編譯 邢鴻飛

“你知道還有什么比精子和卵子結(jié)合后形成一個(gè)人更有意思的事情嗎?” 在2018年7月舉行的發(fā)育生物學(xué)學(xué)會(huì)年會(huì)上，干細(xì)胞生物學(xué)家雷妮·雷霍·佩拉（Renee Reijo Pera）向數(shù)百名科學(xué)家發(fā)表主題演講時(shí)問(wèn)道。過(guò)去幾十年，她主要負(fù)責(zé)研究與生殖細(xì)胞出現(xiàn)相關(guān)的基因和其他信息、產(chǎn)生生殖細(xì)胞的分子平衡行為、預(yù)測(cè)胚胎健康的因素等。她對(duì)科學(xué)的敬畏只增不減?！斑@讓我想起宇宙大爆炸，但那是怎么發(fā)生的呢?”她后來(lái)解釋說(shuō)，有那么多條件必須恰到好處，每回答一個(gè)問(wèn)題，總有可能進(jìn)一步再問(wèn)：“但那是怎么發(fā)生的？”。

“這有點(diǎn)出人意料，”她說(shuō),“我們真的知道得不多?！?/p>

她努力試圖描繪更大的圖景，出現(xiàn)的共同主題是：在胚胎發(fā)育的最初階段，一些看似簡(jiǎn)單的時(shí)機(jī)安排卻可能對(duì)健康和疾病產(chǎn)生巨大影響，甚至在出生幾十年后也是如此。就在最近，她利用這一發(fā)現(xiàn)擴(kuò)大了研究范圍，例如，研究胚胎中細(xì)胞命運(yùn)的決定可能引發(fā)帕金森癥等神經(jīng)系統(tǒng)疾病。

但是今天，佩拉把更多的時(shí)間花在實(shí)驗(yàn)室之外，投身于完全不同的挑戰(zhàn)之中?！拔覀兡馨芽茖W(xué)帶給大眾嗎?”她在講臺(tái)上問(wèn)道。她說(shuō)，要做到這一點(diǎn)，“我們需要講故事”，那些把科學(xué)家自己與他們的工作聯(lián)系在一起的故事，那些讓他們變得脆弱、更容易被人們認(rèn)同的故事。

她說(shuō)，她自己的科學(xué)之路是之前從未預(yù)料過(guò)的。她在威斯康星州的小鎮(zhèn)上長(zhǎng)大，從小過(guò)著貧困的生活，是家里6個(gè)孩子中最小的，也是家里第一個(gè)完成四年學(xué)習(xí)拿到學(xué)位的人。她的母親做過(guò)幾份工作，獨(dú)自一人養(yǎng)活她和她的兄弟姐妹，她很少見(jiàn)到的父親曾是醫(yī)生，在她童年的大部分時(shí)間里，父親掙扎在酗酒和夜不歸宿的生活中。佩拉 20多歲時(shí)父母雙雙去世。她能走入科學(xué)領(lǐng)域的職業(yè)生涯幾乎就是偶然，但她后來(lái)成為胚胎干細(xì)胞和生育方面的專(zhuān)家，同時(shí)還是斯坦福大學(xué)人類(lèi)胚胎干細(xì)胞研究和教育中心的主任。

然而在2013年，她決定拋開(kāi)這一切，成為蒙大拿州立大學(xué)負(fù)責(zé)研究和經(jīng)濟(jì)發(fā)展的副校長(zhǎng)。她覺(jué)得這個(gè)工作可以讓她在科學(xué)教育領(lǐng)域發(fā)揮更大的影響力。

《量子雜志》（Quanta Magazine）最近采訪了佩拉，談到她對(duì)時(shí)機(jī)、細(xì)胞命運(yùn)和健康之間聯(lián)系的探索；談到逆轉(zhuǎn)錄病毒DNA在胚胎早期發(fā)育中的驚人作用以及她對(duì)科學(xué)教育未來(lái)的希望。為了清晰明了，本文對(duì)采訪內(nèi)容進(jìn)行了編輯。

你從小在威斯康星州的鐵河小鎮(zhèn)長(zhǎng)大，究竟是什么最終讓你走上了科學(xué)的道路?

