王洪，盧路，黃宇豪，徐進(jìn)宜，謝唯佳，吳曉明*

（1. 中國(guó)藥科大學(xué)藥物科學(xué)研究院，江蘇 南京 210009； 2. 中國(guó)藥科大學(xué)藥學(xué)院，江蘇 南京 210009）

糖類是生命活動(dòng)中重要的能源物質(zhì)，廣泛參與細(xì)胞的生長(zhǎng)、分化、發(fā)育等過(guò)程，同時(shí)也參與細(xì)胞識(shí)別、免疫反應(yīng)、抗氧化、炎癥及感染過(guò)程[1-5]。除了活性的糖類物質(zhì)以外，在很多天然產(chǎn)物和合成的活性小分子中往往存在含有糖類片段的綴合物結(jié)構(gòu)。該類分子是通過(guò)分子間的醚橋鍵連接糖與其他底物分子。此外，還有一類在糖類分子內(nèi)形成醚橋鍵，被稱為脫水糖結(jié)構(gòu)。此類化合物中又以3，6-脫水己糖最為常見(jiàn)，例如agarose（1）[6]，iota（ι）- 和 kappa（κ）-carrageenan（2、3）[7]，staurosporine衍生物（4）[8]，furanodictines A 和 B（5、6）[9]，均是包含3，6-脫水己糖結(jié)構(gòu)的活性天然產(chǎn)物或類似物（見(jiàn)圖1）。近年來(lái)，研究人員從大戟科守宮木屬植物龍脷葉中提取了一系列3，6-脫水-2-脫氧呋喃己糖化合物（7 ～ 11）[10]，并提示其具有潛在的抗炎、抗過(guò)敏、鎮(zhèn)痛等作用[11-12]。筆者課題組近期的研究發(fā)現(xiàn)，化合物8具有中等強(qiáng)度的抗炎活性[13]。上述分子中，3，6-脫水己糖基團(tuán)被認(rèn)為是產(chǎn)生生物活性的主要部位。此外，在構(gòu)建脫水糖結(jié)構(gòu)時(shí)，由于構(gòu)象常會(huì)發(fā)生翻轉(zhuǎn)，從而導(dǎo)致糖環(huán)上平伏鍵和直立鍵上羥基位置的翻轉(zhuǎn)，使化合物的理化性質(zhì)發(fā)生改變，從而對(duì)化合物的藥理活性造成影響[14]。將脫水糖結(jié)構(gòu)引入分子的化學(xué)結(jié)構(gòu)中，不僅能增加化學(xué)結(jié)構(gòu)的多樣性，還能提供具有不同理化性質(zhì)的多功能化學(xué)實(shí)體。因此，發(fā)展高效的合成方法來(lái)構(gòu)建這樣的脫水糖環(huán)，在糖化學(xué)以及藥物化學(xué)的研究上非常有意義。本文綜述了近10年來(lái)構(gòu)建該類結(jié)構(gòu)的新方法，為今后合成相關(guān)結(jié)構(gòu)的天然產(chǎn)物和藥物分子前體提供相應(yīng)的參考。

