姚夢(mèng)莎 譚玉燕 劉軍

帕金森病(Parkinson disease，PD)是一種以運(yùn)動(dòng)遲緩、震顫、肌強(qiáng)直、姿勢(shì)步態(tài)異常等運(yùn)動(dòng)癥狀為主要表現(xiàn)的神經(jīng)退行性疾病。姿勢(shì)異常是病程較長(zhǎng)PD患者較常出現(xiàn)的癥狀之一，容易增加跌倒風(fēng)險(xiǎn)，并繼發(fā)肌肉疼痛、吞咽困難、呼吸困難和視野缺損等，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量。常見(jiàn)的姿勢(shì)異常包括軀干前屈(camptocormia，CC)和軀干偏斜(Pisa syndrome，PS)，因目前尚缺乏國(guó)際公認(rèn)的診斷標(biāo)準(zhǔn)，各研究所報(bào)道姿勢(shì)異常在PD患者中的發(fā)生率存在差異，CC約為4.1%～17.7%[1]，PS約為1.9%～12.2%[2-3]。目前針對(duì)上述姿勢(shì)異常的治療仍以多巴胺替代藥物治療為主，腦深部電刺激(deep brain stimulation，DBS)對(duì)部分患者療效顯著，肉毒毒素注射及康復(fù)治療多作為輔助方法，但這些治療方法療效欠佳?，F(xiàn)就PD患者常見(jiàn)的姿勢(shì)異常CC和PS的研究進(jìn)展進(jìn)行回顧和總結(jié)。

1 病理機(jī)制

PD姿勢(shì)異常的發(fā)生機(jī)制尚未完全闡明，目前認(rèn)為由中樞神經(jīng)系統(tǒng)因素和外周系統(tǒng)因素均參與其中。

1.1中樞神經(jīng)系統(tǒng)因素主要有以下假說(shuō)：(1)相關(guān)遞質(zhì)不平衡及基底節(jié)損害學(xué)說(shuō)：黑質(zhì)紋狀體系統(tǒng)受累不平衡可導(dǎo)致對(duì)側(cè)肌張力增高，身體偏向?qū)?cè)；另外，協(xié)同肌和拮抗肌失調(diào)導(dǎo)致難以控制的姿勢(shì)偏斜?？筆D藥物引起姿勢(shì)異常的報(bào)道支持多巴胺相關(guān)神經(jīng)遞質(zhì)失衡學(xué)說(shuō)[4]。伴CC的PD患者全腦體積、腦橋矢狀面面積與CC嚴(yán)重程度呈明顯負(fù)相關(guān)的研究結(jié)果則提示基底節(jié)受損[5]。另有研究認(rèn)為，來(lái)自基底節(jié)區(qū)、基底節(jié)區(qū)-皮層通路的不對(duì)稱中樞性病變可引起雙側(cè)腹外斜肌的不對(duì)稱活躍，導(dǎo)致PS[6]。(2)本體感覺(jué)異常學(xué)說(shuō)：本體感覺(jué)異?？捎绊懘怪备小⑺礁械膫魅?，導(dǎo)致感覺(jué)運(yùn)動(dòng)整合出錯(cuò)，最終影響姿勢(shì)。(3)前庭功能失衡學(xué)說(shuō)：當(dāng)前庭功能失去對(duì)軀體平衡的動(dòng)態(tài)維持能力時(shí)，姿勢(shì)異常可能成為一種代償機(jī)制[4]。

1.2外周系統(tǒng)因素主要?dú)w咎于肌肉功能障礙：(1) 有研究對(duì)PS患者進(jìn)行脊旁肌肌電圖與MRI結(jié)合分析表明，偏斜對(duì)側(cè)的肌肉活躍是PS誘發(fā)的代償機(jī)制，對(duì)側(cè)肌肉萎縮是代償過(guò)度拉伸所致，而同側(cè)肌肉萎縮則為肌肉廢用所致[7]。(2)另研究發(fā)現(xiàn)肌肉群腫脹、脂肪變性的出現(xiàn)和程度與CC病程明顯相關(guān)，急性期以水腫、腫脹表現(xiàn)為主且CC病程多為1.5年以內(nèi)，慢性期以脂肪變性為主而CC病程多為1.5～3.0年[8]。(3)還有研究發(fā)現(xiàn)CC患者軀干屈肌較健康人過(guò)度收縮，患者存在腰背部的肌肉疼痛，長(zhǎng)期慢性疼痛所導(dǎo)致的代償性姿勢(shì)異常也是可能原因[9-10]。

