魏利軍

（舒泰神生物制藥股份有限公司，北京 100176）

美國FDA是全世界經(jīng)驗(yàn)最成熟、最權(quán)威、效率最高的藥品審評機(jī)構(gòu)；與此同時，美國也是全球第一大藥品市場，因此FDA常被視作新藥從實(shí)驗(yàn)室走向市場的第一道大門。 2018年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了59個新分子實(shí)體，其中14個被授予突破性療法，43個獲優(yōu)先審評通過。這些藥物中，約有10個產(chǎn)品有望成為重磅炸彈藥物（即上市后第5年的銷售額不低于10億美元的產(chǎn)品），其中最被看好的產(chǎn)品分別為bictegravir/恩曲他濱/丙酚替諾福韋（Biktarvy）、tezacaftor/ivacaftor （Symdeko）、apalutamide（Erleada）、erenumab（Aimovig）、cannabidiol（Epidiolex）、elagolix sodium（Orilissa）、lanadelumab（Takhzyro）和 cemiplimab（Libtayo）。為了更好地解釋獲批新藥對未來市場的影響力，本文使用了科睿唯安預(yù)測數(shù)據(jù)進(jìn)行闡釋，感謝科睿唯安的數(shù)據(jù)支持。

1 177Lu-Dotatate

2018年1月26日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了Advanced Accelerator Applications公 司 的177Lu-dotatate（ 商 品 名：Lutathera，1），用于生長抑素受體陽性的胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌瘤（GEP-NET）治療。Lutathera是一種放射性镥（177Lu）標(biāo)記的生長抑素類似物，可與生長抑素受體結(jié)合，尤其是對亞型2受體具有很高的親和力。藥物與該靶點(diǎn)陽性的腫瘤細(xì)胞結(jié)合后，镥釋放出β射線，進(jìn)而破壞腫瘤細(xì)胞。一項(xiàng)有229例晚期生長抑素受體陽性GEP-NET患者參與的臨床試驗(yàn)（NETTER-1）數(shù)據(jù)顯示：與長效奧曲肽單獨(dú)治療組相比，本品聯(lián)合長效奧曲肽治療組患者中位總生存期（OS）顯著延長，分 別 為 NR（31.0，NE）vs27.4（22.2，NE）（NR即not reached，未達(dá)到；NE即not evaluate，未評估），風(fēng)險比為0.52[1]。神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤是一類起源于胚胎的神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞、具有神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)記物和可以產(chǎn)生多肽激素的腫瘤[2]，每年發(fā)病率為1/27 000[3]。除了神經(jīng)內(nèi)分泌瘤，本品還在開發(fā)嗜鉻細(xì)胞瘤（Ⅱ期臨床）、小細(xì)胞肺癌（Ⅰ/Ⅱ期臨床）等適應(yīng)證，部分分析師認(rèn)為本品有銷售額峰值超過10億美元的潛力。

2 Bictegravir/恩曲他濱/丙酚替諾福韋

2018年2月7日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了吉利德的Biktarvy用于1型人類免疫缺陷病毒（HIV）感染治療。Biktarvy是一種三聯(lián)療法，含新一代整合酶抑制劑bictegravir（BIC，2）、核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑恩曲他濱（FTC）和丙酚替諾福韋（TAF）[4]。相比吉利德前一代抗HIV藥物（“雞尾酒”療法），新型整合酶抑制劑bictegravir無需再使用肝藥酶抑制劑cobicistat來延長作用時間，并以丙酚替諾福韋替代替諾福韋二吡呋酯，從而大幅降低了腎毒性和骨骼毒性。一項(xiàng)臨床試 驗(yàn) 將 Biktarvy（BIC/FTC/TAF） 與 dolutegravir+恩 曲他濱+丙酚替諾福韋（DTG/FTC/TAF）組合療法進(jìn)行了抗病毒療效對比，經(jīng)過48周治療，BIC/FTC/TAF治療組病毒載量低于每毫升50拷貝的患者比例為92.4%（290/314），DTG/FTC/TAF組 為 93.0%（293/315），達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義上的非劣效性。BIC/FTC/TAF治療組整體不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于DTG/FTC/TAF治療組（26%vs40%），其中嘔吐發(fā)生率分別為5%和17%[5]。由于“雞尾酒”療法需要長期用藥，除了療效和耐藥性外，不良反應(yīng)和便捷性也是影響產(chǎn)品成敗的關(guān)鍵因素，基于這兩方面的優(yōu)勢，本品有望成為艾滋病治療市場的領(lǐng)頭羊，科睿唯安預(yù)測本品在2024年的銷售額將達(dá)到66.7億美元，是2018年最值得關(guān)注的藥物之一。

