李茜，繆靜，高哲，鄭東升，謝先吉

浙江大學醫(yī)學院附屬第一醫(yī)院藥學部，浙江 杭州 310003

乙型肝炎主要是由乙型肝炎病毒(hepatitis B virus,HBV)感染導致的一種疾病，HBV慢性感染患者的臨床表現(xiàn)為肝炎性病變，具有很高的肝硬化、肝癌患病風險[1]。盡管已廣泛接種乙肝疫苗作為預防措施，但全球范圍內仍有3.5億乙肝病毒感染者，直接造成60萬人死于乙肝相關疾病。HBV基因組是部分雙鏈松弛環(huán)狀DNA分子，被HBV核心抗原乙型肝炎核心抗原(hepatitis B core antigen,HBcAg)和含有HBV表面抗原(hepatitis B surface antigen,HBsAg)的核衣殼包裹[2]。感染發(fā)生后，HBV基因組形成共價閉合環(huán)狀DNA(covalently closed circular DNA,cccDNA)，cccDNA是轉錄所有乙肝病毒RNA的模版，是建立HBV感染狀態(tài)和維持病毒復制的分子基礎[3]。在慢性HBV感染過程中，患者經有效抗病毒藥物治療后雖可獲得血清HBV DNA抑制，甚至獲得HBeAg血清學轉換，但停藥以后病毒復發(fā)的現(xiàn)象仍非常常見[4]。其主要原因是肝細胞核內的HBV cccDNA以微型染色體形式存在，非常穩(wěn)定，難以被清除。

目前，慢性乙型肝炎的治療方法主要有抗病毒、免疫調節(jié)、抗炎保肝等[5]。抗HBV藥聯(lián)合抗炎保肝藥及抗HBV藥聯(lián)合免疫調節(jié)藥的治療方法已成為慢性乙型肝炎的臨床治療趨勢。核苷類似物是目前臨床最常用一類抗HBV藥物，但若長期應用會引起患者發(fā)生不同程度的HBV聚合酶基因突變[6]，許多學者都在尋找新的抗乙肝病毒藥物。近年來，中醫(yī)藥在乙型肝炎的防治方面積累了大量的經驗，并在抗乙肝病毒方面取得了一定的成就?？鄥⑺厥菑闹兴幙喽棺踊蚩鄥⒌母刑崛〉降囊环N生物堿，其中98%以上是氧化苦參堿(oxymatrine,OMTR)，具有抗炎、抗病毒及抗腫瘤等藥理作用，被廣泛應用于慢性乙型肝炎的治療中[7]。本文就近3年來苦參素用于慢性乙型肝炎抗病毒治療的相關研究進行綜述，為抗乙肝病毒藥物治療提供新思路作為參考。

1 苦參素聯(lián)合核苷類抗HBV藥物治療

核苷類似物是目前臨床最常用一類抗HBV藥物，包括拉米夫定、阿德福韋酯、恩替卡韋、替比夫定和替諾福韋酯。為了提高療效及延緩病毒耐藥的發(fā)生，臨床常將核苷類藥物與其他藥物聯(lián)合應用治療慢性乙型肝炎及肝硬化、肝纖維化的抗病毒治療中。

1.1 替諾福韋酯替諾福韋酯是單磷酸腺苷類似物，可在細胞內被磷酸化生成具有藥理活性的代謝產物替諾福韋二磷酸，競爭性阻止病毒DNA的復制，是目前抗HB V效力強且耐藥屏障高的藥物。歐盟委員會及美國FDA分別于2008年4月及2008年8月批準替諾福韋酯在其所屬地區(qū)用于抗HBV的治療，作為一線用藥被推薦優(yōu)先使用。研究顯示[8]，高病毒載量乙肝肝硬化代償期患者隨機分為治療組(替諾福韋酯聯(lián)合苦參素膠囊治療)和對照組(單用替諾福韋酯治療)，治療48周后，治療組的HBV-DNA陰轉率(43/63，68.3%)高于對照組(32/63，50.8%)，P＜0.05；同期治療組、對照組HBeAg陰轉率(20.6%、15.9%)相比，P＞0.05。治療48周后，治療組丙氨酸氨基轉移酶(Alanine aminotransferase,ALT)、天冬氨酸轉氨酶(aspartate aminotransferase,AST)、透明質酸(Hyaluronicacid,HA)、層粘連蛋白(laminin,LN)、Ⅲ型前膠原(procollagenⅢ,PCⅢ)、Ⅳ型前膠原(Collagen Ⅳ,CⅣ)及肝臟硬度值(liver stiffness measurement,LSM)水平較對照組均明顯下降，P＜0.05。替諾福韋酯聯(lián)合苦參素膠囊可較好地改善乙肝肝硬化患者的肝纖維化程度，提高抗病毒療效，顯著地改善患者預后。

