李華鋼，肖勁松，朱虹

（武漢大學(xué)中南醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，武漢 430071）

帕金森病 （Parkinson disease，PD） 是常見(jiàn)的復(fù)雜性神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，病因尚未完全清楚［1］。左旋多巴聯(lián)合使用多巴脫羧酶 （amino acid decarboxylase，AADC） 抑制劑是PD最常見(jiàn)的治療手段［2］，然而隨著疾病進(jìn)展和持續(xù)使用藥物時(shí)間的延長(zhǎng)，許多患者會(huì)出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)波動(dòng)和異動(dòng)癥，同時(shí)使正常情況下有效的左旋多巴劑量不能產(chǎn)生持續(xù)的療效［3］。當(dāng)左旋多巴的脫羥反應(yīng)受AADC阻斷后，左旋多巴會(huì)在兒茶酚胺-O-甲基轉(zhuǎn)移酶 （catechol-O-methyl transferase，COMT） 作用下轉(zhuǎn)化為3-氧甲基多巴（3-O-metheldopa，3-O-MD） ，并促進(jìn)血漿和腦內(nèi)3-OMD聚集［4］。

恩他卡朋是一種COMT抑制劑，可以通過(guò)阻斷COMT降低左旋多巴向3-O-MD轉(zhuǎn)化來(lái)提高左旋多巴藥物濃度，進(jìn)而提高療效［5-6］。大型隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)［7-9］顯示，恩他卡朋與左旋多巴/卡比多巴 （levodopa/carbidopa plus entacapone，LCE） 聯(lián)合治療有劑末效應(yīng)PD患者，無(wú)論從統(tǒng)一PD評(píng)定量表 （unified Parkinson disease rating scale，UPDRS） 評(píng)分，還是患者“開(kāi)”期時(shí)間、“關(guān)”期時(shí)間等方面，其療效都顯著優(yōu)于不使用恩他卡朋患者。

然而關(guān)于LCE治療對(duì)PD患者焦慮、抑郁的影響目前尚未見(jiàn)報(bào)道，對(duì)PD患者生活質(zhì)量的作用研究也較少。本研究通過(guò)隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)，評(píng)估LCE與單獨(dú)左旋多巴/卡比多巴治療對(duì)劑末效應(yīng)PD患者焦慮、抑郁及生活質(zhì)量的影響。

1 材料與方法

1.1 研究對(duì)象

納入2014年3月1日至2016年1月1日期間就診于武漢大學(xué)中南醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科的120例原發(fā)性PD患者 （參考英國(guó)PD學(xué)會(huì)腦庫(kù)臨床分類標(biāo)準(zhǔn)［10］） 。入組標(biāo)準(zhǔn)：自愿簽署知情同意書(shū)； 符合英國(guó)PD學(xué)會(huì)腦庫(kù)臨床分類標(biāo)準(zhǔn)；年齡30～80歲；至少使用1個(gè)月左旋多巴治療且在1個(gè)月內(nèi)劑量穩(wěn)定；患者出現(xiàn)劑末效應(yīng) （QUICK問(wèn)卷＞2個(gè)陽(yáng)性答案）；患者有輕度及以上焦慮和 （或） 抑郁［漢密爾頓焦慮量表 （Hamilton's anxiety，HAMA） 評(píng)分＞7和 （或） 漢密爾頓抑郁量表（Hamilton's depression，HAMD） 評(píng)分＞7 ］；簡(jiǎn)易精神狀態(tài)檢查量表 （mini-mental state examination，MMSE）評(píng)分≥24分；患者或其照料者能夠正確填寫(xiě)家庭日記；育齡婦女同意在試驗(yàn)期間采用有效的避孕措施。排除標(biāo)準(zhǔn)：正在或者曾經(jīng)使用過(guò)恩他卡朋治療的患者；非典型或繼發(fā)性PD；多巴胺能治療相關(guān)的幻覺(jué)或精神疾?。缓喜⑸窠?jīng)系統(tǒng)其他器質(zhì)性疾??；頭部CT或者核磁共振成像 （magnetic resonance imaging，MRI） 顯示腦梗死、腦積水、腦萎縮、占位性病變等；基線前1個(gè)月內(nèi)合并使用神經(jīng)安定劑、可能引起錐體外系不良反應(yīng)的藥物或其他試驗(yàn)藥物者；存在嚴(yán)重的劑量高峰易動(dòng)癥；妊娠或哺乳期婦女；對(duì)試驗(yàn)藥物過(guò)敏患者。所有患者均簽署了紙質(zhì)版知情同意書(shū)，本研究獲得武漢大學(xué)中南醫(yī)院倫理委員會(huì)同意和批準(zhǔn)。

