郭艷俠,王 玨,馮 娟

(中國醫(yī)科大學附屬盛京醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，沈陽 110004)

腦卒中是一種突然起病的腦血液循環(huán)障礙性疾病，目前已成為全球第二大死亡原因，也是導致腦血管病患者殘疾的主要原因[1]。缺血性腦卒中的發(fā)病率高，已成為研究熱點。缺血性腦卒中治療主要包括血管再通及藥物治療等。由于血管再通后的快速再灌注會加重組織細胞功能代謝障礙及細胞結(jié)構(gòu)破壞，在缺血損傷的基礎(chǔ)上進一步導致再灌注損傷，而藥物治療只能針對單一損傷機制，治療效果欠佳。因而，近年來對于缺血性腦卒中治療的研究主要聚焦于通過外源性干預措施激活內(nèi)源性腦保護機制。由此產(chǎn)生了外源性機械干預治療。腦缺血后處理是指在缺血再灌注后一定時間內(nèi)，給予1次或多次短暫性缺血再灌注，使腦組織對前面較長時間的缺血產(chǎn)生耐受性[2-3]。腦缺血后處理發(fā)揮保護作用的分子機制尚不明確。隨著人們對缺血再灌注過程中自噬機制認識的加深，對腦缺血治療的保護機制研究也逐漸轉(zhuǎn)向其對于自噬過程的調(diào)節(jié)，有研究認為，自噬可作為缺血以及藥物預處理的最終效應(yīng)器[4-5]。由此，缺血后處理可能通過調(diào)節(jié)自噬對缺血性腦卒中發(fā)揮保護作用?，F(xiàn)對缺血后處理調(diào)節(jié)自噬在缺血性腦卒中過程中發(fā)揮的保護作用的研究進展予以綜述。

1 腦缺血再灌注損傷對自噬過程的調(diào)節(jié)

一些應(yīng)激狀態(tài)如缺氧、能量缺乏、氧化應(yīng)激、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激及蛋白質(zhì)的大量聚集可激活自噬，自噬可介導細胞質(zhì)內(nèi)的長壽蛋白被溶酶體降解清除[6]。目前已發(fā)現(xiàn)有三十多種自噬相關(guān)基因參與調(diào)節(jié)自噬過程，當缺血及再灌注時間較短時，自噬過程被激活[7-9]，而長時間的缺血或再灌注可抑制自噬[9]，即自噬的激活或者抑制受缺血及再灌注的強度及時間的影響。

