張萌，廖愛(ài)軍

患者，女，63歲，因間斷發(fā)熱8個(gè)月，伴咳嗽2個(gè)月收入我院呼吸內(nèi)科。8個(gè)月前無(wú)明顯誘因出現(xiàn)間斷發(fā)熱，體溫37.4～37.8℃，多于午后發(fā)熱，伴有盜汗，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院查CRP、ESR升高，PPD強(qiáng)陽(yáng)性，余檢查未見(jiàn)明顯異常，考慮“植物神經(jīng)功能紊亂，肺結(jié)核不除外”,抗結(jié)核試驗(yàn)性治療無(wú)效。2個(gè)月前發(fā)展為持續(xù)性發(fā)熱，最高達(dá)39℃，伴有咳嗽、氣短、頭痛及背部肌肉酸痛，無(wú)咯痰，查ESR、CRP升高，胸部CT可見(jiàn)磨玻璃樣改變，骨髓穿刺、PET-CT、風(fēng)濕、感染相關(guān)指標(biāo)未見(jiàn)明顯異常，考慮“間質(zhì)性肺炎”，予洛索洛芬鈉口服，體溫可維持在37℃左右，后就診于我院，考慮肺孢子菌及病毒感染均不除外，予新諾明抗真菌，更昔洛韋、磷酸奧司他韋抗病毒治療，效果欠佳，體溫波動(dòng)于38～38.5℃。發(fā)病以來(lái)飲食睡眠差，近1月體質(zhì)量下降5 kg。既往“右側(cè)甲狀腺切除史” “乙肝病毒攜帶”20年,無(wú)明顯過(guò)敏史、個(gè)人史、家族史。查體：T 38.2℃，P 90次/min，R 19次/min，BP 94/64 mmHg。貧血貌，淺表淋巴結(jié)未觸及。雙肺呼吸音粗，未聞及明顯干濕啰音。心律齊，各瓣膜區(qū)未聞及病理性雜音。腹部查體未見(jiàn)明顯異常，雙下肢無(wú)水腫。入院后輔助檢查：血?dú)夥治?吸氧2 L/min)pH 7.481，PaCO224.1 mmHg，PaO262.9 mmHg；CRP 108.0 mg/L，Hb 79 g/L，Alb 28.3 g/L，AST 444 U/L，ALT 267 U/L,GGT 308 U/L,LDH 966 U/L，HBV-DNA 6.74×10 IU/ml。腰穿示腦脊液壓力90 mmHg，氯111.3 mmol/L。頭顱CT示透明隔間腔增寬；HRCT示雙肺散在磨玻璃密度斑片影；肺通氣功能正常，肺總彌散量下降；經(jīng)纖維支氣管鏡肺泡灌洗液真菌、結(jié)核桿菌、細(xì)菌檢查未見(jiàn)明顯異常,淋巴細(xì)胞亞群CD3+CD8+56.0%；鎖骨上下、腹股溝區(qū)、頸部、胸腹部未見(jiàn)增大淋巴結(jié)。考慮風(fēng)濕或血液相關(guān)疾病不除外，予甲強(qiáng)龍?jiān)囼?yàn)性治療15 d后，體溫仍波動(dòng)在37～39℃。行胸腔鏡取肺組織活檢。鏡下見(jiàn)多灶性肺泡間隔略增寬，瘤細(xì)胞位于肺泡間隔毛細(xì)血管內(nèi)，細(xì)胞較大，異型，核分裂相易見(jiàn)。免疫組化:CK(-)，Vimentin(+)，LCA(+)，MP0(-)，TTF-1(-)，NapsinA(-)，CD34(顯示瘤細(xì)胞位于血管內(nèi))，Ki-67(80%+)，CD20(+)，Pax5(-)，CD19(±)，Bcl-6(±)，Bcl-2(+)，CD10(-)，MUM-1(-)，CD21(-)，CD3(-)，CD7(-)，CD2(-)，CD5(+)，ALK(-)，EMA(-)，CD30(-)，CD56(-)。遂轉(zhuǎn)至我科，再次完善骨髓穿刺示：骨髓增生明顯活躍，可見(jiàn)少量噬血細(xì)胞，未見(jiàn)淋巴瘤細(xì)胞。FISH示未發(fā)生C-MYC基因斷裂，明確診斷為原發(fā)肺血管內(nèi)彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤 Ⅳ期B組，IPI評(píng)分5分。治療給予R-CHOP方案同時(shí)恩替卡韋抗病毒?；煹?天，出現(xiàn)大小便失禁，頭部MR見(jiàn)腦干多層面長(zhǎng)T1長(zhǎng)T2信號(hào)影，枕大池蛛網(wǎng)膜囊腫，考慮細(xì)胞內(nèi)水腫病變，淋巴瘤所致梗塞或浸潤(rùn)？顱骨多發(fā)T1WI低信號(hào)，考慮淋巴瘤浸潤(rùn)所致，予甲潑尼龍80 mg靜脈滴注2 d后行甲氨蝶呤(MTX)沖擊治療。沖擊治療第2天患者心臟驟停，搶救無(wú)效，臨床死亡。

