妊娠期發(fā)病的肝豆?fàn)詈俗冃砸焕?/h1>
2019-02-27 07:21李靜雅汪琦周衛(wèi)東曾慶玉
李靜雅 汪琦 周衛(wèi)東 曾慶玉
肝豆?fàn)詈俗冃?HLD)又稱威爾遜病(WD)，是一種常染色體隱性遺傳病，致病基因定位于染色體13q14.3的ATP7B，該基因突變導(dǎo)致P型銅轉(zhuǎn)運(yùn)ATP酶功能減弱或喪失，導(dǎo)致血清銅藍(lán)蛋白合成減少和膽道排銅障礙，銅離子在肝臟、腦、角膜、腎臟等部位沉積，引起進(jìn)行性加重的錐體外系癥狀、精神癥狀、肝硬化、腎功能損害及角膜色素環(huán)(K-F環(huán))[1]。妊娠期間發(fā)病患者罕見，容易延誤診斷?，F(xiàn)報道一例孕期發(fā)病伴ATP7B基因雙突變的病例。
1病例報告患者女，29歲，已婚。2017年3月懷孕后逐漸出現(xiàn)情緒不佳，常無明顯原因難受、落淚，常出現(xiàn)慌張步態(tài)，轉(zhuǎn)身時欠靈活且有時后退，逐漸出現(xiàn)流涎、飲水有時嗆咳。2017年6月發(fā)現(xiàn)胎停育并行流產(chǎn)術(shù)，后出現(xiàn)說話費(fèi)力，飲水嗆咳加重，家屬發(fā)現(xiàn)其手持物不穩(wěn)，穿衣、翻身困難，2017年7月出現(xiàn)口齒不清，易流涎，乏力、步態(tài)不穩(wěn)癥狀進(jìn)一步加重。曾就診外院考慮抑郁，給予中藥湯劑治療(具體不詳)。2017年8月曾服用舍曲林、苯海索、丁螺環(huán)酮片治療，翻身困難有一定改善，但因出現(xiàn)口渴癥狀而停藥，步態(tài)不穩(wěn)癥狀持續(xù)加重。遂于2017年10月就診煤炭總醫(yī)院，門診行眼科檢查發(fā)現(xiàn)K-F環(huán)。血銅藍(lán)蛋白0.028 g/L，血清銅26.8 μmol/L，晨尿尿銅457.5 μg/L，24 h尿銅285.7 μg/L，糞銅：36.32 μg/g(干重)。血鉛水平正常。頭MRI檢查顯示：雙基底節(jié)異常信號(圖1)，頭MRV檢查未見異常。以“HLD”收入神經(jīng)內(nèi)科。既往體健，可疑汞接觸史(曾接受美容美體治療)。否認(rèn)其他毒物、特殊化學(xué)物品接觸史。青霉素過敏史。否認(rèn)煙酒及特殊藥物嗜好。否認(rèn)家族遺傳病史。父母非近親婚配。入院查體：內(nèi)科查體未見明顯異常。神經(jīng)內(nèi)科查體：意識清楚，表情較少，張口狀態(tài)，構(gòu)音不清，語速慢，音調(diào)低，雙側(cè)瞳孔等大等圓，光反應(yīng)靈敏，眼球活動可，未見眼震，雙側(cè)額紋對稱，雙側(cè)鼻唇溝對稱，伸舌居中，四肢肌力5級，四肢肌張力略高，雙下肢腱反射對稱，右下肢巴賓斯基征可疑陽性，深、淺感覺粗檢查正常，輪替、指鼻及跟膝脛試驗(yàn)穩(wěn)準(zhǔn)但欠靈活，閉目難立征陰性，凱爾尼格征、布魯津斯基征陰性。實(shí)驗(yàn)室檢查：血常規(guī)檢查結(jié)果基本正常。尿常規(guī)檢查發(fā)現(xiàn)紅細(xì)胞。便常規(guī)、甲狀腺功能、血清維生素B12、葉酸檢查結(jié)果正常。AA誘導(dǎo)的血小板聚集試驗(yàn)、ADP誘導(dǎo)的血小板聚集試驗(yàn)正常。凝血四項(xiàng)及纖維蛋白原檢查均正常。