鐵河鎮(zhèn)位于蘇必利爾湖南岸20英里處，是個(gè)大約有1 000人的小鎮(zhèn)，在我小的時(shí)候人口更少。和美國(guó)的許多其他小城鎮(zhèn)一樣，那里的孩子們上小學(xué)和高中，但當(dāng)說(shuō)到上大學(xué)或求職時(shí)，他們并沒(méi)有多大的抱負(fù)。我從來(lái)沒(méi)想過(guò)自己會(huì)上大學(xué)。我的母親是了不起的，她非常希望我的兄弟姐妹和我開(kāi)心幸福，但我的父親不在家，加上照料我們這六個(gè)孩子，她非常忙。沒(méi)有人真正跟我談過(guò)大學(xué)生活。

高中早早畢業(yè)后，我在福特汽車(chē)銷(xiāo)售處找到了一份記賬員的工作，干了幾個(gè)月。但我意識(shí)到，日復(fù)一日重復(fù)的工作將會(huì)是漫長(zhǎng)的一生。于是我第一次開(kāi)始思考，自己可能想做什么。接著我得到了經(jīng)濟(jì)資助，進(jìn)入威斯康星大學(xué)蘇必利爾分校的商科專(zhuān)業(yè)學(xué)習(xí)。在大一和大二的時(shí)候，好幾次想放棄，因?yàn)槲艺娴牟恢雷约旱陌l(fā)展方向。但我最終還是輾轉(zhuǎn)又回來(lái)。后來(lái)我選修了一門(mén)叫作人類(lèi)遺傳學(xué)的非專(zhuān)業(yè)課程，便愛(ài)上了它。從那以后我開(kāi)始認(rèn)真起來(lái)。

什么促使你把工作重點(diǎn)放在研究胚胎發(fā)育和繁殖上?

我個(gè)人對(duì)這些問(wèn)題很感興趣，因?yàn)槲医憬愫臀以缧r(shí)候都得過(guò)卵巢癌，所以我沒(méi)有孩子。但因此我也非常想弄明白其中不為人知的本質(zhì)，我想了解細(xì)胞的命運(yùn)，想要回答這樣的問(wèn)題：卵子和精子是如何將信息一代一代傳遞下去的？這樣的模式是如何形成的，使得受精后總需要11個(gè)小時(shí)才會(huì)進(jìn)行下一次細(xì)胞分裂？可惜，我們對(duì)卵子和精子究竟是什么知道得實(shí)在太少。我還是很驚訝精子和卵子結(jié)合在一起就變成了一個(gè)人。太瘋狂了，不是嗎?

那我們對(duì)此了解多少?

我們目前仍然處于研究的描述性階段，甚至獲取受精和胚胎發(fā)育的視頻圖像只是近些年的進(jìn)展。分子事件也是如此，但我們一直都在增加描述類(lèi)別，比如表觀遺傳標(biāo)記的研究?，F(xiàn)在，通過(guò)單細(xì)胞分析可以真正開(kāi)始探索這些類(lèi)別。我們剛剛開(kāi)始了解到哪些基因程序是開(kāi)著的，哪些是關(guān)著的，以及這些程序在做什么。例如，人類(lèi)和小鼠胚胎中一些基本的表觀遺傳程序（如組蛋白修飾和轉(zhuǎn)錄激活）驚人的不同，由此我認(rèn)為表觀遺傳因素決定了物種特有的過(guò)程。

那么，關(guān)于人類(lèi)繁殖的獨(dú)特性，你在研究中有什么發(fā)現(xiàn)?

時(shí)機(jī)最關(guān)鍵。我們的研究表明，胚胎發(fā)育的時(shí)間非常精確，且為人類(lèi)特有，這是完全有道理的，因?yàn)樗仨毰c子宮發(fā)育的時(shí)間相匹配。我們已經(jīng)將第一次細(xì)胞分裂、第二次細(xì)胞分裂、第三次細(xì)胞分裂的時(shí)間，以及對(duì)胚胎健康的影響進(jìn)行了詳細(xì)的分析。研究獲得的結(jié)果之一是這些時(shí)間參數(shù)和染色體數(shù)量之間的關(guān)系：分裂太快或太慢與胚胎具有的染色體錯(cuò)誤數(shù)量有明顯關(guān)系。

這些時(shí)間參數(shù)究竟是什么?它們?yōu)槭裁催@么重要?