1.2 分組

本研究為隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)，采用R2.0軟件生成受試者的隨機(jī)分組碼，根據(jù)患者入組順序給予相應(yīng)編號(hào)的藥物治療。入組患者按照1∶1隨機(jī)分入試驗(yàn)組 （LCE組） 與對(duì)照組 （左旋多巴/卡比多巴組，LC組） 。2組均持續(xù)治療12周，隨訪期為基線期 （0周） 、4周、8周、12周。干預(yù)措施：LCE組，恩他卡朋 （200 mg/片，諾華制藥有限公司） 與患者既往服用的左旋多巴 （250 mg/片，北京曙光藥業(yè)有限責(zé)任公司） /卡比多巴 （25 mg/片，精華制藥集團(tuán)股份有限公司） 同時(shí)服用。給藥方法在整個(gè)12周的試驗(yàn)過(guò)程中保持不變，即恩他卡朋 （200 mg） 與每一劑量的左旋多巴/卡比多巴聯(lián)合使用。LC組，左旋多巴與卡比多巴聯(lián)合使用。

1.3 療效評(píng)價(jià)及安全性評(píng)估

（1） 主要終點(diǎn)：第12周時(shí)患者焦慮HAMA評(píng)分、抑郁HAMD評(píng)分及PD生活質(zhì)量PDQ-39評(píng)分相對(duì)于基線期的變化。 （2） 次要終點(diǎn)：UPDRSⅠ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ部分評(píng)分相對(duì)于基線的變化；清醒狀態(tài)下“開(kāi)”的時(shí)間相對(duì)于基線期的變化；“關(guān)”的時(shí)間相對(duì)于基線期的變化。安全性評(píng)估主要包括不良事件和嚴(yán)重不良事件的監(jiān)測(cè)和記錄，4次隨訪生命體征記錄、實(shí)驗(yàn)室檢查和合并用藥記錄。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

本研究療效分析按意向性治療 （intention-to-treat，ITT） 人群分析和符合方案治療 （per-protocol，PP） 人群分析。采用SAS8.1軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。2組間差異比較，計(jì)量資料采用Student t 檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)或Fisher精確概率法。P ＜ 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 受試者基本信息

本試驗(yàn)納入篩選143例受試者，其中排除23例，實(shí)際入選120例，隨機(jī)分為L(zhǎng)CE組 （60例） 、LC組 （60例） 。LCE組中受試者共6例 （10%） 脫落，其中3例意愿退出、1例不良反應(yīng)、2例失訪；LC組中受試者共8例 （13.3%） 脫落，其中3例意愿退出、2例不良反應(yīng)、2例療效不佳、1例失訪。最終完成試驗(yàn)受試者106例（LCE組54例、LC組52例） 。因此本試驗(yàn)ITT分析人群共120例 （LCE組60例，LC組60例） ，PP分析人群共106例 （LCE組54例，LC組52例） 。

LCE組男39例 （65%） ，年齡 （65.4±8.5） 歲，Hoehn和Yahr 分級(jí)2～3級(jí)55例 （92%） ，病程 （7.9±4.3） 年，左旋多巴日劑量 （591.2±284.3 ） mg； LC組男41例（68%） ，年齡 （64.6±8.9） 歲，Hoehn和Yahr 分級(jí)2～3級(jí)56例 （94%） ，病程 （7.6±4.4） 年，左旋多巴日劑量（604.7±298.4） mg，見(jiàn)表1。2組人口學(xué)特征與臨床特征比較均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異 （均P ＞ 0.05） 。