1 6-對(duì)甲苯磺酸酯基的分子內(nèi)環(huán)合

2004年，Wang等[15]報(bào)道了一種手性芳香二亞磷酸酯配體（12、13），該配體是以葡萄糖和半乳糖為原料，在C6位引入對(duì)甲苯磺?；玫街匾虚g體14和15，再經(jīng)分子內(nèi)環(huán)化反應(yīng)即可得到（見(jiàn)圖2）。薯蕷皂苷類天然產(chǎn)物spirostansaponins有很好的溶血及抗癌活性，而皂苷部位的糖在構(gòu)效關(guān)系研究中被證明能影響其生物學(xué)活性，如具有脫水吡喃糖結(jié)構(gòu)的化合物16 ～ 18正是如此；這3個(gè)化合物的合成過(guò)程是：化合物19在堿性條件下發(fā)生分子內(nèi)環(huán)化反應(yīng)，得到目標(biāo)脫水糖化合物16?；衔?6中裸露的-OH再與單糖發(fā)生糖苷化反應(yīng)，即可得到二糖17和三糖18（見(jiàn)圖3）[16]。Jadhav等[17]在研究纖維素及其類似物的糖苷鍵水解時(shí)，發(fā)現(xiàn)在纖維素中引入3，6-脫水己糖結(jié)構(gòu)時(shí)，糖苷鍵的水解方向能從橫向轉(zhuǎn)向縱向，從而更加利于纖維素的水解。在他們的合成研究中，二糖（20）和四糖（21）是通過(guò)與其相對(duì)應(yīng)的化合物22和23在堿的作用下脫水環(huán)合得到（見(jiàn)圖4）。纖維素分子也可用上述策略構(gòu)建3，6-脫水己糖結(jié)構(gòu)，進(jìn)一步說(shuō)明在糖單元的6位引入對(duì)甲苯磺酸酯基（-OTs）后發(fā)生分子內(nèi)環(huán)化反應(yīng)，構(gòu)建出3，6-脫水己糖的方法，不僅適用于單糖，也適用于寡糖。通常，6位-OTs介導(dǎo)的分子內(nèi)環(huán)化反應(yīng)需在強(qiáng)堿條件下，催化C3位的親核基團(tuán)進(jìn)攻離去基團(tuán)。但Hevey等[18]報(bào)道了半乳糖衍生物在加入對(duì)甲苯磺酰氯和吡啶，45℃反應(yīng)36 h后，得到三環(huán)產(chǎn)物且產(chǎn)率為82%的環(huán)合過(guò)程，在不加堿時(shí)也能進(jìn)行。Tsuda等[19]也報(bào)道了另一個(gè)不加堿就能引發(fā)分子內(nèi)環(huán)化的反應(yīng)：將6-對(duì)甲苯磺酸酯基呋喃己糖衍生物（24）溶于甲苯，加入二丁基錫氧（Bu2SnO）反應(yīng)4 h，即可得到3，6-脫水己糖衍生物（25）且產(chǎn)率達(dá)100%（見(jiàn)圖5）；Matsuura等[20]運(yùn)用此策略合成了furanodictine B（6），他們先合成3，6-二醇（26），再經(jīng)磺酰化反應(yīng)后加入Bu2SnO，經(jīng)SN2分子內(nèi)成醚反應(yīng)后，得到活性小分子化合物6的雙環(huán)骨架（見(jiàn)圖5）。

圖 1 含有3, 6-脫水己糖結(jié)構(gòu)的活性天然產(chǎn)物及其類似物Figure 1 Active natural products containing 3, 6-anhydrohexoside moiety and their analogues

圖 2 手性芳香二亞膦酸酯配體的合成Figure 2 Synthesis of chiral aryl diphosphite ligands

圖 3 Spirostansaponia的結(jié)構(gòu)修飾Figure 3 Structure modification of spirostansaponia

圖 4 纖維素3, 6-脫水結(jié)構(gòu)類似物的合成Figure 4 Synthesis of 3, 6-anhydro analogs of cellulose

圖 5 對(duì)甲苯磺酸酯在Bu2SnO介導(dǎo)下的分子內(nèi)環(huán)合Figure 5 Bu2SnO mediated intramolecular cyclization of tosylates

2 氟原子誘導(dǎo)的分子內(nèi)3, 6-醚化反應(yīng)

氟原子的強(qiáng)電負(fù)性使其成為很好的離去基團(tuán)，己糖分子中引入氟原子后，在強(qiáng)親核基團(tuán)的進(jìn)攻下易發(fā)生3，6-醚化反應(yīng)。二乙氨基三氟化硫（DAST）就是糖類氟化反應(yīng)最有效的試劑之一，其使氟原子在溫和條件下直接取代羥基，將氟原子引入糖中，該法簡(jiǎn)單、高效[21]。Ková?等[22]研究了 2，3，4-tri-O-benzyl-D-glucose（27）與DAST的反應(yīng)，發(fā)現(xiàn)DAST加入化合物27中，得到二氟化物28a/b的分離產(chǎn)率為20%，而含氟原子的3，6-脫水己糖衍生物（29）產(chǎn)率達(dá)44%。但當(dāng)三乙胺（Et3N）存在時(shí)，二氟化物28a/b能達(dá)到60%的產(chǎn)率而不再形成相應(yīng)的3，6-脫水己糖衍生物（見(jiàn)圖6）。他們認(rèn)為反應(yīng)的機(jī)制是C3位芐基經(jīng)中間體（30）發(fā)生分子內(nèi)環(huán)合反應(yīng)，為在3，6-脫水己糖中引入氟原子提供了思路。Tashiro等[23]也遇到同樣的情形，他們?cè)谘芯靠拱┖蜻x藥KRN7000（31）的構(gòu)效關(guān)系時(shí)，主要是通過(guò)對(duì)糖部位6位取代基的修飾和C6位引入氟取代基來(lái)進(jìn)行分子修飾。他們發(fā)現(xiàn)伯醇（32）直接加入DAST就能得到非目標(biāo)產(chǎn)物3，6-脫水衍生物（33），但將Et3N加入反應(yīng)體系后，就高產(chǎn)率地得到6′-氟化物（34）及少量的化合物33（見(jiàn)圖7）。有趣的是，該氟化反應(yīng)在DAST氟硼酸鹽/DBU（XtalFluor-E/DBU）的反應(yīng)體系中只得到化合物33[24]，表明XtalFluor-E/DBU可作為己糖3，6-脫水醚化反應(yīng)的有效試劑。當(dāng)然，DAST介導(dǎo)的己糖氟化反應(yīng)并非總能產(chǎn)生3，6-脫水己糖。Subramaniam等[25]在合成甘露糖轉(zhuǎn)移酶抑制劑的二糖殘基時(shí)，幾個(gè)伯醇化合物（35、36、37）經(jīng)DAST氟化反應(yīng)，化合物35經(jīng)分子內(nèi)環(huán)合以83%的產(chǎn)率得到3，6-脫水衍生物（38）；而化合物36和37得到氟取代化合物39、40，并沒(méi)有3，6-脫水化合物的產(chǎn)生。Tikad等[26]在研究影響3，6-脫水庚糖的反應(yīng)條件的過(guò)程中，也用DAST引入氟原子，從而誘導(dǎo)的分子內(nèi)環(huán)合反應(yīng)，得到相應(yīng)的3，6-脫水庚糖（41、42）（見(jiàn)圖8）。

