蔡婭菲，王英

患者,男，27歲，以“四肢肌無力7年”于2018年5月17日入院。患者7年前無明顯誘因出現(xiàn)肌無力、肌痛，四肢為甚，近、遠(yuǎn)端同時(shí)受累，活動(dòng)后加重，休息后可緩解。癥狀反復(fù)出現(xiàn)，到當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診，查血ALT 221 U/L，AST 304 U/L，CK 6 734 U/L，診斷為“多發(fā)性肌炎”，予以甲潑尼龍80 mg靜脈滴注，1次/d，治療10 d后患者癥狀改善不明顯，復(fù)查血ALT 209 U/L，AST 371 U/L，CK 6 431 U/L，遂轉(zhuǎn)診至華西醫(yī)院風(fēng)濕免疫科。患者無特殊家族史。入院后查體：神志清楚，生命體征平穩(wěn)。心臟叩診心界無明顯變大，聽診心律齊，各瓣膜區(qū)未聞及雜音。上、下肢近端肌力均3級(jí)，上肢遠(yuǎn)端肌力4級(jí)，下肢遠(yuǎn)端肌力3級(jí)，肌肉輕度萎縮，無肌肉壓痛，步態(tài)正常。實(shí)驗(yàn)室檢查提示血常規(guī)、尿常規(guī)、血糖、血脂、腎功能、腫瘤標(biāo)志物、肝炎標(biāo)志物、ANA、ENA抗體譜、ANCA、ACA、RF、CCP、AKA、IgA、IgG、IgM、IgE均未見異常，感染相關(guān)指標(biāo)TB-IGRA、TORCH、CMV、EBV、G試驗(yàn)、GM試驗(yàn)結(jié)果均陰性。心電圖、心臟彩超、胸部HRCT平掃、腹部超聲、肌電圖未見明顯異常。查血ALT 198 U/L，AST 223 U/L，CK 5 987 U/L，HBDH 334 U/L，LDH 265 U/L，均明顯增高。肌炎特異性抗體譜Jo、Mi-2、Ku、SRP、PL-12、PL-7、EJ、MDA-5均為陰性，左側(cè)三角肌肌肉活檢提示：肌纖維直徑10～150 μm(變異度中)，不同直徑肌纖維混雜分布。可見個(gè)別變性、壞死、再生肌纖維，未見確切淋巴細(xì)胞聚集、浸潤(rùn)。纖維組織未見再生。特殊染色NADH-TR示肌纖維內(nèi)酶活性未見異常，PAS染色示散在肌纖維內(nèi)糖原成分減少，油紅O染色示肌纖維內(nèi)脂質(zhì)成分未見異常，酸性磷酸酶染色未見特殊，上述特殊染色結(jié)果提示不支持線粒體肌病、糖原貯積癥相關(guān)肌病、脂質(zhì)沉積性肌病等少見肌病的診斷。肌纖維膜DystrophinN、DystrophinC均(+)，Dysterlin(+)，sarcoglycanα、β、γ、δ(+)，HLA-ABC散在(+)，C5b-C9(-)。進(jìn)一步基因測(cè)序發(fā)現(xiàn)貝氏肌營養(yǎng)不良相關(guān)基因DMD上48-55號(hào)外顯子區(qū)域存在缺失和突變，明確診斷為貝氏肌營養(yǎng)不良。給予甲潑尼龍80 mg靜脈滴注，每天1次，共5 d，續(xù)以40 mg靜脈滴注每天1次，共7 d，復(fù)查CK 4 950 U/L，患者肌無力癥狀緩解不明顯，糖皮質(zhì)激素逐步減量，病情無明顯加重，住院20 d后出院，目前病情相對(duì)穩(wěn)定，已經(jīng)停用糖皮質(zhì)激素，未加用其他藥物。