我們結(jié)合成像和基因表達(dá)測(cè)量來(lái)觀察胚胎發(fā)育的時(shí)間。在卵子和精子結(jié)合之后，幾乎沒(méi)有什么轉(zhuǎn)錄（因?yàn)榕咛ダ寐炎又械哪阁wRNA儲(chǔ)備來(lái)制造必需的蛋白質(zhì)）。到了第三天，胚胎基因組被激活，在這一時(shí)間節(jié)點(diǎn)出現(xiàn)明顯的一波轉(zhuǎn)錄。我們非常想知道是什么程序驅(qū)動(dòng)了前三天的發(fā)育。通過(guò)研究我們了解到：這是時(shí)間精確的細(xì)胞分裂，與表觀遺傳因子協(xié)調(diào)，是從母體到胚胎的基因表達(dá)的轉(zhuǎn)變。

時(shí)間參數(shù)與前三個(gè)細(xì)胞分裂有關(guān)，在胚胎基因開(kāi)始表達(dá)之前，這三個(gè)細(xì)胞分裂對(duì)胚胎的存活非常重要。

首先，胚胎中的第一個(gè)細(xì)胞形成腰狀或卵裂溝大約需要30分鐘，正負(fù)10分鐘。我們發(fā)現(xiàn)，這在一定程度上可以作為好的染色體數(shù)目的度量標(biāo)準(zhǔn)。當(dāng)時(shí)機(jī)錯(cuò)過(guò)時(shí)，胚胎更有可能擁有三組染色體而不是兩組。它可能開(kāi)始分裂，在其他染色體周?chē)纬陕蚜褱?，或者完全無(wú)法分裂。

下一次細(xì)胞分裂，從兩個(gè)細(xì)胞分裂到三個(gè)細(xì)胞，需要11個(gè)小時(shí)，正負(fù)4個(gè)小時(shí)。第二次分裂的時(shí)機(jī)明確反映了卵子的成熟程度。

最后，第四個(gè)細(xì)胞應(yīng)該在第三個(gè)細(xì)胞之后很快出現(xiàn)。這能夠反映前兩個(gè)細(xì)胞的營(yíng)養(yǎng)分配是否均勻：如果其中一個(gè)細(xì)胞得到所有營(yíng)養(yǎng)，它會(huì)分裂得更快，而另一個(gè)細(xì)胞則會(huì)落后。

發(fā)育時(shí)機(jī)的選擇不僅對(duì)胚胎的存活很重要，而且對(duì)未來(lái)的健康和疾病也很重要吧?

是的，這是我們的一個(gè)重要的假設(shè)，因?yàn)闀r(shí)間在決定細(xì)胞命運(yùn)中起著重要作用。胚胎的發(fā)育始于一個(gè)特定的時(shí)間軸。如果一個(gè)細(xì)胞不能按時(shí)完成某個(gè)階段，它的細(xì)胞命運(yùn)就會(huì)因此改變，通常會(huì)被排出組織、被驅(qū)逐，然后死亡。

例如，2016年發(fā)表在《自然-遺傳學(xué)》（Nature Genetics）雜志上的一篇論文寫(xiě)道，我們發(fā)現(xiàn)了近150個(gè)新基因，其中許多是逆轉(zhuǎn)錄病毒，它們?cè)谌祟?lèi)干細(xì)胞中很早就被表達(dá)出來(lái)。之后，當(dāng)我們關(guān)閉一些逆轉(zhuǎn)錄病毒基因時(shí)，發(fā)現(xiàn)這樣做改變了細(xì)胞的命運(yùn)。這些細(xì)胞只能貢獻(xiàn)給滋養(yǎng)外胚層，而不能成為胚胎干細(xì)胞，因?yàn)榕咛ジ杉?xì)胞最終會(huì)生成胎兒，而滋養(yǎng)外胚層則產(chǎn)生將胚胎附著在子宮上的組織。滋養(yǎng)外胚層是由“壞”細(xì)胞組成，這些細(xì)胞不會(huì)成為胎兒的一部分。

佩拉指著展示人類(lèi)胚胎發(fā)育早期細(xì)胞分裂的延時(shí)視頻。她的研究表明：這些早期細(xì)胞的命運(yùn)在一定程度上取決于整合到DNA中的逆轉(zhuǎn)錄病毒基因的基因表達(dá)