盡管腦缺血再灌注損傷導致神經(jīng)元內(nèi)自噬的激活已被廣泛證實，但自噬激活的作用尚不明確。自噬激活可以大量清除細胞內(nèi)的蛋白質(zhì)及細胞器[10]。在自噬性降解過程中，膜性結(jié)構(gòu)形成的囊泡包裹蛋白質(zhì)，囊泡與溶酶體融合，通過溶酶體酶使囊泡內(nèi)容物被降解，并被重新利用[11-12]。除了蛋白質(zhì)，線粒體、過氧化物酶體、高爾基體及內(nèi)質(zhì)網(wǎng)等細胞器也被自噬過程清除，對酵母的研究還發(fā)現(xiàn)，部分細胞核區(qū)域也可被自噬選擇性清除[13]。因而，自噬可以通過清除細胞內(nèi)損傷的細胞器、毒性代謝產(chǎn)物及細胞內(nèi)的病原體，促進細胞內(nèi)物質(zhì)及能量的重新利用發(fā)揮保護作用。神經(jīng)元自噬水平降低可以導致大量的神經(jīng)元丟失，以及神經(jīng)功能缺失，最終引起或者加重神經(jīng)退行性疾病[14]，在新生鼠腦缺血缺氧性損傷中，激活自噬可減少神經(jīng)元死亡，減輕腦損傷[15]，說明自噬的激活可對腦缺血再灌注損傷發(fā)揮保護作用。然而，自噬也可以通過過量的自我吞噬以及對于細胞內(nèi)必需組分的降解或者與凋亡過程相互作用促進細胞死亡。在胚胎發(fā)育及激素依賴性腫瘤的治療過程中，自噬呈現(xiàn)為一種細胞死亡形式[16]。在程序性細胞死亡過程中，凋亡作為Ⅰ型細胞死亡形式，而自噬則為與凋亡不同的Ⅱ型細胞死亡形式[17]，抑制自噬可減輕腦缺血再灌注損傷，對新生鼠進行選擇性中樞神經(jīng)系統(tǒng)自噬相關(guān)基因7敲除可阻礙缺血缺氧性腦損傷后胱天蛋白酶(caspase)依賴和非依賴性神經(jīng)元死亡[18]。綜上，腦缺血再灌注損傷可激活自噬，而自噬激活發(fā)揮促進細胞存活作用還是導致細胞死亡作用尚不明確，自噬的作用可能由缺血的時程、缺血強度以及再灌注的時間及強度決定。有研究認為，自噬在缺血與再灌注過程發(fā)揮不同作用。小鼠永久性腦缺血激活自噬發(fā)揮破壞性作用，而短暫腦缺血60 min再灌注后立即應(yīng)用3-甲基腺嘌(3-methyladenine,3-MA)抑制自噬可在再灌注24 h增加梗死體積，即再灌注過程中自噬的激活發(fā)揮保護作用[19]，而在心肌缺血再灌注損傷過程中，缺血過程中自噬的激活具有保護作用，再灌注過程中自噬發(fā)揮破壞作用[20]。在輕度刺激，如短暫缺血或者低度氧化應(yīng)激情況下，自噬可以清除破壞的細胞器，促進大分子物質(zhì)及能量的重新利用，維持細胞穩(wěn)態(tài)促進存活，反之，長時間缺血及再灌注可導致過量的長時程的自噬激活，通過過量吞噬必需的細胞器和蛋白質(zhì)導致細胞死亡[21]。

2 缺血后處理通過調(diào)節(jié)自噬過程發(fā)揮保護作用

研究證實缺血及藥物后處理可通過抑制自噬發(fā)揮保護作用。永久性大腦中動脈閉塞時，后處理可通過抑制自噬發(fā)揮保護作用，大鼠永久性大腦中動脈閉塞后，立即應(yīng)用3-MA，可在3 h后減低自噬相關(guān)蛋白微管相關(guān)蛋白1輕鏈3-Ⅱ(light chain 3-Ⅱ，LC3Ⅱ)和組織蛋白酶B水平，24 h后增加Bcl-2水平，并在1、3、7 d減小梗死體積，改善神經(jīng)功能[22]；新生鼠永久性大腦中動脈閉塞加頸總動脈夾閉90 min模型證實，在缺血后應(yīng)用3-MA，可以減小46%的梗死體積，且可以抑制caspase依賴性與非依賴性凋亡[10]；大鼠永久性大腦中動脈閉塞加雙側(cè)頸總動脈夾閉30 min，可以激活自噬，缺血后立即應(yīng)用3-MA，可抑制自噬，并減小缺血后24 h腦梗死體積及腦水腫[23]，在此模型中進行3個循環(huán)30 s再灌注，10 s頸總動脈夾閉作為缺血后處理，可在缺血再灌注后24 h減低LC3Ⅱ及Belin1蛋白水平，增加p62水平，減小梗死體積及腦水腫，后處理同時應(yīng)用雷帕霉素，可激活自噬，減弱后處理的保護作用，而在缺血后應(yīng)用3-MA可以增加Bcl-2水平，發(fā)揮與缺血后處理類似的腦保護作用[23]；全腦缺血后，藥物后處理也可抑制自噬，大鼠10 min雙側(cè)頸總動脈夾閉模型模擬短暫全腦缺血，此后使用丙泊酚(50 mg/kg或100 mg/kg)進行后處理，可在缺血再灌注后12 h，減低LC3Ⅱ蛋白水平，減少自噬體及溶酶體，且增加存活神經(jīng)元數(shù)量，缺血后10 min應(yīng)用3-MA可發(fā)揮與丙泊酚類似的作用[24]，由于丙泊酚可與p53抑制劑，以及核因子κB抑制劑(SN50)發(fā)揮類似的抑制自噬和凋亡的作用，推測丙泊酚通過抑制核因子κB/p53通路，抑制自噬，保護短暫全腦缺血再灌注損傷[25]。體外實驗也證實了后處理抑制自噬保護腦損傷的作用，使用PC12細胞氧糖剝奪模擬缺血再灌注，證實丙泊酚后處理可抑制自噬，增加存活神經(jīng)元數(shù)量[24]。