3 Tezacaftor/Ivacaftor

2018年2月12日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了Vertex公司的組合療法tezacaftor/ivacaftor（3）（商品名：Symdeko），用于F508del基因突變的純合子，或囊性纖維化跨膜傳導(dǎo)調(diào)節(jié)因子（CFTR）基因突變且有體外/臨床證據(jù)顯示對本品敏感的囊性纖維化（CF）患者的治療。一項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示：504名F508del基因突變的純合子患者接受本品或安慰劑治療24周，治療組患者第1秒用力呼氣容積占預(yù)計(jì)值百分比（pp FEV1）相比基線上升4%，安慰劑組則下降1%，達(dá)到主要治療終點(diǎn)。此外，另有臨床試驗(yàn)證明Symdeko相比tezacaftor單獨(dú)治療更有效[6]。CF是CFTR基因突變所引起的疾病，臨床表現(xiàn)為慢性阻塞性肺病、胰腺功能不全及汗腺受累所致的汗液鈉、氯異常升高。CF是一種在白種人中常見的致命遺傳疾病，發(fā)病率達(dá)1/2 000，亞洲人和非洲黑人中較為少見[7]。CF治療方案較為缺乏，本品相較lumacaftor/ivacaftor組合療法（Orkambi），效果有所提升（pp FEV1：4%vs2.4%）[8]，獲得了FDA突破性療法、孤兒藥和優(yōu)先審評等3項(xiàng)資格認(rèn)定，并有望成為重磅炸彈藥物，科睿唯安預(yù)測本品在2024年的銷售額將達(dá)到19.90億美元。

4 Apalutamide

2018年2月14日，F(xiàn)DA批 準(zhǔn) 了 強(qiáng) 生 的apalutamide（商品名：Erleada，4），用于非轉(zhuǎn)移性去勢抵抗的前列腺癌（NM-CRPC）治療。Apalutamide是一種雄性激素受體抑制劑，SPARTAN臨床試驗(yàn)中，1 207名NM-CRPC患者在睪丸切除或促性腺激素釋放激素（GnRH）類似物治療的基礎(chǔ)上，接受本品或安慰劑治療，結(jié)果顯示：本品治療組患者無轉(zhuǎn)移生存期中位值達(dá)40.5個月，而安慰劑組僅為16.2個月。前列腺癌是一種高發(fā)癌癥，2017年約有16.12萬美國人被診斷為前列腺癌，致死病例高達(dá)2.67萬[9]。本品療效出色，用藥周期較長，而且有望獲批用于轉(zhuǎn)移性去勢抵抗的前列腺癌，市場前景非常光明，是2018年最值得關(guān)注的新藥之一，科睿唯安預(yù)測本品在2022年的銷售額為15.70億美元。

5 Ibalizumab

2018年3月6日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了Taimed公司的ibalizumab（商品名：Trogarzo）與其他抗逆轉(zhuǎn)錄藥合用，治療高度耐藥的HIV-1感染。Ibalizumab是一種人源化的IgG4單抗，可非競爭性結(jié)合CD4細(xì)胞，以阻礙HIV-1進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)。在一項(xiàng)單組設(shè)計(jì)、開放標(biāo)簽的Ⅲ期臨床試驗(yàn)中，40名多種抗逆轉(zhuǎn)錄藥物治療失敗的嚴(yán)重耐藥HIV-1感染者，在優(yōu)化抗病毒治療方案的背景治療下添加本品治療，結(jié)果顯示：33名患者（83%）病毒載量相比基線（每毫升4.5log10拷貝）至少減少每毫升0.5 log10拷貝，平均病毒載量減少為每毫升1.1 log10拷貝。在第25周時，43%的患者的病毒載量小于每毫升50拷貝，50%的患者病毒載量小于每毫升200拷貝[10]。雖然大部分HIV-1感染者在多種抗逆轉(zhuǎn)錄藥物的治療下，病毒載量得到很好的控制，但部分患者在經(jīng)過多種抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療后出現(xiàn)高度耐藥，醫(yī)生束手無策，死亡風(fēng)險較高；本品雖然潛在用藥人群不大，但為醫(yī)生提供了一種新的治療選擇[11]。市場方面，本品可能要走高價策略，但成為重磅炸彈藥物的可能性很小，科睿唯安預(yù)測本品在2024年的銷售額為2.93億美元。