血生化檢查：球蛋白19.93 g/L，總膽汁酸14.8 μmol/L，高密度脂蛋白22.9 mg/L，低密度脂蛋白13.6 mg/L，載脂蛋白A 11.96 g/L，載脂蛋白B 0.39 g/L，余正常。乙肝五項(xiàng)檢查顯示乙肝表面抗體陽性，余陰性。腫瘤全項(xiàng)(女)檢查結(jié)果顯示CA199、CYFRA211、AFP略升高，余大致正常。腹部MRI提示：早期肝硬化，多發(fā)再生結(jié)節(jié)改變。染色體單核苷酸多態(tài)性(SNP)檢查結(jié)果：46，XX。ATP7B基因測序檢測到兩個雜合致病突變：2333G>T(Arg778Leu)，2975C>T(Pro992Leu)。其母親基因檢測為2333G>T單位點(diǎn)突變，單純雜合子，其父親基因檢測為2975C>T單位點(diǎn)突變，單純雜合子。父母均無癥狀，尿銅正常。最終診斷為HLD，給予二巰丙磺酸靜脈滴注驅(qū)銅治療，鋅劑阻止腸道對外源性銅的吸收，低銅飲食以及對癥治療。癥狀好轉(zhuǎn)，出院后建議繼續(xù)驅(qū)銅治療，隨訪半年情況穩(wěn)定。
圖1 患者頭顱MRI T2像檢查顯示雙側(cè)基底節(jié)區(qū)異常高信號(箭頭所示)
2討論本例患者29歲，以情緒異常和錐體外系癥狀為首發(fā)表現(xiàn)，可見角膜K-F環(huán)，血銅藍(lán)蛋白減低，尿銅增高，頭MRI檢查發(fā)現(xiàn)基底節(jié)改變，早期肝硬化改變，結(jié)合ATP7B基因復(fù)合突變，患者經(jīng)個體化驅(qū)銅治療后，吞咽、嗆咳癥狀較前改善，確診為HLD[2]。HLD根據(jù)不同臨床表現(xiàn)大致分為肝型、腦型和其他類型。由于其臨床癥狀多樣，容易導(dǎo)致誤診和漏診。本例患者被外院誤診為流產(chǎn)后抑郁診治達(dá)半年后，行頭MRI檢查發(fā)現(xiàn)基底節(jié)病變，外院考慮待排除腫瘤或靜脈竇血栓。就診作者醫(yī)院后經(jīng)檢查發(fā)現(xiàn)K-F環(huán)和銅代謝異常得以明確診斷。研究認(rèn)為HLD女性患者可出現(xiàn)不孕或反復(fù)流產(chǎn)[3]，而本例患者妊娠后出現(xiàn)HLD相關(guān)癥狀，目前國內(nèi)外罕見報道。一項(xiàng)長期隨訪研究提到HLD患者在應(yīng)激狀態(tài)(比如外傷、感染等)情況下可能會使銅在體內(nèi)再分布促使患者從隱匿的臨床前狀態(tài)加重而出現(xiàn)明顯的臨床癥狀[4]。因此推測本例患者HLD的發(fā)病可能與妊娠狀態(tài)導(dǎo)致銅在體內(nèi)重新分布有關(guān)。目前人類基因突變數(shù)據(jù)庫(HGMD)顯示HLD有關(guān)ATP7B基因突變有894種，而我國主要有88種，R778L、P992L和T935M為我國病例突變的常見位點(diǎn)[5]。該患者ATP7B基因測序?yàn)镽778L和P992L兩個位點(diǎn)的突變，為復(fù)合基因突變型。有研究表明，在中國HLD有關(guān)ATP7B基因檢測變異陽性率為100%。因此，對于臨床懷疑為HLD的患者行基因檢測有助于從分子水平上明確診斷[5]。
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圖1 患者頭顱MRI T2像檢查顯示雙側(cè)基底節(jié)區(qū)異常高信號(箭頭所示)
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