然而，也有研究認為后處理通過激活自噬發(fā)揮保護作用。大鼠短暫局灶性腦缺血,大腦中動脈阻塞(middle cerebral artery occlusion,MCAO)2 h，MCAO后立即或者再灌注10 min后，雙側(cè)股動脈夾閉10 min后再灌注10 min重復3次作為遠端后處理，可在再灌注22 h減小梗死體積，改善神經(jīng)功能，MCAO后立即進行遠端后處理可增加LC3Ⅱ/LC3Ⅰ，且LC3Ⅱ陽性的細胞多為神經(jīng)元，遠端后處理通過蛋白激酶B(protein kinase B,PKB/Akt)/糖原合成酶激酶3B通路激活自噬[26]。心肌缺血30 min再灌注120 min后缺血后處理，可以激活自噬，應(yīng)用3-MA可抑制自噬并廢除后處理的保護作用。

3 后處理調(diào)節(jié)自噬過程機制

缺血后處理與自噬之間的關(guān)系尚不明確，但缺血后處理發(fā)揮保護作用的機制與自噬機制之間具有緊密的聯(lián)系。

3.1哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin,mTOR) mTOR是兩種不同復合物mTOR復合物(mammalian target of rapamycin complex，mTORC)1和mTORC2的催化核心，兩者都包含G蛋白β亞單位樣蛋白和含有DEP序列區(qū)的雷帕霉素靶蛋白，此外各自由不同的功能蛋白組成。mTORC2的作用尚不明確，其可激活Akt及蛋白激酶C，參與細胞存活和細胞骨架的調(diào)節(jié)[27]。mTORC1可整合生長因子及營養(yǎng)信號激活其下游的S6K1和S6，抑制真核翻譯起始因子4E結(jié)合蛋白1，影響蛋白質(zhì)合成、細胞生長，以及核糖體的生物合成[28]，mTORC1還參與調(diào)節(jié)自噬過程，營養(yǎng)充足條件下，mTORC1可被激活，導致mTOR結(jié)合蛋白raptor與絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶1結(jié)合，使絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶1及自噬相關(guān)基因13發(fā)生磷酸化進而抑制自噬。在應(yīng)用雷帕霉素或者能量不足情況下，mTORC1的抑制會抑制自噬相關(guān)蛋白1以及自噬相關(guān)基因13的磷酸化，激活自噬[29]。心臟缺血損傷過程中，能量缺乏會導致ATP減少，增加腺苷一磷酸含量，由此激活腺苷一磷酸激酶,腺苷一磷酸激酶的激活會抑制mTOR活性，上調(diào)自噬[30]。此外，mTOR活性還受到Akt的調(diào)節(jié)，Akt磷酸化后可使結(jié)節(jié)性硬化癥1/結(jié)節(jié)性硬化癥2復合物發(fā)生磷酸化，并抑制其活性，結(jié)節(jié)性硬化癥1/結(jié)節(jié)性硬化癥2復合物活性的抑制可以激活Rheb，由此激活mTOR[31]，Akt還可通過抑制mTORC1的抑制物蛋白酶激活受體40，激活mTORC1[32]。Akt/mTOR通路可參與調(diào)節(jié)自噬過程，研究發(fā)現(xiàn)，心肌缺血再灌注損傷，乙醛脫氫酶的線粒體異構(gòu)體的過表達可在缺血過程中誘導腺苷一磷酸激酶的激活，抑制mTOR,激活自噬，而在再灌注過程中，可通過激活Akt激活mTORC,抑制自噬[29]。將荷花堿應(yīng)用于人肺癌細胞系A(chǔ)549，可以通過抑制磷脂酰肌醇-3-激酶(phosphatidylin-ositol-3-kinase,PI3K)/Akt/mTOR通路，激活自噬，誘導自噬性細胞死亡，發(fā)揮抗癌作用[30]。