6 Tildrakizumab

2018年3月20日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了太陽制藥的tildrakizumab（商品名：Ilumya），用于適合接受光照或激光治療的中重度斑塊狀銀屑病患者的治療。Tildrakizumab是一種人源化的IgG1單抗，靶點(diǎn)為IL-23p19，F(xiàn)DA批準(zhǔn)tildrakizumab上市，是基于2項(xiàng)多中心臨床試驗(yàn)，926名患者分別接受100 mg本品或安慰劑治療，12周后，tildrakizumab治療組銀屑病皮膚面積與嚴(yán)重性指數(shù)（PASI）至少下降75%（PASI 75）的患者比例分別為64%和61%，安慰劑組僅分別為6%和6%；治療組整體評價法（PGA）評分為0分或1分和至少提高2分的患者比例分別為58%和55%，而安慰劑組僅分別為7%和4%[12]。雖然銀屑病是一個非常龐大的治療市場，但競爭已經(jīng)非常激烈，在強(qiáng)生的Tremfya（IL-23抗體）、禮來的Taltz（IL-17A抗體）和諾華Cosentyx（IL-17A抗體）等競爭對手面前，本品在療效上處于劣勢，甚至與阿達(dá)木單抗和阿普斯特相比，太陽制藥都沒有足夠的把握，因此本品的銷售額在5年內(nèi)突破10億美元的可能性不大，科睿唯安預(yù)測本品在2022年的銷售額為1.2億美元。

7 Burosumab

2018年4月17日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了Ultragenyx公司的burosumab（商品名：Crysvita）上市，用于1歲及以上兒童和成人X連鎖低磷血癥（XLH）治療。Burosumab是一種成纖維細(xì)胞生長因子（FGF）23抑制劑，本品的有效性已在4項(xiàng)臨床試驗(yàn)中得到了確認(rèn)。在這些試驗(yàn)中，94%的成人患者每月1次接受本品治療后血磷值達(dá)到正常水平，而接受安慰劑治療的患者只有8%達(dá)正常水平。在兒童患者中，高達(dá)94% ～ 100%的患者經(jīng)過本品每2周1次的治療后，血磷值達(dá)到正常水平。XLH是一種嚴(yán)重的罕見疾病，在美國約有3 000名兒童和1.2萬成人罹患此病。XLH不同于其他形式的佝僂病，維生素D治療無效，burosumab是該治療領(lǐng)域的首個獲批的藥物，盡管成為重磅炸彈藥物的潛力不大，但其上市具有突破性意義[13]。

8 Fostamatinib disodium

同在2018年4月17日，F(xiàn)DA還批準(zhǔn)了Rigel公司的脾酪氨酸激酶（Syk）抑制劑fostamatinib disodium（商品名：Tavalisse，5），用于慢性免疫性血小板減少癥輔助治療。FDA批準(zhǔn)本品是基于2項(xiàng)安慰劑對照的臨床試驗(yàn)（FIT-1和FIT-2）和一項(xiàng)開放標(biāo)簽的臨床試驗(yàn)（FIT-3），在FIT1和FIT2試驗(yàn)中，47名先前接受過促血小板生成素受體激動劑（TPO-RA）治療的患者，有8名（17%）對本品有穩(wěn)定的應(yīng)答[14]。因?yàn)閒ostamatinib潛在治療對象不多，而且只有17%的人有穩(wěn)定的應(yīng)答，因此本品成為重磅炸彈藥物的潛力不大，科睿唯安預(yù)測本品在2024年的銷售額為4.23億美元。阿片類藥物危機(jī)愈演愈烈，阿片類藥物戒斷治療已漸漸產(chǎn)生一個巨大的市場，US Worldmeds公司經(jīng)過2項(xiàng)臨床試驗(yàn)證明了本品的有效性，為美國阿片類藥物戒斷治療帶來全新的治療選擇，但成為重磅炸彈藥物的可能性不大。