表1 受試者基線期特征Tab.1 Baseline characteristics between the two groups

2.2 主要研究終點(diǎn)

ITT統(tǒng)計(jì)分析顯示，基線期LCE組和LC組患者焦慮HAMA評(píng)分無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異 （12.7±5.2，95% CI：11.4～14.0 和 12.1±4.6，95% CI：10.9～13.3，P = 0.505） ，治療12周后，2組HAMA評(píng)分都有所下降，但是LCE組相對(duì)于基線下降的數(shù)值顯著高于LC組 （3.6±1.3，95% CI：3.3～3.9和1.3±0.7，95% CI：1.1～1.5，P =0.018） 。

基線期LCE組和LC組患者抑郁HAMD評(píng)分也無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異 （14.1±5.6，95% CI：12.7～15.5和12.9±5.5，95% CI：11.5～14.3，P = 0.239） ，治療12周后LCE組相對(duì)于基線的HAMD評(píng)分下降幅度顯著大于LC組 （5.2±1.9，95% CI：4.7～5.7和1.2±0.7，95% CI：1.0～1.4，P ＜ 0.001） 。

LCE組治療12周后生活質(zhì)量PDQ-39評(píng)分相對(duì)于基線下降幅度也顯著優(yōu)于LC組 （14.1±7.8，95%CI：12.1～16.1和6.9±4.2，95% CI：5.8～8.0，P ＜ 0.001） 。在PP人群中，主要研究終點(diǎn)結(jié)果與ITT結(jié)果基本一致。

2.3 次要研究終點(diǎn)

LCE組UPDRSⅠ～Ⅳ部分評(píng)分相對(duì)于基線的改變均高于LC組 （均P ＜ 0.05） 。見(jiàn)表2。LCE組清醒狀態(tài)下“開(kāi)”的時(shí)間相對(duì)于基線期的改善程度顯著高于LC組 （1.7±0.5和0.4±0.1，P ＜ 0.001）；“關(guān)”的時(shí)間相對(duì)于基線期的下降幅度也顯著高于LC組 （1.4±0.4和0.3±0.1，P ＜ 0.001） 。見(jiàn)表2。PP人群中次要研究終點(diǎn)結(jié)果也與ITT結(jié)果基本一致。

2.4 運(yùn)動(dòng)癥狀改善與未改善患者焦慮抑郁狀態(tài)分析

根據(jù)患者治療12周后UPDRSⅡ、Ⅲ部分評(píng)分相對(duì)于基線的改善情況，進(jìn)一步將患者分為運(yùn)動(dòng)癥狀改善組 （改善亞組，“UPDRSⅡ部分評(píng)分改善≥10%和Ⅲ部分評(píng)分改善≥10%” ） 及運(yùn)動(dòng)癥狀未明顯改善組 （未改善亞組） 。LCE組患者改善亞組39例，未改善亞組21例；LC組患者改善亞組20例，未改善亞組40例。結(jié)果顯示治療12周后LCE組患者中改善亞組焦慮HAMA和抑郁HAMD評(píng)分下降幅度均顯著優(yōu)于未改善亞組 （均P ＜ 0.001，表3） ，表明恩他卡朋聯(lián)合治療具有間接降低焦慮、抑郁的作用。而無(wú)論改善亞組中還是未改善亞組患者中，治療12周后LCE組HAMD抑郁評(píng)分降低幅度都優(yōu)于LC組 （均P ＜ 0.001，表4） ，而HAMA焦慮評(píng)分降低幅度在運(yùn)動(dòng)癥狀未改善患者中LCE與LC組無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異 （P = 0.183，表4） ，表明恩他卡朋聯(lián)合治療具有直接降低抑郁的作用而無(wú)直接降低焦慮的作用。