綜上所述，中樞神經(jīng)系統(tǒng)因素可能作為始發(fā)因素開(kāi)啟姿勢(shì)異常的進(jìn)程，并與外周系統(tǒng)因素相互作用導(dǎo)致姿勢(shì)異常發(fā)生。

2 診斷及鑒別診斷

在依據(jù)世界運(yùn)動(dòng)障礙學(xué)會(huì)新版PD診斷指南標(biāo)準(zhǔn)[11]明確原發(fā)性PD診斷之后，需對(duì)姿勢(shì)異常進(jìn)行進(jìn)一步鑒別。CC系軀干不自主向前屈曲，目前國(guó)際上尚無(wú)明確定義，大部分研究以屈曲超過(guò)30或45度為準(zhǔn)。PS系軀干不自主向偏側(cè)傾斜，在尚無(wú)國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)的情況下大部分研究者采用偏斜角度超過(guò)10度為界。兩者均在平臥位或被動(dòng)作用下可完全改善至正常，在坐立位或行走時(shí)出現(xiàn)無(wú)法持久自主矯正的軀干屈曲或偏斜。部分患者可兩者同時(shí)存在，甚至合并其他類型的軀干姿勢(shì)異常[9]。

注：PD：帕金森病；CC：軀干前屈；PS：軀干傾斜 圖1 需與PD伴CC/PS姿勢(shì)異常鑒別的主要疾病及流程圖

由于引起姿勢(shì)異常的神經(jīng)肌肉疾病非常多，正確進(jìn)行鑒別診斷對(duì)于后續(xù)治療有重要指導(dǎo)作用。當(dāng)懷疑原發(fā)性PD患者可能合并其他能夠引起姿勢(shì)異常的因素時(shí)，需要進(jìn)行鑒別診斷。(1)全身性疾病：如電解質(zhì)紊亂、代謝異常引起的姿勢(shì)異常，在糾正內(nèi)環(huán)境之后姿勢(shì)異常即消失。(2)骨骼異常：骨骼異常引起的站立狀態(tài)下的姿勢(shì)異常并不會(huì)在平臥時(shí)完全改善，平臥時(shí)的脊柱平片可以提供證據(jù)。(3)藥物因素：常見(jiàn)為治療PD或精神類疾病的藥物，藥物因素引起的姿勢(shì)異常在臨床表現(xiàn)上較難鑒別，可通過(guò)結(jié)合藥物使用時(shí)間、藥物減量甚至撤藥之后姿勢(shì)異常自行緩解的特點(diǎn)來(lái)與之鑒別。(4)周圍病變：如重癥肌無(wú)力、肌肉損害、嚴(yán)重肌炎疼痛等引起的姿勢(shì)異常，除疼痛病史有所提示外，肌電圖對(duì)肌源性損害可提供客觀的鑒別證據(jù)。(5)顱內(nèi)病變：如顱內(nèi)腫瘤、顱內(nèi)感染、腦血管事件等引起者較易鑒別，當(dāng)結(jié)合原發(fā)疾病特有體征和影像學(xué)表現(xiàn)明確診斷后，對(duì)原發(fā)性疾病的治療往往是首要關(guān)注點(diǎn)，而姿勢(shì)異常則成為次要關(guān)注點(diǎn)。(6)多系統(tǒng)萎縮(multiple system atrophy，MSA)：與PD容易混淆且同樣易引起姿勢(shì)異常的疾病主要是MSA。由于合并兩種神經(jīng)退行性疾病的情況極少，因此對(duì)原發(fā)疾病診斷很重要。兩者發(fā)病均以老年人常見(jiàn)，亦多以運(yùn)動(dòng)障礙為主要癥狀，但PD首發(fā)靜止性震顫的概率較MSA明顯增多，首發(fā)自主神經(jīng)功能異?；蚬矟?jì)失調(diào)的概率較MSA明顯少，對(duì)左旋多巴類藥物的敏感性較MSA佳，病程發(fā)展較MSA慢，預(yù)后亦較MSA好。由于姿勢(shì)異常在MSA中的發(fā)生率約16%～42%，較PD高，所以針對(duì)診斷尚未完全明確的患者出現(xiàn)姿勢(shì)異常時(shí)，往往提示MSA的可能性更大，臨床醫(yī)生需提高警惕并全面綜合考慮進(jìn)行判斷[12]。需與PD伴CC和(或)PS姿勢(shì)異?；颊哞b別的主要疾病及流程見(jiàn)圖1[1，10]。