討 論血管內(nèi)大B細(xì)胞淋巴瘤(intravascular large B cell lymphoma，IVLBCL)由Pfleger和Tappeiger于1959年首次報(bào)道，是彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤的一種罕見(jiàn)亞型。發(fā)病率僅為0.095/100萬(wàn)(2000—2013)[1]，文獻(xiàn)多為個(gè)案報(bào)道,原發(fā)于肺的IVLBCL更為少見(jiàn)，國(guó)內(nèi)僅有7例報(bào)道。淋巴瘤細(xì)胞主要在中小血管的管腔內(nèi)增殖，很少累及腔外，可能與CD29和CD54表達(dá)缺失有關(guān)，兩者是淋巴細(xì)胞歸巢和血管內(nèi)遷移所必需的。另外淋巴瘤細(xì)胞異常表達(dá)CD11a和CD49d，使其能夠停留并附著于內(nèi)皮細(xì)胞的腔內(nèi)空間[2]。

IVLBCL可侵襲不同部位的中小血管，臨床表現(xiàn)多樣且沒(méi)有特異性，患者生前確診率非常低，超過(guò)50%的患者是通過(guò)尸檢確診的[3]。既往根據(jù)臨床表現(xiàn)及侵襲部位，將IVLBCL分為經(jīng)典型和亞洲型。經(jīng)典型多侵犯中樞及皮膚；亞洲型多表現(xiàn)為嗜血綜合征、發(fā)熱、骨髓浸潤(rùn)、肝脾腫大或血小板減少。目前分為經(jīng)典型(主要表現(xiàn)為不明原因的發(fā)熱、中樞系統(tǒng)或皮膚浸潤(rùn))；皮膚損害型(僅累及皮膚，多見(jiàn)于西方國(guó)家)；嗜血綜合征型[4]。據(jù)報(bào)道，原發(fā)于肺血管內(nèi)的IVBCL早期多為間質(zhì)性肺炎表現(xiàn)，也可表現(xiàn)為肺動(dòng)脈高壓、肺栓塞或哮喘[5-8]。本病例早期表現(xiàn)為反復(fù)不明原因的發(fā)熱、盜汗，伴咳嗽。晚期累及中樞，表現(xiàn)為大小便失禁、反應(yīng)遲鈍、言語(yǔ)不清。