2.5 安全性評(píng)價(jià)

本研究中，報(bào)告嚴(yán)重不良事件共3例，患者均退出試驗(yàn)，LCE組1例 （重度感染） ，LC組2例 （腎衰竭、重度心絞痛） ，均與試驗(yàn)藥物無(wú)關(guān)。LCE組運(yùn)動(dòng)障礙/異動(dòng)癥4例 （7%） ，幻覺(jué)3例 （5%） ，尿色改變4例 （7%） ，頭暈2例 （3%） 、失眠2例 （3%） 、便秘、腹瀉、腹痛、高血壓、體質(zhì)量減輕各1例 （各占2%）；LC組運(yùn)動(dòng)障礙/異動(dòng)癥3例 （5%） ，幻覺(jué)3例 （5%） ，尿色改變0例 （0%） ，頭暈3例 （5%） 、失眠1例 （2%） 、便秘2例 （3%） 、腹瀉、腹痛、高血壓各1例 （各占2%） 、體質(zhì)量減輕0例 （0%） 。LCE組尿色改變發(fā)生率高于LC組 （P ＜ 0.05） ，其余不良反應(yīng)發(fā)生率2組無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異 （均P ＞ 0.05） 。

表2 2組治療前后次要療效指標(biāo)的比較Tab.2 Comparison of the secondary efficacy index before and after treatment between the two groups

表3 LCE組患者中改善亞組和未改善亞組的焦慮抑郁評(píng)估比較Tab.3 Comparison of HAMA and HAMD scores between subgroups in the LCE group

表4 LCE組與LC組根據(jù)運(yùn)動(dòng)癥狀改善程度進(jìn)行的HAMA和HAMD評(píng)分比較Tab.4 Comparison of HAMA and HAMD scores by motion between the LCE and LC groups

3 討論

本研究采用隨機(jī)平行對(duì)照及ITT分析法評(píng)估了LCE治療對(duì)劑末效應(yīng)PD患者焦慮、抑郁及生活質(zhì)量的影響。在基線期時(shí)LCE組與LC組的人口信息學(xué)特征、臨床特征、臨床疾病評(píng)估等均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，因此具有可比性。本試驗(yàn)結(jié)果顯示， （1） LCE治療可以顯著降低患者的焦慮評(píng)分、抑郁評(píng)分，提高患者生活質(zhì)量。 （2） LCE治療可以顯著降低患者UPDRSⅠ～Ⅳ部分評(píng)分，其中UPDRSⅠ、Ⅲ部分評(píng)分差異更大；顯著提高了患者“開(kāi)”的時(shí)間，縮短了患者“關(guān)”的時(shí)間。

研究［11-12］顯示3.6%～40%的PD患者同時(shí)合并焦慮癥狀，患者的焦慮與運(yùn)動(dòng)癥狀、步伐問(wèn)題、功能障礙、“開(kāi)”、“關(guān)”波動(dòng)等都顯著相關(guān)［13-14］。同時(shí)，焦慮還對(duì)患者的生活質(zhì)量有負(fù)面影響［15］。本研究結(jié)果證明LCE治療可以顯著降低患者的焦慮評(píng)分，原因可能是藥物通過(guò)抑制COMT來(lái)降低患者對(duì)于精神障礙的敏感度［16］；治療后患者其他功能障礙、運(yùn)動(dòng)癥狀等的改善使患者焦慮狀態(tài)下降，即恩他卡朋可能通過(guò)直接或間接作用影響患者焦慮情況。為了進(jìn)一步探索這個(gè)問(wèn)題，本研究根據(jù)患者治療12周后UPDRSⅡ、Ⅲ部分評(píng)分的相對(duì)于基線的改善情況，進(jìn)一步將患者分為運(yùn)動(dòng)癥狀改善亞組及未改善亞組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)治療12周后LCE組患者改善亞組中焦慮HAMA下降幅度顯著高于未改善亞組，表明恩他卡朋聯(lián)合治療具有通過(guò)改善運(yùn)動(dòng)功能從而間接降低焦慮的作用。而HAMA焦慮評(píng)分降低幅度在運(yùn)動(dòng)癥狀未改善患者中LCE與LC組無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異 （P ＞0.05） ，表明恩他卡朋聯(lián)合治療無(wú)直接降低焦慮的作用。