9 Fosnetupitant/帕洛諾司瓊

2018年4月19日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了Helsinn公司的復(fù)方靜脈注射劑fosnetupitant（6）/帕洛諾司瓊（palonosetron）（商品名：Akynzeo），聯(lián)合地塞米松用于預(yù)防高致吐性化療藥引起的急性和遲發(fā)性惡心嘔吐。本品由五羥色胺-3（5-HT3）受體拮抗劑帕洛諾司瓊和神經(jīng)激肽1（NK1）受體抑制劑fosnetupitant組成。Fosnetupitant可被視為奈妥匹坦的前藥，通過體內(nèi)水解后會轉(zhuǎn)化為奈妥匹坦，隨著磷酸基團(tuán)的引入，水溶性大幅增強(qiáng)，為制備注射劑提供了必要的條件。由于奈妥匹坦和帕洛諾司瓊組合療法早在2014年就獲得FDA批準(zhǔn)，多項(xiàng)臨床試驗(yàn)也已證明了奈妥匹坦和帕洛諾司瓊組合療法的有效性，故FDA并未要求Helsinn公司開展更多的臨床試驗(yàn)來證明fosnetupitant的有效性[15]。對于化療引起的劇烈惡心嘔吐，注射或許是比口服更好的選擇，雖然FDA此前已經(jīng)批準(zhǔn)了Heron公司的阿瑞匹坦靜脈注射乳劑，但其配方中含有大量脂質(zhì)，受眾面將遠(yuǎn)不及Akynzeo注射液。

10 洛非西定

2018年5月16日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了US Worldmeds公司的洛非西定（lofexidine，商品名：Lucemyra，7），用于減輕或解除阿片類藥物的戒斷綜合征。洛非西定是一種腎上腺素α2受體激動劑，是首個被FDA批準(zhǔn)用于阿片戒斷綜合征治療的非阿片類藥物[16]。洛非西定是近年來老藥新批的典型案例，其于1990年已在英國上市[17]，但美國一直沒有批準(zhǔn)該藥。近年來，美國的

11 Erenumab

2018年5月17日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了安進(jìn)和諾華聯(lián)合開發(fā)的erenumab（商品名：Aimovig），用于偏頭痛治療。Erenumab是首個獲批上市的降鈣素基因相關(guān)肽（CGRP）受體抑制劑，F(xiàn)DA批準(zhǔn)該產(chǎn)品上市是基于3項(xiàng)臨床試驗(yàn)的結(jié)果。在第1項(xiàng)試驗(yàn)（NCT 02456740）中，955名陣發(fā)性偏頭痛患者分別接受本品70 mg每月1次、140 mg每月1次或安慰劑治療，6個月后，70 mg每月1次治療組患者每月偏頭痛平均發(fā)作天數(shù)相比基線下降3.2 d，140 mg每月1次治療組下降3.7 d，而安慰劑組僅下降1.8 d[18]。第2項(xiàng)試驗(yàn)（NCT 02483585）是一項(xiàng)有577名陣發(fā)性偏頭痛患者參與的雙臂臨床試驗(yàn)，經(jīng)過3個月的治療，70 mg每月1次治療組患者每月偏頭痛發(fā)作天數(shù)相比基線下降2.9 d，安慰劑組下降1.8 d。第3項(xiàng)試驗(yàn)（NCT 02066415）是一項(xiàng)共有667名慢性偏頭痛患者參與的臨床試驗(yàn)，經(jīng)過3個月治療，70 mg每月1次治療組患者每月偏頭痛發(fā)作天數(shù)相比基線下降6.6 d，140 mg每月1次治療組下降6.6 d，而安慰劑組僅下降4.2 d[19]。偏頭痛是一種常見的慢性頭痛，全球約有15%的人受這種疾病折磨，未滿足的臨床需求巨大[20]。雖然處在臨床末期的CGRP受體抑制劑較多，但與本品相比，臨床療效并沒有質(zhì)的提升，相反，Aimovig因首發(fā)的優(yōu)勢而有望達(dá)到重磅炸彈藥物級別，科睿唯安對本品在2024年的銷售額預(yù)測值為12.45億美元。

12 環(huán)硅酸鋯鈉

2018年5月18日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了阿斯利康的環(huán)硅酸鋯鈉（sodium zirconium cyclosilicate，商品名：Lokelma），用于高鉀血癥治療。本品是一種不吸收的硅酸鋯，對鉀離子有非常高的親和力，可優(yōu)先捕獲鉀以交換鈉或氫。本品通過增加鉀的糞便排出，以起到降低血鉀的作用[21]。本品的有效性在3項(xiàng)臨床試驗(yàn)中得到了確認(rèn)，除了高鉀血癥，本品開發(fā)的適應(yīng)證還有高氨血癥，目前已經(jīng)處在注冊階段。在眾多高鉀血癥用藥中，本品的療效較為出色，是銷售額峰值有望達(dá)到10億美元的重量級產(chǎn)品之一。

