陳麗萍， 葉小漢

（廣州中醫(yī)藥大學附屬東莞中醫(yī)院，廣東東莞 523000）

多種心臟相關疾病在發(fā)展過程中或臨床上危急重癥進展過程中多影響心肌收縮和/或舒張功能，從而出現(xiàn)心力衰竭表現(xiàn)。研究表明心力衰竭的死亡率甚至與惡性腫瘤相當，并已嚴重威脅人類健康[1]。射血分數(shù)保留的心力衰竭（heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF）是心力衰竭的常見類型之一，臨床上并不少見，控制高血壓、心肌缺血等原發(fā)病是一個重要的手段，此外預防病情進展也是重要的任務之一。由于HFpEF發(fā)病機制的復雜性和異質性，使得其防治仍缺乏有效策略，因此，尋求有效的防治手段刻不容緩。目前西醫(yī)方面還沒有針對HFpEF的有效方法，而中醫(yī)藥治療HFpEF療效確切，能明顯緩解癥狀，改善左室舒張功能，提高生活質量，減少住院率，降低遠期死亡風險，為當前治療HFpEF的一個新方向。

蔡輝等[2]通過對近20年心力衰竭的中醫(yī)藥治療相關文獻進行分析，結果顯示：HFpEF患者的證型主要表現(xiàn)為氣（陽）虛兼瘀血和/或水飲（占59.05%），其次為氣陰兩虛兼血瘀和/或水停（占20.06%）。這一研究結果與東莞市中醫(yī)院心血管內科葉小漢教授所提出的HFpEF患者以氣虛為本，血瘀和水飲為兩大標實兼證的辨治思想相契合。葉小漢教授總結多年臨床實踐經(jīng)驗，提出以宣肺平喘、降氣利水、益氣活血為治療大法，采用自擬的心康方為基礎方加減化裁辨證論治HFpEF，療效滿意。本研究進一步采用隨機對照試驗方法觀察心康方治療HFpEF的療效，現(xiàn)將研究結果報道如下。

1 對象與方法

1.1研究對象及分組選取2016年2月至2017年2月在東莞市中醫(yī)院內五科住院或門診就診的符合納入標準的氣虛血瘀水停證HFpEF患者，共100例。采用隨機數(shù)字表法將患者隨機分試驗組和對照組，每組各50例。本研究符合醫(yī)學倫理要求并獲醫(yī)院倫理委員會審核通過。

1.2病例選擇標準

1.2.1 診斷標準 參照2013年美國心臟病學會基金會和美國心臟學會（ACCF/AHA）聯(lián)合發(fā)布的舒張性心力衰竭的診斷標準[3]，使用紐約心臟病學會（NYHA）心功能分級。①有典型心力衰竭的癥狀和體征；②LVEF正?；蜉p度下降（≥45%），且左心腔（尤其左心室）大小正常；③結構性心臟病存在證據(jù)導致舒張功能不全；④超聲心動圖檢查不存在明顯影響血流動力學的心瓣膜疾病，并可排除心包病癥、肥厚型心肌病、限制性（浸潤性）心肌病等。

1.2.2 納入標準 ①符合心力衰竭診斷標準，心功能分級（NYHA分級）為II～IV級，或有活動后氣喘，6 min步行試驗（6MWT）分級為Level 1～3；②根據(jù)資深中醫(yī)師辨證符合中醫(yī)氣虛血瘀水停證型，中醫(yī)證候積分（咳喘、身倦乏力或少氣懶言或動則汗出、疼痛如刺、痛處固定、水腫等，根據(jù)嚴重程度各計0～3分）總分≥3分者；③有冠心病、風濕性心臟病、高血壓性心臟病、肺源性心臟病、擴張性心肌病、肥厚型非梗阻性心肌病等基礎心臟病病史；④18歲≤年齡≤70歲，除心衰發(fā)作外，無其他引起下肢行走障礙的原發(fā)疾??；⑤自愿參加本研究并簽署知情同意書的患者。

1.2.3 排除標準 ①急性心功能不全、急性冠脈綜合征、活動性心肌炎患者；②合并嚴重原發(fā)?。ㄈ鐕乐氐姆喂δ懿蝗⒏文I功能不全，以及未控制的內分泌系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)疾?。┗驉盒阅[瘤患者；③妊娠期或哺乳期婦女；④癡呆或精神障礙等不能配合研究者；⑤存在可能導致病死率升高的其他因素，如血流動力學不穩(wěn)定、惡性心律失常、嚴重的未修補的瓣膜性心臟病、梗阻性心肌病、縮窄型心包炎、心包填塞、肺栓塞和有嚴重感染者等。

1.2.4 終止標準 ①出現(xiàn)嚴重不良事件，或1個月內出現(xiàn)過不穩(wěn)定心絞痛或心肌梗死者；②受試者不愿意繼續(xù)進行臨床試驗者；③臨床試驗過程中依從性太差等導致發(fā)生了重要偏差，或治療效果難以進行評價者。