圖 6 DAST誘導(dǎo)己糖的3, 6-醚化反應(yīng)Figure 6 DAST induced 3, 6-etherification of hexose

圖 7 抗癌候選藥KRN7000的結(jié)構(gòu)修飾Figure 7 Structural modification of anticancer drug candidate KRN7000

圖 8 不同的二糖或庚糖在DAST的誘導(dǎo)下進(jìn)行分子內(nèi)環(huán)合Figure 8 DAST induced intramolecular cyclization of different disaccharides or heptosides

3 季鏻鹽作為離去基團(tuán)引發(fā)的分子內(nèi)環(huán)合反應(yīng)

Mitsunobu環(huán)化反應(yīng)是構(gòu)建環(huán)醚的有效方法[27]，該方法也被用于介導(dǎo)3，6-脫水環(huán)合反應(yīng)。例如3，6-脫水吡喃糖（43）即通過(guò)季鏻鹽關(guān)鍵中間體（44）得到[28]，而化合物43經(jīng)對(duì)甲苯磺酸酯基引發(fā)的分子內(nèi)環(huán)合策略產(chǎn)率很低。但合成化合物44所需的六甲基磷酰胺（HMPT）是一種致癌劑，限制了此試劑在構(gòu)建3，6-脫水己糖結(jié)構(gòu)上的運(yùn)用。Dinev等[29]合成了一系列C6磷酸化的吡喃半乳糖衍生物，作為分枝桿菌中磷脂酰肌醇生物合成的潛在抑制劑。他們的合成路線中，相應(yīng)的吡喃半乳糖C6位經(jīng)磷酸化后引入膦酸酯基，并作為離去基團(tuán)，在碘負(fù)離子的作用下，發(fā)生3，6-脫水環(huán)化反應(yīng)。碘負(fù)離子由伯醇（45）與三苯基膦、碘單質(zhì)和咪唑反應(yīng)產(chǎn)生。在該過(guò)程中，得到3，6-脫水己糖為主產(chǎn)物（見(jiàn)圖9），因此，己糖C6-三苯基膦酸酯基可作為相應(yīng)的3，6-脫水己糖的前體。Roy等[30]深入地研究了季鏻鹽介導(dǎo)的分子內(nèi)醚化反應(yīng)，他們與Dinev等的看法不同，認(rèn)為碘負(fù)離子可能是與季鏻鹽反應(yīng)而發(fā)生分子內(nèi)環(huán)化，例如伯醇（46）與三苯基膦、咪唑和碘反應(yīng)，生成相應(yīng)的3，6-脫水己糖。但當(dāng)鈉氫加入該反應(yīng)體系時(shí)，該方法就不能構(gòu)建五元3，6-脫水呋喃己糖，卻能得到一些不同碳鏈的環(huán)醚結(jié)構(gòu)（47～50）（見(jiàn)圖10）。因此季鏻鹽介導(dǎo)的分子內(nèi)環(huán)合也是一種構(gòu)建3，6-脫水己糖結(jié)構(gòu)的好方法，在合適的條件下，該方法還能構(gòu)建不同碳鏈的環(huán)醚。

圖 9 季鏻鹽介導(dǎo)的3, 6-醚化分子內(nèi)環(huán)合Figure 9 Intramolecular cyclization of phosphinium mediated 3, 6-etherification

圖 10 季鏻鹽介導(dǎo)的醚化反應(yīng)構(gòu)建不同環(huán)醚Figure 10 Construction of different cyclic ethers by phosphinium induced etherification