13 Avatrombopag

2018年5月21日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了Akarx公司的促血小板生成素受體激動劑avatrombopag（商品名：Doptelet，8），用于治療慢性肝病導(dǎo)致的血小板減少癥。ADAPT-1和ADAPT-2試驗(yàn)共納入435名慢性肝病和嚴(yán)重血小板減少癥的患者，考察了本品的安全性和有效性。試驗(yàn)中，受試者分別接受40 mg和60 mg的avatrombopag或安慰劑治療，5 d后，2個劑量組患者的血小板計(jì)數(shù)相比基線均顯著增加，而且與安慰劑存在顯著性差異[22]。盡管本品獲得了FDA孤兒藥和優(yōu)先審評2項(xiàng)特殊通道的資格，但潛在受眾并不大，而且同靶點(diǎn)的藥物還有諾華的eltrombopag和鹽野義的lusutrombopag，因此成為重磅炸彈藥物的潛力不大，科睿唯安預(yù)測本品在2024年的銷售額為3.88億美元。

14 Pegvaliase

2018年5月24日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了Biomarin公司的pegvaliase（商品名：Palynziq），用于血液中苯丙氨酸濃度大于 600 μmol · L-1的苯丙酮尿癥治療。Pegvaliase是一種重組苯丙氨酸氨裂解酶的聚乙二醇修飾物，可將苯丙氨酸轉(zhuǎn)化為氨和反式肉桂酸，因此可作為苯丙氨酸羥化酶的替代療法。經(jīng)過聚乙二醇修飾以后，半衰期延長，使用更加方便[23]。苯丙酮尿癥是一種氨基酸代謝異常的常染色體遺傳疾病，98% ～ 99%的患者是由苯丙氨酸羥化酶缺乏所致[24]，在美國的患病率為1/15 000 ～ 1/10 000[25]，約有3萬名患者，是患者基數(shù)非常理想的罕見病。盡管有大量患者已經(jīng)使用鹽酸沙丙蝶呤（Kuvan）治療，但Palynziq有療效方面的優(yōu)勢，本品的年治療成本高達(dá)20萬美元，因此只要有3 000名患者選擇這種療法，其年銷售額就有望突破6億美元，科睿唯安對本品在2024年的銷售額預(yù)測值為5.92億美元。

15 Baricitinib

2018年5月31日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了禮來的Janus激酶（JAK）1/2抑制劑baricitinib（商品名：Olumiant，9），用于腫瘤壞死因子（TNF）抑制劑應(yīng)答不足的中重度類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者的治療。之前其被FDA拒絕過1次[26]，于2017年率先獲得EMA的批準(zhǔn)。FDA此次批準(zhǔn)本品基于4項(xiàng)臨床試驗(yàn)，其中2項(xiàng)（NCT01185353和NCT01469013 ）是劑量相關(guān)性試驗(yàn)，結(jié)果顯示：ACR20[美國風(fēng)濕病學(xué)會改善標(biāo)準(zhǔn)，定義為腫脹及觸痛關(guān)節(jié)個數(shù)（28個）有20%改善，以及患者對疼痛自我評價（VAS）、疾病總體狀況的自我評價（VAS）、醫(yī)生對疾病狀況總體評分（VAS）、健康評估問卷（HAQ）和急性期反應(yīng)物（ESR、CRP）等5項(xiàng)指標(biāo)中，至少有3項(xiàng)改善20%，ACR50和ACR70以此類推]應(yīng)答率隨劑量的增加而提高。另外2項(xiàng)（NCT01721057 和NCT01721044）是為期24周的療效確認(rèn)試驗(yàn)，在傳統(tǒng)緩解疾病的抗風(fēng)濕性藥物（cDMARDs）的背景治療下，使用每日1次2 mg baricitinib或安慰劑治療，24周后，治療組的ACR20應(yīng)答率分別為61%和45%，安慰劑組為42%和27%；ACR50應(yīng)答率分別為41%和23%，而安慰劑組分別為21%和13%；ACR70應(yīng)答率分別為25%和13%，而安慰劑組分別為8%和3%[27]?？祁Ｎò差A(yù)測本品在2024年的銷售額為12.02億美元。