3.2自噬效應(yīng)蛋白(Beclin1) Beclin1是一種與Bcl-2相互作用的蛋白，在哺乳動物細胞中可作為自噬的上游調(diào)節(jié)子。有研究認為Beclin1依賴性自噬的下調(diào)或者抑制可以在缺血再灌注損傷中發(fā)揮保護作用[33]。在大鼠MCAO模型中，在制備腦缺血模型前7 d側(cè)腦室內(nèi)注射Beclin1小干擾RNA減低Beclin1表達，抑制自噬，可在再灌注后14 d減小梗死體積，改善神經(jīng)功能[33]；在心肌缺血再灌注損傷過程中Beclin1依賴性自噬的激活發(fā)揮破壞性作用[20]。然而，也有研究認為Beclin1依賴性自噬的上調(diào)具有保護作用，在大鼠腦中Beclin1的上調(diào)可以抑制辛德畢斯病毒的復制，并通過抑制凋亡，發(fā)揮對于神經(jīng)元的保護作用[34]；在心肌細胞缺血損傷中，Beclin1的下調(diào)或者其與Bcl-2相互作用的增加會增加心肌細胞自噬[35]。因而Beclin1依賴性自噬在缺血再灌注損傷中的作用存在爭議。

3.3PI3K PI3KⅠ和PI3KⅢ在自噬的調(diào)節(jié)過程中發(fā)揮不同的作用，PI3KⅠ可通過激活Akt/mTOR信號通路抑制自噬[36]，而PI3KⅢ與Beclin1以及其他的蛋白質(zhì)形成復合物，聚集自噬體膜形成必需的蛋白誘導自噬[37]。大鼠永久性腦缺血，電鏡發(fā)現(xiàn)自噬體和自噬溶酶體增加的神經(jīng)元，同時顯示細胞早期凋亡和壞死的形態(tài)學改變，使用PI3KⅢ抑制劑3-MA，可以減小梗死體積，腦水腫及神經(jīng)功能損傷；大鼠全腦缺血后應(yīng)用3-MA可抑制凋亡，抑制組織蛋白酶B的釋放，發(fā)揮保護作用，提示PI3KⅢ介導的自噬在腦缺血損傷中發(fā)揮破壞性作用。然而也有研究認為PI3KⅢ介導自噬在缺血再灌注損傷中發(fā)揮保護作用，在腦缺血再灌注損傷前應(yīng)用3-MA，可加劇腦損傷[38]。在缺血預處理前應(yīng)用3-MA抑制PI3KⅢ，可抑制缺血預處理的神經(jīng)保護作用。腦缺血后處理可以減小梗死體積，具有腦保護作用，mTOR抑制劑雷帕霉素會阻斷缺血后處理的保護作用，而3-MA可模擬后處理的保護作用[15]；應(yīng)用丙泊酚作缺血后處理可抑制自噬，減低PI3KⅢ的水平，增加存活神經(jīng)元數(shù)量，發(fā)揮保護作用[25]。

3.4高遷移率組蛋白1(high mobility group protein B1,HMGB1) HMGB1為一種高度保守的非組蛋白核DNA結(jié)合蛋白，在大多數(shù)的真核細胞中表達，也可以表達于神經(jīng)元[39]。細胞核內(nèi)的HMGB1可與DNA結(jié)合促使核小體的穩(wěn)定形成，并維持細胞核穩(wěn)態(tài)。應(yīng)激情況下，HMGB1可由損傷細胞(如激活的巨噬細胞，自然殺傷細胞，樹突狀細胞)主動分泌[40]，也可由損傷或壞死的細胞被動釋放到細胞外[41]。創(chuàng)傷性腦損傷與缺血性腦卒中都可導致HMGB1的釋放，在大鼠MCAO模型及缺血性腦卒中患者中都可以觀察到血清中HMGB1水平的升高[42-43]。細胞外的HMGB1可通過與其受體的結(jié)合激活下游通路導致細胞因子及其他促炎因子的上調(diào)。近年來，多種藥物可通過減低血清中的HMGB1水平對腦缺血再灌注損傷發(fā)揮保護作用[44-46]。在不同部位表達的HMGB1都可以對自噬過程發(fā)揮調(diào)節(jié)作用，細胞核中的HMGB1通過上調(diào)熱激蛋白β-1調(diào)節(jié)自噬及線粒體自噬過程中的膜平衡[47]，細胞質(zhì)中的HMGB1通過與Beclin1結(jié)合誘導自噬[48]，細胞外的HMGB1可通過與其受體RAGE結(jié)合誘導自噬[49]。由此推測，腦缺血再灌注及缺血后處理可能通過HMGB1依賴性途徑調(diào)節(jié)自噬過程。