1.3治療方法

1.3.1 對照組 參照《中國心力衰竭診斷和治療指南2014》[4]給予西醫(yī)規(guī)范化治療，包括高血壓者給予控制血壓，冠脈缺血者給予擴冠治療等，根據(jù)患者具體情況給藥。

1.3.2 試驗組 在對照組西醫(yī)規(guī)范化治療基礎上加用心康方治療。用法：心康方（為本院經(jīng)驗方，由葶藶子、黃芪、杏仁、陳皮、茯苓、三棱等中藥組成），每日1劑，煎取400 mL分早晚2次溫服（中藥湯劑統(tǒng)一由本院煎藥室負責煎煮）。

1.3.3 療程 2組均以4周為1個療程，連續(xù)治療2個療程。

1.4觀察指標分別于入組前、入組后第4周和第8周時檢查以下指標：①中醫(yī)證候評分：咳喘，身倦乏力或少氣懶言或動則汗出，疼痛如刺，痛處固定，水腫等根據(jù)嚴重程度各計0～3分。②明尼蘇達心功能不全生活質量量表（MLHFQ）評分[5]。③經(jīng)胸超聲心動圖各項參數(shù)，包括：二尖瓣舒張早期血流峰值速度（E）、二尖瓣舒張早期運動速度（e'）及E/e'比值。根據(jù)歐洲心力衰竭工作組公布的舒張性心力衰竭診斷共識中建議：E/e'比值＞15時，左室充盈壓升高，是診斷舒張性心力衰竭的依據(jù)；E/e'比值＜8時，左室充盈壓正常，舒張性心力衰竭診斷依據(jù)不足；E/e'比值在8～15，需要進一步檢查[6，7]。④血清腦鈉肽（BNP）水平。⑤6 min步行試驗（6MWT）。

1.5療效評價標準參照2012年歐洲心臟病學會制定的心功能評價標準[5]。顯效：心衰基本控制或心功能提高兩級以上者；有效：心功能提高1級，但不及兩級者；無效：心功能提高不及1級者；惡化：心功能惡化或因急性心衰加重而退出研究者。

1.6統(tǒng)計方法應用EmpowerStats統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)的統(tǒng)計分析。計數(shù)資料用百分比（%）表示，組間比較采用χ2檢驗；等級資料組間比較采用秩和檢驗；計量資料用均數(shù)±標準差(±s)表示，治療前后比較采用配對t檢驗，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.12組患者基線資料比較對照組50例患者中，男性22例，女性28例；平均年齡（51.23±10.05）歲；平均心衰病程（6.83±2.92）年；心功能Ⅱ級28例，心功能Ⅲ級13例，心功能Ⅳ級9例。試驗組50例患者中，男性23例，女性27例；平均年齡（50.84±11.33）歲；平均心衰病程（6.38±3.12）年；心功能Ⅱ級24例，心功能Ⅲ級15例，心功能Ⅳ級11例。2組患者的性別、年齡、病程和心功能分級等方面資料比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），表明2組的基線資料基本一致，具有可比性。

2.22組患者脫落退出情況研究過程中，試驗組退出3例（其中2例因依從性差退出研究，1例因重癥肺炎退出研究），實際納入研究47例；對照組退出2例（其中1例因失訪退出研究，1例因急性心衰發(fā)作退出研究），實際納入研究48例。

2.32組患者治療8周后療效比較表1結果顯示：治療8周后，試驗組總有效率為91.49%，對照組為79.17%，組間比較，試驗組療效優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。

2.42組患者治療前后中醫(yī)證候評分比較表2結果顯示：治療前，2組患者中醫(yī)證候評分比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。治療4周和8周后，2組患者的中醫(yī)證候評分均較治療前改善（P＜0.05），且試驗組對中醫(yī)證候評分的改善作用明顯優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。

表1 2組患者治療8周后療效比較Table 1 Comparison of clinical efficacy of the two groups after treatment for 8 weeks n（p/%）

2.52組患者治療前后MLHFQ評分比較表3結果顯示：治療前，2組患者MLHFQ評分比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。治療4周和8周后，2組患者的MLHFQ評分均較治療前改善（P＜0.05），且試驗組對MLHFQ評分的改善作用明顯優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。

2.62組患者治療前后6MWT、BNP、E/e'比值比較表4結果顯示：治療前，2組患者6MWT、BNP、E/e'比值比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。治療4周和8周后，2組患者6MWT、BNP、E/e'比值均較治療前改善（P＜0.05），且試驗組治療4周在改善6MWT、E/e'比值方面明顯優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；而治療8周后，2組各項指標比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

表2 2組患者治療前后中醫(yī)證候評分比較Table 2 Comparison of TCM symptom scores of the two groups before and after treatment （±s，s/分）

表2 2組患者治療前后中醫(yī)證候評分比較Table 2 Comparison of TCM symptom scores of the two groups before and after treatment （±s，s/分）

①P＜0.05，與治療前比較；②P＜0.05，與對照組同期比較

治療8周后2.37± 1.69①②6.31±2.85①組別試驗組對照組N 47 48治療前13.59±2.74 13.06±3.83治療4周后7.48± 1.97①②10.84±2.85①