16 莫西菌素

2018年6月13日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)Medicines Development for Global Health的莫西菌素（moxidectin，10），用于盤尾絲蟲病治療。莫西菌素是一種大環(huán)內(nèi)酯類驅(qū)蟲抗生素，早在20世紀(jì)60年代問世，但美國一直未批準(zhǔn)本品人用，因此莫西菌素也是典型的老藥新批的品種。盤尾絲蟲寄生于眼部或皮下組織，主要臨床特征為眼部損害，可致失明，故又稱河盲癥。在一項(xiàng)有1 472名患者參與的臨床試驗(yàn)（NCT 00790998）中，977名患者服用莫西菌素，475名患者服用伊維菌素，經(jīng)過1個月的治療，莫西菌素治療組微絲蚴平均密度為每毫克皮膚0.1條，而伊維菌素治療組為每毫克皮膚2.3條[28]。12個月后，莫西菌素治療組微絲蚴平均密度為每毫克皮膚1.79條，而伊維菌素治療組為每毫克皮膚9.83條。河盲癥在發(fā)達(dá)國家已很少見，但在非洲卻非常常見，本品的獲批無疑是非洲人民的福音。

17 Plazomicin

2018年 6月25日，F(xiàn)DA批 準(zhǔn) 了Achaogen公 司的新一代氨基糖苷類抗生素plazomicin（商品名：Zemdri，11），用于尿路感染治療。在一項(xiàng)有609名成人患者參與的非劣效性臨床試驗(yàn)（NCT02486627）中，本品治療組的5 d復(fù)合治愈（臨床意義上的治愈或改善、微生物根除）率為88%，而美羅培南治療組為91.4%，達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義上的非劣效，治愈檢驗(yàn)訪視（test-of-cure visit，TOC）復(fù)合治愈（臨床意義上的治愈、微生物根除）率分別為81.7%和70.1%，達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義上的優(yōu)效[29]。自20世紀(jì)80年代以來，人類的感染疾病得到非常好的控制，雖然有部分新型抗生素被研發(fā)出來，但往往被限制使用，因此在過去30年里，制藥巨頭對抗生素的研發(fā)并不積極。隨著近年來超級細(xì)菌的出現(xiàn)，新型抗生素的研發(fā)再次成為創(chuàng)新藥的熱門，因?yàn)楸酒穼Χ嘀啬退幮缘母裉m陰性菌有效，在2017年5月獲得FDA突破性療法認(rèn)定，科睿唯安預(yù)測本品在2024年的銷售額為0.78億美元。

18 大麻二酚

在plazomicin獲批的同一天，F(xiàn)DA還批準(zhǔn)了GW公司的大麻二酚（cannabidiol，商品名：Epidiolex，12），用于Lennox-Gastaut綜合征和Dravet綜合征治療。大麻二酚是從大麻中提取分離出的單體，是FDA批準(zhǔn)的首個大麻類藥物[30]。一項(xiàng)有225名Lennox-Gastaut綜合征患者參與的多中心臨床試驗(yàn)（NCT02224560）數(shù)據(jù)顯示：大麻二酚治療組患者的癲癇發(fā)作頻率相比安慰劑組大幅下降，其中，10 mg · kg-1治療組癲癇發(fā)作頻率相比基線下降37.2%，20 mg · kg-1治療組下降41.9%，而安慰劑組僅下降17.2%[31]。另一項(xiàng)國際多中心的臨床試驗(yàn)（NCT02224690）也得到了相似的結(jié)果，86例Lennox-Gastaut綜合征患者使用20 mg · kg-1的大麻二酚治療，癲癇發(fā)作頻率相比基線下降43.9%，而安慰劑組（n=85）僅為21.8%[32]。在治療Dravet綜合征方面，61例使用大麻二酚治療的Dravet綜合征患者，每月癲癇發(fā)作次數(shù)從12.4次下降到5.9次，而安慰劑組僅從14.9次下降到14.1次[33]。Lennox-Gastaut綜合征和Dravet綜合征都是罕見的癲癇綜合征，治療方案匱乏，本品療效出色，而且是長期用藥，非常有潛力成為重磅炸彈藥物，科睿唯安預(yù)測本品2022年的銷售額可達(dá)11.91億美元。