3.5活性氧類 腦缺血再灌注損傷可以產(chǎn)生大量的活性氧類，活性氧類主要包括超氧陰離子、過氧化氫、羥基自由基。中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，超氧負離子最為重要，其由呼吸鏈產(chǎn)生，是黃嘌呤氧化酶和還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶的產(chǎn)物。超氧陰離子被超氧化物歧化酶催化轉(zhuǎn)化為過氧化氫，過氧化氫在催化酶作用下轉(zhuǎn)變?yōu)樗脱鯕?。缺血再灌注過程中活性氧類的產(chǎn)生主要分為三個時相：①氧糖剝奪過程中，與線粒體去極化過程一致，當線粒體電位丟失時停止。氧糖剝奪可抑制線粒體呼吸復合物Ⅳ，導致呼吸鏈中間產(chǎn)物的積累以產(chǎn)生活性氧類。②氧糖剝奪后25～35 min，細胞內(nèi)ATP消耗，導致腺苷酸核苷酸聚集形成次黃嘌呤和黃嘌呤，作為黃嘌呤氧化酶的底物，使黃嘌呤氧化酶激活導致大量活性氧類產(chǎn)生。③快速恢復血供時，組織氧合水平快速提高，導致活性氧類大量產(chǎn)生，此期的活性氧類產(chǎn)生主要由于還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶的激活[50]?；钚匝躅愔饕谠俟嘧⒑? min內(nèi)產(chǎn)生，而且是導致再灌注損傷的主要原因?；钚匝躅惖漠a(chǎn)生可以激活自噬，使用脂多糖處理新生鼠心肌細胞可以增加活性氧類的產(chǎn)生并激活自噬[51]。在U87和HeLa細胞中，線粒體電子轉(zhuǎn)移鏈復合物Ⅰ和Ⅱ的抑制可以增加活性氧類產(chǎn)生并上調(diào)自噬，活性氧類清除劑可抑制自噬[52]。后處理可減低缺血再灌注損傷過程中產(chǎn)生的過量的活性氧類，缺血后處理(2 h缺血后3個循環(huán),每個循環(huán)30 s缺血加30 s再灌注)可以減小梗死體積、過氧化氫水平，增加超氧化物歧化酶、催化酶以及蛋白酶體活性，減少蛋白羧基衍生物，發(fā)揮保護作用[53]，與此同時，后處理的保護作用還依賴于氧化還原信號，腦缺血再灌注損傷后，肢體遠端后處理可抑制蛋白激酶C，減小梗死體積，抑制凋亡，使用氧自由基清除劑會抑制后處理的保護作用[54]。則后處理可通過調(diào)控活性氧類，使缺血再灌注損傷后自噬維持在合適的水平，發(fā)揮保護作用。