實(shí)驗(yàn)室檢查，80%～90%的患者出現(xiàn)LDH升高，有文獻(xiàn)報(bào)道76例肺IVLBCL中，LDH平均為1 357 IU/L[8]，Miao等[9]試驗(yàn)表明LDH升高可以用來(lái)預(yù)測(cè)患者生存期，甚至預(yù)測(cè)腫瘤對(duì)治療的敏感性。乳酸脫氫酶A(LDHA)可能成為治療腫瘤的新靶點(diǎn)，但仍需大量實(shí)驗(yàn)證實(shí)。其他血液學(xué)異常包括不同程度的貧血、血小板減少、白細(xì)胞減少和白細(xì)胞介素-2受體(sIL2R)增加。IVLBCL的影像學(xué)表現(xiàn)包括磨玻璃樣陰影、小結(jié)節(jié)影、實(shí)變影(包括胸膜下楔形實(shí)變影)、小葉間隔增厚等，其中磨玻璃樣陰影最多見(jiàn)，需與間質(zhì)性肺炎鑒別。本病例最初CT無(wú)明顯異常，隨病情進(jìn)展表現(xiàn)為磨玻璃狀陰影伴有部分肺組織實(shí)變。彌漫的磨玻璃影與肺泡壁內(nèi)毛細(xì)血管內(nèi)大量淋巴瘤細(xì)胞浸潤(rùn)有關(guān)[10]。

IVLBCL的臨床表現(xiàn)及實(shí)驗(yàn)室檢查缺乏特異性，早期易被誤診，本病例早期被誤診為肺結(jié)核及間質(zhì)性肺炎，應(yīng)用抗結(jié)核治療及多種抗生素治療均無(wú)效，糖皮質(zhì)激素治療“間質(zhì)性肺炎” 可使病情有一定的緩解，但可能延誤診斷。因肺泡間隔有豐富的毛細(xì)血管網(wǎng)，沿支氣管束和小葉間隔存在豐富細(xì)小動(dòng)靜脈和毛細(xì)血管，使肺IVLBCL呈散在性病變，顯微鏡下主要表現(xiàn)為肺泡間隔略增寬，單個(gè)或小簇淋巴瘤細(xì)胞分布于狹小的肺泡間隔毛細(xì)血管內(nèi)，肺泡結(jié)構(gòu)保留，腔內(nèi)無(wú)腫瘤細(xì)胞，使肺IVLBCL比累及其他器官更隱蔽，極易漏診。本病例最終通過(guò)肺病理組織活檢得以確診。因此，對(duì)于HRCT呈不典型UIP改變、發(fā)熱、多種抗生素治療無(wú)效且沒(méi)有手術(shù)禁忌證的患者應(yīng)該考慮及時(shí)行肺組織活檢，以免貽誤病情。除肺組織活檢外，也可應(yīng)用支氣管冰凍活檢來(lái)確定病理類(lèi)型，有報(bào)道表明經(jīng)支氣管冰凍活檢具有診斷率高、人為擠壓少、獲得的樣本量多及并發(fā)癥少等優(yōu)點(diǎn)[11]。

IVLBCL的治療方案多參考彌漫大 B 細(xì)胞淋巴瘤，首選R-CHOP方案。對(duì)1990—2016年29例IVBCL回顧性分析，11例未化療，18例接受R-CHOP方案，10例接受了針對(duì)中樞的治療(6例鞘內(nèi)注射MTX,4例HDMTX)，3年總生存率(OS)為42.7%；3年無(wú)事件生存率(EFS)為64.2%[12]。由于30%～40%的IVBCL患者累及CNS且CNS是常見(jiàn)的再發(fā)生部位，因此在確診為IVBCL后是否需要中樞預(yù)防或直接進(jìn)行中樞治療，仍需進(jìn)一步研究[13]。此外，有文獻(xiàn)報(bào)道，當(dāng)伴有中樞累及或較大結(jié)外淋巴結(jié)侵犯時(shí)，應(yīng)使用放療作鞏固性治療[14-15]。統(tǒng)計(jì)分析表明，使用放療作預(yù)處理后聯(lián)合化療的總體生存率比單用化療高23%，因此，對(duì)于局部巨塊病變、不能耐受化療、姑息化療的患者，可以考慮化療聯(lián)合放療方案[1]。

總之，IVLBCL發(fā)病率低，臨床確診困難，容易誤診，治療效果不佳，預(yù)后差，應(yīng)引起重視。