4 路易斯酸催化下的分子內(nèi)環(huán)化

2011年，Bantu等[31]用路易斯酸（BF3· Et2O）催化環(huán)化反應(yīng)，他們以 1，2，5，6-二異丙基-3-?；?α-D-呋喃葡萄糖衍生物（51）為底物，加入三氟化硼乙醚絡(luò)合物，3 h后得到3，6-脫水產(chǎn)物（52），產(chǎn)率為55% ～ 88%。因?yàn)榄h(huán)化產(chǎn)率依賴C3位?；〈念愋?，C3若是被大基團(tuán)取代，則會(huì)阻礙分子內(nèi)環(huán)化反應(yīng)從而導(dǎo)致產(chǎn)率降低（見(jiàn)圖11）。

圖 11 路易斯酸催化的分子內(nèi)環(huán)化Figure 11 Lewis acid catalyzed intramolecular cyclization

5 C6 三氟甲磺酸酯的新分子環(huán)化方法

2011年，筆者所在課題組報(bào)道了具有α-糖苷酶抑制活性的天然產(chǎn)物neoponkoranol（53）及其側(cè)鏈的差向異構(gòu)體（54）的合成工作；該類化合物的锍鎓鹽結(jié)構(gòu)是經(jīng)硫糖片段（55）與三氟甲磺酸酯片段（56）的分子間偶合反應(yīng)得到[32]。在合成其側(cè)鏈差向異構(gòu)體的過(guò)程中，課題組研究人員觀察到了三氟甲磺酸酯中間體發(fā)生分子內(nèi)3，6-脫水反應(yīng)，使得目標(biāo)中間體（57）產(chǎn)率僅有37%，此外還得到了3，6-脫水己糖副產(chǎn)物（產(chǎn)率40%）（見(jiàn)圖12）。在此基礎(chǔ)上課題組又發(fā)展了以三氟甲磺酸酯作為離去基團(tuán)，對(duì)甲氧基芐基保護(hù)的羥基作為親核進(jìn)攻基團(tuán)引發(fā)的分子內(nèi)3，6-脫水反應(yīng)方法[33]。令人欣喜的是，在所有底物的環(huán)合反應(yīng)中，目標(biāo)產(chǎn)物3，6-脫水己糖衍生物均能以超過(guò)90%的分離產(chǎn)率獲得，并合成了天然產(chǎn)物7（見(jiàn)圖13）。隨后，課題組運(yùn)用該方法完成了活性天然產(chǎn)物（7～10）的全合成[13,34]。2017年，Martin等[35]在筆者所在課題組報(bào)道的方法的啟發(fā)下，用不對(duì)稱合成的方法，也合成了化合物7～10。

6 結(jié)語(yǔ)

3，6-脫水己糖具有獨(dú)特的物理、化學(xué)與生物學(xué)性質(zhì)，該結(jié)構(gòu)被廣泛用于合成和藥物化學(xué)等領(lǐng)域。3，6-脫水己糖的構(gòu)建方法是合成具有該結(jié)構(gòu)的活性天然產(chǎn)物的關(guān)健策略，也是修飾活性合成小分子的重要方法。近年來(lái)化學(xué)家發(fā)展了多種構(gòu)建3，6-脫水己糖結(jié)構(gòu)的方法，最普遍且高效的方法是易離去基團(tuán)在富電子基的進(jìn)攻下發(fā)生分子內(nèi)SN2親核反應(yīng)，從而脫水形成3，6-脫水己糖結(jié)構(gòu)。其中對(duì)甲苯磺酸酯基、氟原子、三氟甲磺酸酯基等被用作理想的離去基團(tuán)，能高效地構(gòu)建3，6-脫水己糖結(jié)構(gòu)。但在糖中穩(wěn)定地引入氟原子的方法較少，有待進(jìn)一步研究和發(fā)展。此外，季鏻鹽介導(dǎo)的分子內(nèi)環(huán)合、金屬或路易斯酸催化下的環(huán)合也用于構(gòu)建3，6-脫水己糖結(jié)構(gòu)。但是在合成季鏻鹽中間體時(shí)用到有機(jī)磷試劑，有中毒風(fēng)險(xiǎn)，且對(duì)環(huán)境也不友好，需要繼續(xù)改進(jìn)這種方法。而路易斯酸催化下的3，6-脫水己糖環(huán)合反應(yīng)的運(yùn)用廣度有待提高，以豐富構(gòu)建3，6-脫水己糖結(jié)構(gòu)的研究課題。

圖 12 硫糖與三氟甲磺酸酯的偶合反應(yīng)Figure 12 The coupling reaction between thiosugar and triflate

圖 13 天然產(chǎn)物7的全合成Figure 13 Total synthesis of natural product 7