3.6內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)在保證蛋白質(zhì)的正確合成和折疊以及維持細胞內(nèi)鈣穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮重要作用，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)所處環(huán)境或者其功能的破壞可誘導內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，導致非折疊或者錯誤折疊的蛋白累積。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激可以激活未折疊蛋白反應(yīng)，通過內(nèi)質(zhì)網(wǎng)分子伴侶蛋白降解錯誤折疊的蛋白。研究證實，大鼠心臟缺血再灌注損傷會激活未折疊蛋白反應(yīng)[55]，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激累積的錯誤折疊蛋白通過蛋白酶體降解，過量的非折疊蛋白通過自噬降解，維持細胞穩(wěn)態(tài)[56]。反之，細胞經(jīng)歷內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激時抑制自噬會導致細胞死亡[57]。嚴重缺血再灌注損傷會導致持續(xù)嚴重的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，此時，未折疊蛋白反應(yīng)和自噬的作用由保護轉(zhuǎn)為導致細胞死亡[58]。預處理可以通過激活自噬，抑制缺血再灌注過程中過度的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激[59]，發(fā)揮保護作用。心肌缺血再灌注損傷，缺血后處理可抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，其機制可能是通過蛋白激酶C與鈣感應(yīng)受體相互作用[60]，抑制鈣感應(yīng)受體[61]，抑制p53上調(diào)凋亡調(diào)節(jié)因子[62]，并有絲裂原激活蛋白激酶、Jun激酶通路[63]的參與。也有研究表明心肌缺血后處理可激活內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，心肌缺血后3個循環(huán)，每個循環(huán)10 s缺血加10 s再灌注后處理，減小梗死體積，應(yīng)用免疫印跡實驗檢測蛋白含量發(fā)現(xiàn)葡萄糖調(diào)節(jié)蛋白78和激活的轉(zhuǎn)錄因子6增加，提示內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激增加，心肌缺血前1 h應(yīng)用內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激抑制劑4-苯基丁酸，消除了后處理的保護作用，減低后處理導致的葡萄糖調(diào)節(jié)蛋白78和激活的轉(zhuǎn)錄因子6增加[64],腦缺血再灌注損傷，后處理可以抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，大鼠大腦中動脈永久性閉塞及雙側(cè)頸總動脈閉塞30 min后處理，24 h后內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激蛋白及caspase-12明顯減少，葡萄糖調(diào)節(jié)蛋白78增加[65]。推測后處理可通過抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，減少缺血再灌注損傷中過度的自噬，發(fā)揮保護作用。

3.7線粒體 損傷的線粒體表現(xiàn)膜電位降低，產(chǎn)生過量的活性氧類，激活自噬以清除活性氧類，即線粒體自噬，缺血再灌注過程中，線粒體可以釋放促凋亡因子和細胞色素C，產(chǎn)生大量的活性氧類，導致凋亡和壞死，因而通過線粒體自噬清除損傷的線粒體可發(fā)揮保護作用。線粒體片段化和線粒體裂隙可以誘導線粒體自噬[66]，在缺血損傷時，線粒體裂隙產(chǎn)生于自噬上調(diào)之前，抑制缺血導致的線粒體裂隙可減少自噬[67]，此外，研究發(fā)現(xiàn)，心肌缺血再灌注損傷后，線粒體膜通透性轉(zhuǎn)移孔(mitochondrial permeability transition pore，MPTP)的開放可誘導線粒體自噬，抑制MPTP會減弱自噬的激活[68]。嚴重的缺血再灌注損傷導致自噬大量激活，而過度的自噬會造成線粒體功能受損導致壞死或者凋亡[69]。缺血預處理可以通過使線粒體內(nèi)膜輕度去極化，開放線粒體KATP通道或者短暫開放MPTP激活自噬發(fā)揮保護作用[70]。與預處理不同，缺血后處理可抑制MPTP的開放，阻止線粒體內(nèi)膜膜電位的去極化，缺血后處理與MPTP抑制劑環(huán)孢菌素A都可減小梗死體積，改善神經(jīng)功能缺失，MPTP的激活劑蒼術(shù)苷會逆轉(zhuǎn)缺血后處理的保護作用[71]。推測缺血后處理可能通過抑制MPTP的開放，增加缺血再灌注導致的線粒體膜電位的降低，抑制缺血再灌注過程中的過度自噬發(fā)揮保護作用。

4 小 結(jié)

由于自噬過程在腦缺血再灌注損傷中具有重要意義，缺血后處理作為發(fā)揮腦保護作用的重要措施，可通過多種途徑及機制(其中包括mTOR，Beclin1，PI3K，HMGB1，活性氧類，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激及線粒體等)調(diào)節(jié)自噬過程。然而，缺血后處理如何調(diào)節(jié)自噬過程，以及其通過自噬過程發(fā)揮對于缺血性腦卒中的保護作用的具體分子機制尚不明確，因而，研究缺血后處理對于腦缺血再灌注損傷中自噬過程的調(diào)節(jié)作用，及其發(fā)揮保護作用的具體機制至關(guān)重要。