19 Encorafenib

2018年6月27日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了Array公司的encorafenib（商品名：Braftovi，13）與binimetinib（商品名：Mektovi，14）聯(lián)合使用，治療BRAFV600E或BRAFV600K陽性的轉(zhuǎn)移性黑色素瘤。FDA批準(zhǔn)本品是基于一項(xiàng)活性對照的三臂臨床試驗(yàn)（NCT01909453）的結(jié)果，共計(jì)577名BRAFV600E或BRAFV600K陽性的轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者參與了研究?；颊甙? : 1 : 1比例分成3組，分別接受encorafenib與binimetinib聯(lián)合治療、encorafenib單藥治療或vemurafenib單藥治療。結(jié)果顯示：encorafenib與binimetinib聯(lián)合治療組患者中位無進(jìn)展生存期（PFS）達(dá)14.9個月，而vemurafenib單藥治療組僅為7.3個月[34]。

20 Binimetinib

在FDA批準(zhǔn)Array公司的Braftovi同時，還批準(zhǔn)了該公司的binimetinib（商品名：Mektovi），與encorafenib聯(lián)合使用，治療BRAFV600E或BRAFV600K陽性且無法手術(shù)的黑色素瘤。Binimetinib是一種有絲分裂原細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶（MEK）抑制劑，而encorafenib是一種以BRAFV600E基因?yàn)榘悬c(diǎn)的激酶抑制劑，F(xiàn)DA批準(zhǔn)binimetinib上市，是基于二者的一項(xiàng)聯(lián)合用藥試驗(yàn)（NCT01909453）。在這種療法之前，F(xiàn)DA已經(jīng)批準(zhǔn)葛蘭素史克（GSK）/諾華的 trametinib + dabrafenib和羅氏的cobimetinib + vemurafenib用于BRAFV600E或BRAFV600K陽性的轉(zhuǎn)移性黑色素瘤治療，僅從PFS和OS數(shù)據(jù)對比而言，Array公司的encorafenib+binimetinib具有明顯的優(yōu)勢（見表1），但GSK/諾華和羅氏的組合療法都未達(dá)到重磅炸彈藥物級別，Array的組合療法要想成為重磅炸彈藥物，依然有一定難度，科睿唯安對Array公司的組合療法在2023年的預(yù)測銷售額為5.55億美元。

表1 BRAF V600E療法對比Table 1 Effectiveness comparison of BRAF V600E treatment regimen

21 Tecovirimat

2018年7月13日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了Siga公司的tecovirimat（商品名：Tpoxx，15），用于天花治療。Tecovirimat是一種天花病毒p37蛋白抑制劑，F(xiàn)DA批準(zhǔn)本品上市僅基于一項(xiàng)安全性試驗(yàn)和動物試驗(yàn)的結(jié)果。由于天花病幾乎已經(jīng)絕跡，為試藥而在人身上接種天花病毒不符合倫理，因此并未開展tecovirimat的有效性臨床試驗(yàn)，而是獲準(zhǔn)用新西蘭兔替代，最終試驗(yàn)證實(shí)，tecovirimat治療組相比安慰劑組生存率顯著提高[37]。這是第1種獲批用于對抗天花的藥物，盡管世界衛(wèi)生組織曾對外宣布，天花早在20世紀(jì)80年代已被根除，但長期以來人們一直擔(dān)心天花被做成生化武器。FDA在公告中已經(jīng)說明，批準(zhǔn)本品是為了應(yīng)對生物恐怖主義的威脅[38]。Siga公司也因tecovirimat獲得了一張優(yōu)先審評券，11月1日，Siga公司對外宣布以8 000萬美元的價格向禮來轉(zhuǎn)讓其優(yōu)先審評券[39]，因此Siga公司可能“醉翁之意不在酒”，而在于優(yōu)先審評券，這種創(chuàng)新藥開發(fā)策略值得廣大中小型企業(yè)學(xué)習(xí)和效仿。