表3 2組患者治療前后MLHFQ評分比較Table 3 Comparison of MLHFQ scores of the twogroups before and after treatment （±s，s/分）

表3 2組患者治療前后MLHFQ評分比較Table 3 Comparison of MLHFQ scores of the twogroups before and after treatment （±s，s/分）

①P＜0.05，與治療前比較；②P＜0.05，與對照組同期比較

治療8周后8.53± 4.67①②21.21±10.07①組別試驗組對照組N 47 48治療前42.56±11.37 40.15±11.05治療4周后20.35± 10.03①②31.21±10.97①

表4 2組患者治療前后6MWT、BNP、E/e’比值比較Table 4 Comparison of distance of 6MWT，serum BNP level and E/e’ratio of the two groups before and after treatment (±s)

表4 2組患者治療前后6MWT、BNP、E/e’比值比較Table 4 Comparison of distance of 6MWT，serum BNP level and E/e’ratio of the two groups before and after treatment (±s)

①P＜0.05，與治療前比較；②P＜0.05，與對照組同期比較

組別試驗組對照組E/e'比值16.73±3.57 10.62± 1.21①②8.06±1.04①16.91±3.70 12.28±2.93①10.58±1.07①N 47 47 47 48 48 48時間治療前治療4周后治療8周后治療前治療4周后治療8周后6MWT（d/m）305.21±58.32 419.36± 57.18①②537.97±67.18①308.33±61.12 367.53±43.92①472.62±43.92①BNP[ρ/（pg·mL-1）]247.52±46.37 68.62±12.63①60.08±9.63①258.62±50.38 79.68±16.65①70.39±10.65①

3 討論

中醫(yī)學中沒有“心衰病”這一病名，根據(jù)癥狀描述，可歸屬于“喘證”范疇。喘證[9]是以呼吸困難，甚至張口抬肩，鼻翼扇動，不能平臥為特征的病證。中醫(yī)認為，肺主氣，司呼吸，主一身氣的宣發(fā)與肅降，為氣機升降出入之樞紐。東莞市中醫(yī)院心血管內科葉小漢教授總結多年臨床實踐經(jīng)驗，認為心衰病的病位主要在肺，肺的功能失司在心衰病的發(fā)生、發(fā)展、治療過程中起著重要作用，創(chuàng)立從肺論治心力衰竭的理論，提出以宣肺平喘、降氣利水、益氣活血為治療大法，采用自擬的心康方為基礎加減化裁，辨證論治心力衰竭，臨床上取得良好療效[10，11]。

研究表明，射血分數(shù)降低的心力衰竭（HFrEF）是射血分數(shù)保留心力衰竭（HFpEF）的最終歸宿。本研究旨在在現(xiàn)有研究成果的基礎上，觀察HFpEF患者長期使用心康方加減化裁調理是否有助于減緩發(fā)展成HFrEF的進程以及有益于減低再住院率。

孟莉娟等[12]認為，E/e'比值可作為評估有癥狀舒張性心力衰竭等級的靈敏候選指標之一，故本研究選其作為觀察指標。本研究通過對E/e'比值、BNP、6MWT等客觀指標的對比，以及對MLHFQ評分和中醫(yī)證候評分等主觀指標的觀察，研究結果表明，在HFpEF早期（出現(xiàn)癥狀期）使用心康方治療，在病程的前4周能明顯改善患者6MWT、E/e'比值等客觀衡量指標，也能明顯改善MLHFQ評分和中醫(yī)證候評分等患者主觀感受的衡量指標；第1療程的觀察發(fā)現(xiàn)，試驗組與對照組中BNP改善的差異無統(tǒng)計學意義，考慮由于入組的HFpEF患者雖有明顯心衰表現(xiàn)，但基礎BNP水平升高并不明顯，因此，試驗組在促進BNP下降方面不能體現(xiàn)出優(yōu)勢；而在繼續(xù)治療的第2療程中發(fā)現(xiàn)，試驗組BNP、6MWT、E/e'比值等HFpEF的客觀衡量指標與對照組相比改善均不明顯，但對MLHFQ評分和中醫(yī)證候評分等患者主觀感受的衡量指標的改善作用仍然優(yōu)于對照組。

本研究結果表明，對于氣虛血瘀型HFpEF及早使用心康方治療，能明顯改善癥狀，提高生活質量，后期可改善患者左室舒張功能，減少住院率，降低遠期死亡風險，可為當前治療HFpEF找到一個新的方向。

吳錦波等[13]的動物實驗研究表明，在心力衰竭大鼠模型中，心肌SERCA2a mRNA的表達下調，miR-25-3p和miR-25-5p的表達上調，瀉肺利水方藥可以上調SERCA2a mRNA的表達，下調心肌miR-25-3p和miR-25-5p的表達，從而改善心力衰竭大鼠的心功能。說明臨床上應用宣肺平喘、降氣利水、益氣活血中藥治療心力衰竭，能改善患者心功能，其作用可能與上調SERCA2a mRNA表達，以及下調心肌miR-25-3p和miR-25-5p的表達有關。心康方是否也是通過這一機制發(fā)揮療效，有待進一步深入研究。