3 治療

3.1抗PD藥物隨病情進(jìn)展，PD患者往往需要增加PD藥物的種類，但在改善運(yùn)動(dòng)癥狀的同時(shí)也可能引起或加重姿勢(shì)異常。左旋多巴在改善PD運(yùn)動(dòng)癥狀時(shí)可能引起CC，尤其是左旋多巴使用劑量較大和/或使用時(shí)間較長(zhǎng)者[13]。其中部分研究認(rèn)為此情況下的姿勢(shì)異常是由腦內(nèi)多巴胺含量不穩(wěn)定引起，有學(xué)者認(rèn)為此時(shí)應(yīng)該減藥撤藥，而有些學(xué)者則認(rèn)為通過(guò)使用靜脈、皮下、十二指腸輸注左旋多巴、多巴胺受體激動(dòng)劑可使藥效得到緩慢釋放，進(jìn)而可能會(huì)改善姿勢(shì)異常。另外，曾有報(bào)道顯示雷沙吉蘭[14-15]曾可引起醫(yī)源性PS，羅匹尼羅[16]可引起醫(yī)源性PS合并CC，啟用該藥至出現(xiàn)姿勢(shì)異常的時(shí)間長(zhǎng)短不一，撤藥約3個(gè)月后癥狀可明顯改善。雖然相關(guān)報(bào)道較少，但報(bào)道中的撤藥者姿勢(shì)異常癥狀改善明顯。上述通過(guò)減藥(撤藥)以及改變用藥方式均具有調(diào)節(jié)腦內(nèi)多巴胺濃度的作用，這可能是PD患者改善姿勢(shì)異常的原因。因此，仔細(xì)詢問(wèn)患者的用藥史和姿勢(shì)異常出現(xiàn)的時(shí)間后，可首先進(jìn)行藥物調(diào)整來(lái)觀察姿勢(shì)異常的改善情況。

3.2肉毒毒素/利多卡因注射結(jié)合康復(fù)訓(xùn)練軀干伸肌的代償性強(qiáng)烈收縮或許可間接客觀反映患者CC的嚴(yán)重程度，這對(duì)以此為治療切入點(diǎn)的肉毒毒素或利多卡因注射治療提供了療效及轉(zhuǎn)歸的評(píng)估途徑。持續(xù)利多卡因注射腹外斜肌結(jié)合康復(fù)訓(xùn)練的策略被證實(shí)能夠減少大部分患者的CC角度且能維持至少90 d。但規(guī)范的肉毒毒素治療方案和康復(fù)訓(xùn)練的指南及療效評(píng)估方法需要更多臨床試驗(yàn)支持[17-19]。