22 Tafenoquine

2018年7月20日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了GSK的tafenoquine（商品名：Krintafel，16），用于16歲及以上患者的間日瘧根治（或復(fù)發(fā)預(yù)防）。FDA批準(zhǔn)本品是基于2項(xiàng)臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)，試驗(yàn)一（NCT01376167）共有399名患者入組，其中260名患者接受本品聯(lián)合氯喹治療，139名患者接受氯喹加安慰劑治療。經(jīng)過6個月的治療，tafenoquine加氯喹治療組相比安慰劑加氯喹治療組的復(fù)發(fā)率下降了76%。試驗(yàn)二（NCT01376167）是一項(xiàng)劑量相關(guān)性試驗(yàn)，結(jié)果與試驗(yàn)一類似。經(jīng)過6個月的治療，tafenoquine加氯喹治療組84%的患者無復(fù)發(fā)，而安慰劑加氯喹治療組僅為39%[40]。瘧疾是一種寄生蟲感染疾病，在發(fā)達(dá)國家?guī)缀跻呀?jīng)絕跡，因此本品對GSK而言，可能學(xué)術(shù)價值遠(yuǎn)大于經(jīng)濟(jì)價值，或許GSK也是醉翁之意不在酒，因?yàn)楸酒返墨@批，該公司獲得一張寶貴的優(yōu)先審評券。

23 Ivosidenib

在Krintafel 獲批的同一天，Agios公司的新藥——ivosidenib（商品名：Tibsovo，17）獲FDA批準(zhǔn)用于異檸檬酸脫氫酶-1（IDH1）基因突變的復(fù)發(fā)或難治性急性粒細(xì)胞白血病（AML）治療。Ivosidenib是一種IDH1抑制劑，此次獲批基于一項(xiàng)開放標(biāo)簽的單臂臨床試驗(yàn)（NCT02074839）的結(jié)果，174名IDH1突變的復(fù)發(fā)或難治性AML患者參與了試驗(yàn)，中位隨訪時間為8.3個月，32.8%的患者獲得完全緩解（無疾病跡象且血細(xì)胞計(jì)數(shù)完全恢復(fù)）或部分血液恢復(fù)的完全緩解（無疾病跡象且血細(xì)胞計(jì)數(shù)部分恢復(fù)）。AML是一種進(jìn)展快速的血液腫瘤，據(jù)美國國家癌癥研究所估計(jì)，2018年有19 520人被診斷為AML，其中10 670人將死于該病[41]?？紤]到受眾患者人群并不多，而且復(fù)發(fā)性或難治性AML已經(jīng)有多個療法獲批上市，本品單靠AML適應(yīng)證幾乎不可能成為重磅炸彈藥物，科睿唯安預(yù)測本品在2024年的銷售額為6.21億美元。

24 Elagolix sodium

2018年7月23日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了艾伯維的促黃體激素釋放激素受體抑制劑elagolix sodium（商品名：Orilissa，18），用于子宮內(nèi)膜異位癥的中重度疼痛治療[42]。Elagolix的有效性已在2項(xiàng)共有1 686名患者參與的臨床試驗(yàn)（EM-I 和 EM-II）中進(jìn)行了評估，這2項(xiàng)試驗(yàn)設(shè)計(jì)幾乎相同，患者被分為3組，分別每日1次口服本品150 mg，每日分2次服用本品200 mg或安慰劑。試驗(yàn)通過子宮內(nèi)膜異位癥每日疼痛影響量表（daily pain impact scale，DPIS）來評估藥物的療效，在EM-I試驗(yàn)中，經(jīng)期疼痛評分相比基線下降超過0.81分或非經(jīng)期盆腔疼痛評分相比基線下降超過0.36分，視為患者對藥物應(yīng)答。經(jīng)過3個月的治療，150 mg治療組的痛經(jīng)患者應(yīng)答率為46%，非經(jīng)期盆腔疼痛患者的應(yīng)答率為50%，200 mg治療組分別為76%和55%，安慰劑組則為20%和26%。在EM-II試驗(yàn)中，患者的應(yīng)答標(biāo)準(zhǔn)有所提高，經(jīng)期疼痛和非經(jīng)期盆腔疼痛評分分別相較基線下降超過0.85分和0.43分，視為應(yīng)答。3個月時，150 mg治療組的痛經(jīng)患者應(yīng)答率為43%，非經(jīng)期盆腔疼痛患者的應(yīng)答率為50%，200 mg治療組分別為72%和58%，安慰劑組則為23%和37%[43]。子宮內(nèi)膜異位癥是女性常見的疾病，影響了10%的生育年齡段女性，2項(xiàng)臨床試驗(yàn)均說明elagolix劑量依賴性地降低了子宮內(nèi)膜異位癥患者的痛經(jīng)或非經(jīng)期盆腔疼痛。由于本品對骨密度影響較小，加之具有口服的優(yōu)勢，有望成為重磅炸彈藥物，科睿唯安預(yù)測本品銷售額將在2024年達(dá)到20.00億美元。

(未完待續(xù))