討 論本例患者通過基因測(cè)序明確診斷貝氏肌營養(yǎng)不良癥(BMD)，屬于罕見類型肌病。從患者就診經(jīng)歷來看，曾被診斷為多發(fā)性肌炎，經(jīng)糖皮質(zhì)激素治療效果不佳。因此，嚴(yán)格的鑒別診斷思路對(duì)于此類罕見病的確診尤其重要。臨床上發(fā)現(xiàn)肌酶譜增高伴四肢肌無力的患者，應(yīng)該充分考慮神經(jīng)源性肌病(如運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元疾病、重癥肌無力等)、代謝性肌病(如甲狀腺功能亢進(jìn)、甲狀腺功能減退等)、遺傳性肌病(如糖原累積癥、脂質(zhì)沉積癥、線粒體肌病、周期性麻痹、肌營養(yǎng)不良等)、感染性肌病(如HIV感染、破傷風(fēng)、弓形體病等)、中毒性肌病(如乙醇、可卡因、一氧化碳中毒等)、藥物性肌病(如糖皮質(zhì)激素、青霉胺、秋水仙堿、硫唑嘌呤、抗瘧藥、他汀類藥物等)。雖然炎性肌病(如多發(fā)性肌炎、皮肌炎等)較上述各類肌病臨床上更為常見，但仍應(yīng)在充分鑒別的基礎(chǔ)上做出診斷。BMD和杜氏肌營養(yǎng)不良癥(DMD)均由X染色體Xq21.2抗肌萎蛋白基因異常引起。DMD出現(xiàn)移碼突變概率高(frame-shifting mutations)，BMD多出現(xiàn)整碼突變(in-frame mutations)，所以，BMD往往臨床表現(xiàn)較輕，而DMD臨床表現(xiàn)更嚴(yán)重[1]。本例患者貝氏肌營養(yǎng)不良相關(guān)基因DMD48-55外顯子異常，此類變異92%以上表現(xiàn)為BMD。抗肌萎縮蛋白位于肌纖維細(xì)胞膜的細(xì)胞質(zhì)面上，其作用是穩(wěn)定肌纖維膜上的糖蛋白復(fù)合物，使其免于降解?？辜∥s蛋白不足時(shí)糖蛋白復(fù)合物被蛋白酶消化，細(xì)胞內(nèi)成分逸出及鈣離子內(nèi)流，最終造成肌肉組織發(fā)生炎性損傷[2]。DMD的抗肌萎縮蛋白表達(dá)缺失，BMD的抗肌萎縮蛋白表達(dá)減弱或功能異常，所以本病例活檢dystrophy蛋白仍有表達(dá)。該病為X性連鎖隱性遺傳性肌病，呈交叉遺傳，父?jìng)髋?，母?jìng)鲀?，患兒均為男性，女性為攜帶者。約1/3呈散發(fā)，為自發(fā)性突變，可無家族史[1]，本例患者即無家族史。發(fā)病率約為1/3 500活男嬰，DMD最多見，而BMD較罕見。DMD多在3～5歲發(fā)病，起病隱襲。BMD較DMD的發(fā)病更晚，多在5～15歲起病，進(jìn)展更為緩慢。大部分患者以肌肉乏力起病，部分患者伴肌痛，開始出現(xiàn)行走慢，不能正常跑步，運(yùn)動(dòng)耐力下降，容易跌倒。隨著病情進(jìn)展，逐漸出現(xiàn)關(guān)節(jié)攣縮。BMD較DMD的癥狀進(jìn)展更為緩慢，心肌受累和智力降低相對(duì)少見。DMD多于20余歲死于呼吸衰竭，BMD預(yù)后更好[3-4]。該病目前缺乏有效治療手段，糖皮質(zhì)激素是常用藥物，但療效欠佳，本例患者對(duì)糖皮質(zhì)激素反應(yīng)很差。有報(bào)道美國學(xué)者用Eteplirsen治療第51號(hào)外顯子確定出現(xiàn)突變的患者，但療效有待長(zhǎng)期觀察[5]。