這意味著，關(guān)于細(xì)胞時(shí)機(jī)的一些未解之謎，以及哪些細(xì)胞成為胚胎的一部分，哪些細(xì)胞成為胚胎外組織的一部分，取決于我們從逆轉(zhuǎn)錄病毒整合中遺傳的人類(lèi)特有序列。

病毒DNA會(huì)在那么早期的發(fā)育過(guò)程中扮演如此重要的角色，聽(tīng)起來(lái)讓人意外。

人類(lèi)進(jìn)化過(guò)程中，病毒一直存在于我們體內(nèi)和身上，并不斷改變我們。我們與斯坦福大學(xué)的喬安娜·威索卡（Joanna Wysocka)）在《自然》雜志上發(fā)表了另一篇論文，指出這些病毒序列還有另一個(gè)效應(yīng)：它們不僅影響細(xì)胞的命運(yùn)，還有助于胚胎擺脫病毒感染。

在這兩種情況下，我們?cè)诩?xì)胞發(fā)育的早期似乎都有一個(gè)基于病毒的清理系統(tǒng)。

你也在研究決定細(xì)胞會(huì)變成生殖細(xì)胞的那些因素。那么起作用是什么？

2018年4月份發(fā)表在《自然-細(xì)胞生物學(xué)》雜志上的一篇論文中，我們發(fā)現(xiàn)了一組3個(gè)相互作用的蛋白質(zhì)，它們互相作用形成原始生殖細(xì)胞并維持原始生殖細(xì)胞的命運(yùn)。

我們知道OCT4蛋白是胚胎發(fā)育和細(xì)胞命運(yùn)的主要調(diào)控因子之一。但是，如果胚胎細(xì)胞和原始生殖細(xì)胞都能表達(dá)OCT4，那么如何判斷胚胎細(xì)胞是否會(huì)形成原始生殖細(xì)胞呢？我們認(rèn)為OCT4可以與不同的蛋白以特定的方式發(fā)揮作用，以保證一系列生殖細(xì)胞的產(chǎn)生。

這就是細(xì)胞中決定的樣子。你可以把它看作支點(diǎn)：干細(xì)胞位于中間，如果OCT4和其他蛋白質(zhì)協(xié)同作用，這個(gè)支點(diǎn)就會(huì)向生殖細(xì)胞傾斜。如果其中一種蛋白質(zhì)的含量達(dá)不到，我們就會(huì)發(fā)現(xiàn)這些細(xì)胞變成了外胚層，也就是通常會(huì)產(chǎn)生神經(jīng)元的胚胎組織。這一平衡是微妙的。我們現(xiàn)在開(kāi)始分析每個(gè)蛋白質(zhì)在胚胎和生殖細(xì)胞發(fā)育中的實(shí)際功能，我們正在研究其他轉(zhuǎn)錄因子如何參與其中。

回到你的問(wèn)題，看看細(xì)胞發(fā)育與疾病如何相關(guān)：在細(xì)胞命運(yùn)決定中肯定存在錯(cuò)誤率，但我們真的不知道這錯(cuò)誤率是什么或者其后果是什么。

能否請(qǐng)您舉個(gè)例子？

一般來(lái)說(shuō)，如果A型細(xì)胞必須在B型細(xì)胞形成之前形成，但A型細(xì)胞生成的數(shù)量太少，就會(huì)對(duì)B型細(xì)胞的形成和數(shù)量產(chǎn)生連鎖反應(yīng)。舉例來(lái)說(shuō)，在神經(jīng)元形成之前，基底細(xì)胞必須先出現(xiàn)。在帕金森癥這樣的失調(diào)疾病中，患者產(chǎn)生多巴胺的神經(jīng)元減少了大約75 000個(gè)。你可以想象發(fā)生這種損失的兩個(gè)原因：開(kāi)始時(shí)的神經(jīng)元就比較少，也許只有50 000個(gè)；或者它們以更快的速度失去了特定的神經(jīng)元。