1.2 恩替卡韋恩替卡韋主要通過競爭性抑制HBV DNA聚合酶及參與新的HBV DNA鏈合成過程以終止新鏈合成，從而迅速顯著地抑制HBV DNA復制，降低患者血清及肝組織內的病毒載量。黃成志[9]選取96例乙肝患者，將使用苦參素葡萄糖注射液治療者作為對照組(48例)，于此基礎上加以恩替卡韋分散片治療者作為研究組(48例)，比較兩組HBV-DNA轉陰率、肝功能及肝纖維化指標水平。研究組與對照組治療24周后HBV-DNA轉陰率均高于治療12周后，且研究組治療12周、24周后HBVDNA轉陰率62.50%、87.50%均高于對照組(P＜0.05)；兩組治療后肝功能各項指標水平均優(yōu)于治療前，其中以研究組AST(40.84±6.16)U/L、TBIL(16.52±2.28)μmol/L、ALT(38.99±5.21)U/L改善幅度更大(P＜0.05)；研究組與對照組治療后肝纖維化指標水平較治療前均顯著優(yōu)化，且前者PCⅢ(105.23±44.87)μg/L、HA(97.95±51.55)μg/L、LN(91.93±32.47)μg/L優(yōu)化程度更佳(P＜0.05)。朱睿[10]將慢性乙肝患者隨機分為接受苦參素聯(lián)合恩替卡韋治療的實驗組、接受恩替卡韋單藥治療的對照組。兩組患者治療后3個月、6個月時血清中PCⅢ、CⅣ、TGF-β1、Ang-II、IFN-γ的含量以及外周血中Th1細胞的數目均顯著降低，且實驗組低于對照組；兩組患者治療后3個月、6個月時，外周血中Th2、mDC、pDC細胞的數目及CD80、CD86的表達強度以及血清中IL-5、IL-10的含量均顯著升高，且實驗組高于對照組。結果表明，苦參素聯(lián)合恩替卡韋治療慢性乙肝能夠延緩肝纖維化進程并改善免疫應答。其他研究小組也相繼報道了相似的研究結果[11,12]。

1.3 阿德福韋酯阿德福韋酯是阿德福韋的前體藥物，阿德福韋有抑制HBV DNA復制及增強免疫力的功能。于慶霞等[13]對阿德福韋酯聯(lián)合苦參素及醫(yī)用臭氧對慢性乙型肝炎的治療進行研究，并以單獨使用阿德福韋酯治療作為對照；結果顯示，服藥12、24、48周時，治療組總有效率83.51%，明顯高于對照組的66.30%，治療組對于ALT復常率和HBV-DNA陰轉率療效明顯優(yōu)于對照組，但HBeAg陰轉率及HBeAg血清轉換率治療組沒有獲得比對照組更好的效果。阿德福韋酯、苦參素及醫(yī)用臭氧聯(lián)合治療慢性乙肝有較好的協(xié)同作用，既能有效地抑制HBV復制，又能提高機體免疫力，且不良反應較少。李曉娟[14]使用阿德福韋酯聯(lián)合苦參素膠囊治療慢性乙型肝炎肝硬化患者，與單獨使用阿德福韋酯治療的對照組相比，治療組獲得了更好的抗病毒療效，并且兩組患者肝纖維化各指標較治療前均有改善(P＜0.05)。聯(lián)合用藥組在LN、PC-Ⅲ及Ⅳ-C指標上改善程度與對照組相比，差異具有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)，但HA指標比較無明顯差異(P＞0.05)。說明阿德福韋酯聯(lián)合苦參素膠囊不僅能夠抑制HBV復制，降低HBV-DNA含量，而且能夠防止肝細胞損傷及肝纖維產生。

1.4 拉米夫定拉米夫定通過抑制HBV-DNA逆轉錄酶和DNA多聚酶的活性而起抗HBV作用。多組研究結果顯示，使用拉米夫定聯(lián)合苦參素膠囊治療慢性乙型肝炎患者或使用拉米夫定治療停藥后復發(fā)的乙肝患者，與單獨使用拉米夫定治療相比，聯(lián)合治療均能提高療效、降低毒副作用[15,16]。

2 苦參素聯(lián)合生物藥物治療

干擾素(interferon,IFN)不僅能在HBV基因的復制、表達等多個環(huán)節(jié)發(fā)揮抗病毒作用，而且能夠調節(jié)宿主的免疫功能，形成雙重機制的抗病毒活性，具有抗病毒、抗炎癥作用，對肝纖維化治療有明顯療效[17]。