一項(xiàng)針對(duì)PS的研究認(rèn)為，除了通過(guò)視覺(jué)提示、跑步機(jī)訓(xùn)練等方式來(lái)改善步態(tài)周期、步速外，亦可通過(guò)加強(qiáng)髖關(guān)節(jié)的訓(xùn)練來(lái)間接改善患者的整體步態(tài)[20]。另有研究發(fā)現(xiàn)肉毒毒素注射治療和早期康復(fù)鍛煉可阻止PS患者因體感反饋異常導(dǎo)致的PS惡化：肉毒毒素注射以弱化較強(qiáng)一側(cè)的腹外斜肌為主，康復(fù)鍛煉則以強(qiáng)化較弱一側(cè)的腹外斜肌為首(推薦仰泳)[6]。亦有研究發(fā)現(xiàn)利多卡因注射與康復(fù)訓(xùn)練聯(lián)合治療PS可顯示持續(xù)療效，且利多卡因相比肉毒毒素更加經(jīng)濟(jì)和安全，也是值得進(jìn)一步驗(yàn)證和推廣的干預(yù)方法[21-22]。另外，虛擬現(xiàn)實(shí)技術(shù)的應(yīng)用可使康復(fù)訓(xùn)練在保證相同療效的同時(shí)提高患者堅(jiān)持率，增加內(nèi)容多樣性，減少某些實(shí)地訓(xùn)練的不安全性[23]。

3.3DBS手術(shù)自第一例使用丘腦底核DBS(subthalamic nuclei-DBS，STN-DBS)改善CC的病例報(bào)道之后，使用DBS對(duì)CC進(jìn)行治療的研究明顯增多[24]。但并非所有CC患者均能從DBS中獲益，目前CC不是進(jìn)行DBS手術(shù)的指征之一。在手術(shù)前評(píng)估患者的預(yù)期和獲益程度對(duì)于是否采用手術(shù)治療尤為重要。

以CC角度減少至少50%為標(biāo)準(zhǔn)，研究發(fā)現(xiàn)STN-DBS對(duì)姿勢(shì)異常急性發(fā)生的患者療效較佳，姿勢(shì)異常超過(guò)40個(gè)月的患者幾乎無(wú)效[25]。另有研究通過(guò)手術(shù)前后脊旁肌MRI結(jié)果對(duì)CC病程進(jìn)行分期發(fā)現(xiàn)，不同分期患者的STN-DBS預(yù)后不同，認(rèn)為本體感覺(jué)保留的CC患者治療效果較好[26]。對(duì)于PS，已有回顧性研究證實(shí)STN-DBS對(duì)PS有明顯療效，雖然對(duì)影響或預(yù)測(cè)療效的變量因素尚需要更多更大樣本量的研究證明，但仍建議對(duì)PS患者在可逆早期進(jìn)行手術(shù)干預(yù)[27-28]。

3.4脊髓刺激針對(duì)脊髓刺激的相關(guān)研究較少，部分研究認(rèn)為經(jīng)脊髓重復(fù)磁刺激可短暫改善CC的角度，提示其可能是值得嘗試的一種非創(chuàng)傷性治療方法[29]。另有報(bào)道發(fā)現(xiàn)脊髓電刺激可改善DBS術(shù)后出現(xiàn)并伴有腰部疼痛PS患者的脊旁肌肌力與姿勢(shì)異常[30]，但尚需更大樣本量的臨床研究驗(yàn)證。

綜上所述，臨床醫(yī)生應(yīng)密切關(guān)注PD伴發(fā)的CC和PS，盡早發(fā)現(xiàn)和早期干預(yù)。明確診斷后，目前有關(guān)的治療方法包括調(diào)整抗PD藥物方案、肉毒毒素/利多卡因注射結(jié)合康復(fù)訓(xùn)練、DBS手術(shù)、脊髓刺激等。病程早期療效較佳，其中，肌電圖可協(xié)助提示肉毒毒素/利多卡因注射結(jié)合康復(fù)訓(xùn)練的治療側(cè)重點(diǎn)，腰椎肌肉MRI可通過(guò)提示病程分期以協(xié)助評(píng)估DBS手術(shù)預(yù)后。但目前有關(guān)PD伴發(fā)CC和(或)PS的確切治療方法仍需要多中心、大樣本臨床研究驗(yàn)證。