我們知道接觸一些殺蟲(chóng)劑和化學(xué)物質(zhì)會(huì)導(dǎo)致某種特定神經(jīng)元的消失，但我們至今仍然不知道帕金森癥是否與分泌多巴胺的神經(jīng)元減少這一自然遺傳有關(guān)。這是我已經(jīng)研究了一段時(shí)間的假設(shè)：人類(lèi)的基因構(gòu)成與疾病有關(guān)不僅是通過(guò)環(huán)境，而且因?yàn)槲覀兂錾鷷r(shí)的細(xì)胞數(shù)量，而早期的發(fā)育可能會(huì)影響許多年后發(fā)生的事情。

例如，更年期也出現(xiàn)了類(lèi)似的情況。在某些情況下，女性出生時(shí)的卵母細(xì)胞較少，而且經(jīng)歷卵巢早衰。神經(jīng)病學(xué)也有其他的例子，尤其是在老鼠身上。但是，究竟什么與人類(lèi)疾病有關(guān)還沒(méi)有更多的研究，這就是為什么我們正在研究：是否在帕金森癥中發(fā)生了這種情況。

2013年，你放棄了斯坦福大學(xué)的主任職位，來(lái)到蒙大拿州立大學(xué)工作，有一部分原因是希望在科學(xué)教育方面發(fā)揮更大影響。請(qǐng)問(wèn)為什么?

我認(rèn)為大多數(shù)美國(guó)人對(duì)科學(xué)或科學(xué)研究并不那么感興趣。例如，我的家庭就沒(méi)有多少科學(xué)背景。但在斯坦福的學(xué)生中，情況并非如此。美國(guó)科學(xué)家面臨的問(wèn)題并不在于讓學(xué)生相信科學(xué)是重要的。在像蒙大拿州立大學(xué)這樣的公立大學(xué)，是要說(shuō)服學(xué)生以及學(xué)生的家長(zhǎng)，這些學(xué)生不一定接觸到科學(xué)的重要性。

過(guò)去非常普遍的的東西我們正在失去。我記得小時(shí)候，我和母親坐在一起，她當(dāng)時(shí)在小學(xué)當(dāng)廚師，我們期待看人們登上月球。我們花了整整一個(gè)星期準(zhǔn)備食物，就是等著坐下來(lái)觀看宇航員著陸。這是件大事。

在科學(xué)實(shí)驗(yàn)室里，每天都發(fā)生同樣偉大的事情，只是沒(méi)有人會(huì)在意。也許作為一個(gè)社會(huì)，我們已經(jīng)對(duì)科學(xué)麻木了，其實(shí)，科學(xué)是如此令人興奮。作為一個(gè)國(guó)家，如果我們投入更多科學(xué)、知識(shí)和理解，我們將會(huì)收獲很多。不過(guò)，我并不責(zé)怪公眾不理解科學(xué)，也不責(zé)怪立法者有時(shí)不愿投入。他們看起來(lái)都很像我的家人。

科學(xué)教育究竟缺失了什么?我們?cè)撊绾谓鉀Q這個(gè)問(wèn)題?

我認(rèn)為科學(xué)家本身就是故事的重要組成部分，他們可以用仍然令人興奮的方式來(lái)描述科學(xué)。公眾會(huì)不會(huì)像我一樣覺(jué)得我研究的基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)讓人興奮？有合適背景能夠理解它的人也許會(huì)覺(jué)得興奮。但是，對(duì)沒(méi)有相關(guān)知識(shí)的人來(lái)說(shuō)，我認(rèn)為他們感興趣的是：我的故事如何與我的工作相關(guān)聯(lián)。我是6個(gè)孩子中最小的，我的母親甚至沒(méi)有高中畢業(yè)，但我最終成為斯坦福大學(xué)的管理者，過(guò)著我認(rèn)為偉大、充滿(mǎn)探索的生活。我并不特別，我只是想謀生，但我是在科學(xué)領(lǐng)域謀生。

我們沒(méi)有讓故事展現(xiàn)為：無(wú)論多么根本，科學(xué)都是關(guān)于你、關(guān)于你的家庭、關(guān)于我、關(guān)于我們的研究之旅。在我成長(zhǎng)的地方，整個(gè)冬天都坐在那里講故事，到了夏天離開(kāi)，第二年冬天又回來(lái)講同樣的故事，或許還會(huì)再多講一些。我們不會(huì)一遍又一遍地講這些科學(xué)故事，我們并沒(méi)有表現(xiàn)得像登月一樣為這些故事感到驕傲，我們必須再次談?wù)撨@些故事。

資料來(lái)源 Quanta Magazine