有研究報道[18]，慢性乙肝肝硬化伴高甲胎蛋白患者，根據治療方式的不同，隨機平均分為A、B、C三組，所有患者均接受復方鱉甲軟肝片、水飛薊賓葡甲胺片、甘草酸二銨保肝抗炎治療，恩替卡韋抗乙肝病毒治療，維生素、能量合劑等常規(guī)乙肝治療，A組患者在此基礎上給予苦參素膠囊治療，B組患者給予IFN-γ治療，C組患者給予兩種藥物聯(lián)合治療。治療9個月后，三組患者AFP、ALT、AST、TBIl、PT均顯著降低，白蛋白顯著上升；A組HBVDNA陰轉率40.63%，HBeAb陽轉率31.25%，HBeAg陰轉率34.38%，B組37.50%、28.13%和31.25%，C組65.63%、56.25%和59.38%；三組LN、PCⅢ、PⅣP、HA均顯著降低；脾臟厚度、內徑，脾靜脈寬度，門靜脈內徑均顯著降低；炎癥因子IL-6、TNF-α、BFGF及TGF-β1含量均顯著降低。A、B兩組差異不顯著，與C組差異顯著。表明苦參素膠囊聯(lián)合重組人干擾素可顯著降低慢性乙肝患者甲胎蛋白含量，改善肝纖維化狀態(tài)，降低炎癥反應，促進肝功能恢復。

3 苦參素聯(lián)合中藥治療

中藥用于慢性乙肝的治療機制可能是通過提高細胞免疫功能，激發(fā)機體免疫應答反應，使感染HBV的肝細胞溶解破壞，并被免疫細胞消除。一項臨床研究顯示[19]，苦參素膠囊聯(lián)合培元固本散對乙型肝炎肝硬化失代償期患者進行治療，患者均給予常規(guī)雙環(huán)醇片和阿德福韋酯進行基礎治療，對照組采用苦參素膠囊治療，治療組在對照組基礎上聯(lián)合培元固本散進行治療。培元固本散組方：炙鱉甲15g、五味子15g、熊膽粉5g、雞內金10g、炮山甲10g、琥珀10g、五靈脂10g、三七15g、鹿茸10g、紫河車15g、紅參15g。持續(xù)治療3個月后，兩組血清AST、ATL、TBIL以及LN、CⅣ、PCⅢ、HA水平均較治療前顯著降低，且研究組低于對照組(P＜0.05)。說明苦參素膠囊聯(lián)合培元固本散治療乙型肝炎肝硬化失代償期，可有效減輕患者肝纖維化程度，改善肝功能。劉璇等[20]運用中藥柴芍六君子湯加減配合苦參素膠囊對輕度轉氨酶升高的慢性乙型肝炎患者的治療，黃向春[21]使用乙肝清熱解毒片配合苦參素膠囊治療慢性乙型肝炎的治療，與未用苦參素的對照組相比，聯(lián)合治療組均獲得了更顯著的抗HBV療效，且肝功能指標也得到了改善。

4 苦參素獨立治療乙肝

苦參素是從中藥苦豆子或苦參的根中提取到的一種生物堿，具有抗炎、抗病毒及抗腫瘤等藥理作用，已被廣泛應用于慢性乙型肝炎的治療。多項臨床研究顯示[22-25]，苦參素膠囊可有效改善乙型肝炎患者的免疫狀態(tài)，拮抗HBV，且對于患者的肝纖維化狀態(tài)也有積極的控制效果。此外，對于老年慢性乙肝肝硬化伴門脈高壓患者，在常規(guī)治療的基礎上加用苦參素膠囊治療6個月后，不僅HBV抑制率和肝纖維化程度控制得更好，門脈血流動力學指標改善也更為明顯，表明苦參素治療老年慢性乙肝肝硬化安全且有效。

5 展望

苦參素由于良好抗病毒的療效、廣泛的適應證、較少的不良反應，成為治療乙肝的主要中成藥之一，為眾多醫(yī)家廣泛應用和研究，但研究中也存在明顯的不足，需加以關注：首先，苦參素的作用機理研究不足，不能從根本上解釋抗病毒、保肝、降酶、抗肝纖維化的機制。其次，臨床研究符合循證醫(yī)學方法的報道不多，結論可信度差。今后若能進行多中心、隨機、雙盲、大樣本的聯(lián)合研究，對治療效果進行具體分析，制定統(tǒng)一的治療應用指南，將能更有效地指導苦參素在抗乙肝治療的應用，提高臨床療效。