL較正常體重組患兒顯著性增加，T1/2、Vd相比于正常體重組患兒無顯著性差異。

3 討論

目前兒童給藥方案可以分為兩類：1)基于體重給藥，例如基于調整體重、理想體重、實際體重、體表面積等給藥方案；2)基于清除率的給藥方案[12]。目前，美國感染病學會(infectious diseases society of America, IDSA)推薦無論是否為肥胖患者，萬古霉素均基于實際體重給藥[13]。本研究顯示，目前萬古霉素在超重、肥胖兒童中的給藥方案比較統(tǒng)一，均基于實際體重給藥。給藥間隔為6h或8h更容易使血藥濃度達到10～20mg/L，縮短給藥間隔可以進一步升高患兒萬古霉素血藥濃度，這與萬古霉素的藥物代謝動力學特點相一致。

圖2 超重、肥胖組患兒與正常體重組患兒血藥濃度達標率Meta分析森林圖Fig.2 Forest plot showing target concentration rate of vancomycin in overweight and obese versus normal weight pediatric patients

中國藥理學會推薦成人患者應用萬古霉素治療時，谷濃度常規(guī)推薦10～15mg/L，若患者為重癥感染等，可將谷濃度適當提升至15～20mg/L[14]。納入6篇研究關于穩(wěn)態(tài)血藥濃度研究結果不一致。3篇研究[4,7,11]結果表明超重、肥胖患兒穩(wěn)態(tài)谷濃度高于正常體重患兒，2篇研究[5-6]結果無統(tǒng)計學差異，1篇研究[10]結果表明正常體重患兒穩(wěn)態(tài)谷濃度高于超重、肥胖患兒。分析原因可能由于納入研究對象差異導致，Miller[4]、Heble[7]、Madigan等[11]研究納入對象主要為非腫瘤患兒，Moffett[5]、Nassar[6]、Mahmoud等[10]研究對象主要為腫瘤患兒。此外，Moffett等[5]研究中50%數(shù)量的穩(wěn)態(tài)谷濃度未能檢測出來(<5mg/L)，可能是未能檢出統(tǒng)計學差異的原因。

表3 納入研究的基本信息Tab. 3 Basic informationof selected studies

表4 納入研究給藥方案Tab. 4 Dosing regimes of selected studies

表5 納入研究穩(wěn)態(tài)谷濃度和血藥濃度達標率Tab. 5Steady-state trough concentration andtarget concentration rate of selected studies

表6 納入研究藥動學參數(shù)Tab. 6 Vancomycin pharmacokinetic parameters of selected studies

Meta分析結果表明，超重、肥胖患兒的血藥濃度達標率較普通體重患兒血藥濃度達標率顯著性增高。且超重、肥胖患兒萬古霉素谷濃度>20mg/L發(fā)生率較正常體重患兒顯著增高[7,11]。而更高的萬古霉素谷濃度與腎毒性發(fā)生率有關[15]。因此，在超重、肥胖患兒使用萬古霉素時，更應該進行血藥濃度監(jiān)測指導用藥。此外，萬古霉素穩(wěn)態(tài)谷濃度作為藥動學指標受兒童生長發(fā)育影響較大，研究表明以24h藥時曲線下面積/最小抑菌濃度(area-under-the-curve of the serum concentrations vs. time over 24 hours/minimum inhibitory concentration,AUC/MIC)作為藥效學指標更加精確[16-17]，臨床應嚴格將AUC/MIC作為超重、肥胖兒童的藥效學評價指標。萬古霉素CL在超重、肥胖患兒顯著性增加，T1/2有增加的趨勢，說明在以體質量為基礎的給藥方案時，要縮短給藥間隔，這與給藥方案的研究結果一致，給藥間隔為6或8h給藥更容易達到目標血藥濃度。

本文的局限性主要為納入的原始研究質量較低，納入研究的數(shù)量較少，樣本量較少。其次，納入研究的人群種族各異、基礎疾病復雜及肝腎功能存在一定差異。這些因素導致了研究之間存在一定的異質性。為了更加準確的了解超重、肥胖患兒萬古霉素的給藥劑量、藥動學特點，尚需要進一步設計質量高、規(guī)模大的前瞻性臨床研究。

4 結論

目前超重、肥胖患兒的萬古霉素給藥方案尚需進一步研究?；趯嶋H體重的給藥方案，給藥間隔為6或8h，更容易達到血藥濃度10～20mg/L。萬古霉素在超重、肥胖患兒體內過程存在較大的個體差異，需要進行治療藥物監(jiān)測指導給藥。開展中國超重、肥胖患兒的萬古霉素的給藥方案及藥動學參數(shù)臨床研究亟待進行。