抑郁在PD患者中十分常見(jiàn)，40%～70%的患者伴有抑郁癥狀［17-18］。抑郁可能和患者認(rèn)知功能及運(yùn)動(dòng)功能的快速惡化密切相關(guān)［19］，并顯著影響患者的生活質(zhì)量［18-19］。但是許多研究［2，20-21］顯示，在患者出現(xiàn)PD前期，其抑郁發(fā)生比例就已經(jīng)顯著升高，抑郁是PD的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素。抑郁和PD之間的關(guān)系較為復(fù)雜，有研究［20-21］顯示PD和抑郁之間可能有著共同的致病因素。本研究發(fā)現(xiàn)，LCE治療顯著降低了患者的抑郁評(píng)分，可能原因包括：藥物直接對(duì)抑郁的改善作用 （通過(guò)抑制COMT進(jìn)而降低患者對(duì)于精神障礙的敏感度）；藥物治療后患者認(rèn)知功能和運(yùn)動(dòng)功能恢復(fù)，從而改善抑郁狀態(tài)。為了探索恩他卡朋對(duì)于抑郁的直接或間接影響，本研究進(jìn)一步分析了運(yùn)動(dòng)癥狀改善與未明顯改善對(duì)于抑郁的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)治療12周后LCE組患者改善亞組中抑郁HAMD下降幅度顯著高于未改善亞組，表明恩他卡朋聯(lián)合治療具有通過(guò)改善運(yùn)動(dòng)功能從而間接降低抑郁的作用。而無(wú)論在運(yùn)動(dòng)癥狀改善組中還是在未改善組患者中，治療12周后LCE組HAMD抑郁評(píng)分降低幅度都優(yōu)于LC組，表明恩他卡朋聯(lián)合治療具有直接降低抑郁的作用。

PD患者的生活質(zhì)量及社會(huì)功能的恢復(fù)是近年來(lái)PD治療的熱點(diǎn)［1，22］。研究［22-23］顯示除了改善患者的運(yùn)動(dòng)功能、認(rèn)知功能等外，患者生活質(zhì)量的提升也應(yīng)該作為重要的療效評(píng)估維度。本研究顯示LCE治療可以顯著改善PD患者的生活質(zhì)量評(píng)分，結(jié)果與以往研究［24］一致，可能原因包括：藥物治療改善了患者的運(yùn)動(dòng)功能，使患者較大幅度提高生活能力，從而提高了生活質(zhì)量；藥物治療改善了患者的焦慮、抑郁等非運(yùn)動(dòng)功能，從而提高了患者生活質(zhì)量。除此以外，本研究還發(fā)現(xiàn)LCE治療可以顯著改善患者UPDRSⅠ～Ⅳ評(píng)分，提高患者“開(kāi)”的時(shí)間，縮短患者“關(guān)”的時(shí)間，與以往研究［7-9］結(jié)果一致。

綜上所述，本研究證實(shí)了LCE治療可以顯著改善劑末現(xiàn)象PD患者焦慮、抑郁評(píng)分；可以顯著提高生活質(zhì)量，降低UPDRSⅠ～Ⅳ評(píng)分，延長(zhǎng)患者“開(kāi)”的時(shí)間，降低患者“關(guān)”的時(shí)間。本研究尚有一些不足之處：?jiǎn)沃行难芯浚粯颖玖枯^少。下一步要進(jìn)行更大樣本的、多中心的隨機(jī)對(duì)照研究，進(jìn)一步評(píng)估LCE治療對(duì)PD患者焦慮、抑郁及生活質(zhì)量中的作用。