趙思童，呂朝暉

中國人民解放軍總醫(yī)院內(nèi)分泌科，北京 100853

“Treat-to-target”是一種設(shè)計治療策略的理念，其治療策略導(dǎo)向?qū)崿F(xiàn)一個定義明確的臨床相關(guān)終點(diǎn)目標(biāo)，包括清晰的目標(biāo)設(shè)定，干預(yù)過程中及時、動態(tài)的調(diào)整等[1]?！癟reat-to-target”作為一種重要的疾病管理理念，多適用于正常生理功能失調(diào)，最終導(dǎo)致長期器官損傷的疾病[2,3]。其最初應(yīng)用于一些常見慢性疾病的管理，如高血壓、冠心病和風(fēng)濕病等[4,5]。同樣的，由于糖尿病患者的胰島功能會隨著病程的延長而進(jìn)行性衰竭，且長期血糖不達(dá)標(biāo)會引起遠(yuǎn)期的并發(fā)癥，故這一治療理念也適用于糖尿病的管理——通過預(yù)設(shè)合理的降糖目標(biāo)，積極調(diào)整胰島素劑量促進(jìn)患者的血糖達(dá)標(biāo)[1]。

1 “Treat-to-target”理念在糖尿病領(lǐng)域的起源與發(fā)展

早在20世紀(jì)中期，糖尿病患者的血糖控制與并發(fā)癥風(fēng)險的相關(guān)性就已成為內(nèi)分泌領(lǐng)域的熱點(diǎn)議題。早前針對普通人群進(jìn)行的一系列流行病學(xué)調(diào)查曾揭示，空腹血糖(fasting plasma glucose,FPG)或糖化血紅蛋白(hemoglobin A1c,HbA1c)略超出正常范圍即可增加心血管疾病風(fēng)險[6]。隨后幾十年間陸續(xù)公布的英國UKPDS(1998年)、丹麥Steno-2(1999年)等大型臨床研究，相繼證實了良好的血糖控制在減少2型糖尿病患者微血管/大血管并發(fā)癥發(fā)生發(fā)展中的作用與價值[6,7]。基于不斷累積的循證證據(jù)與臨床經(jīng)驗，權(quán)威指南紛紛對血糖控制目標(biāo)與降糖治療策略進(jìn)行了更新，2002年版美國糖尿病學(xué)會(American Diabetes Association,ADA)指南即提出應(yīng)將HbA1c控制在7%以下，并對二甲雙胍、磺脲類、胰島素等降糖藥物的使用做出推薦[8]。然而，即便已有明確的降糖目標(biāo)，2型糖尿病患者的達(dá)標(biāo)狀況仍不容樂觀，僅少數(shù)患者可實現(xiàn)并維持HbA1c＜7%[9]。采用何種措施來幫助患者實現(xiàn)良好的血糖控制，已成為廣大臨床醫(yī)師所面臨的一個嚴(yán)峻挑戰(zhàn)。

“Treat-to-target”理念為2型糖尿病的達(dá)標(biāo)管理開辟了新思路。進(jìn)入21世紀(jì)后，先后有多項研究對“Treatto-target”理念在糖尿病領(lǐng)域中的應(yīng)用進(jìn)行了探索。2003年，Riddle MC等完成了首個在糖尿病領(lǐng)域廣受認(rèn)可的“Treat-to-Target”研究[9]。該研究中，經(jīng)口服降糖藥(oral antidiabetic drug,OAD)治療后血糖不達(dá)標(biāo)的2型糖尿病患者隨機(jī)起始甘精胰島素或中性魚精蛋白鋅胰島素(neutral protamine hagedorn,NPH)治療24周，期間積極調(diào)整胰島素劑量以實現(xiàn)FPG≤5.5mmol/L的治療目標(biāo)。研究結(jié)束時，甘精胰島素組和NPH組平均FPG分別為6.5mmol/L、6.7mmol/L，平均HbA1c分別為6.96%、6.97%，受試者總體HbA1c達(dá)標(biāo)率(HbA1c≤7%)接近60%[9]。此后，“Treat-to-target”理念在糖尿病胰島素治療中的應(yīng)用越發(fā)受到重視。2005～2017年期間，全球已完成近30項基于“Treat-to-target”理念的胰島素相關(guān)研究，這些研究的評估內(nèi)容也更加多元化，涵蓋心血管風(fēng)險、依從性和患者滿意度等多項指標(biāo)[10]。在基礎(chǔ)胰島素治療方面，“Treat-to-target”理念已經(jīng)完成了從“確定治療目標(biāo)”到“對比不同劑量調(diào)整方案和(或)調(diào)整方式”的一系列探尋[9,11-14]。2014年Owens DR等曾對15項“Treat-To-Target”研究進(jìn)行了匯總分析，此項分析共涉及2,837例起始基礎(chǔ)胰島素治療的2型糖尿病患者，結(jié)果顯示，設(shè)定FPG≤5.6mmol/L的降糖目標(biāo)并積極調(diào)整胰島素劑量可使64.5%的患者在終點(diǎn)時實現(xiàn)HbA1c＜7%[15]。由此可見，合理運(yùn)用“Treat-to-target”理念指導(dǎo)胰島素治療有助于促進(jìn)2型糖尿病患者實現(xiàn)血糖達(dá)標(biāo)，從而改善患者的遠(yuǎn)期預(yù)后。

隨著一系列“Treat-To-Target”研究的實施及其應(yīng)用價值的突顯，美國食品藥品監(jiān)督管理局(Food and Drug Administration,FDA)也高度重視“Treat-to-target”理念在糖尿病領(lǐng)域的運(yùn)用。2008年，F(xiàn)DA發(fā)布的指導(dǎo)原則“Guidance for Industry Diabetes Mellitus”中指出，“Treat-to-Target”研究設(shè)計需要嚴(yán)格按照治療目標(biāo)調(diào)整胰島素劑量，使大部分患者達(dá)到良好的血糖控制。強(qiáng)調(diào)應(yīng)將“Treat-to-Target”研究作為評估不同胰島素治療潛力的方式之一，并推薦針對新型胰島素的臨床試驗，應(yīng)按照“Treat-to-target”理念將其與標(biāo)準(zhǔn)胰島素進(jìn)行對比，以此評估新型胰島素的療效與安全性[16,17]。從某種程度上說，理解“Treat-to-Target”研究的基本原理或合理應(yīng)用可以幫助臨床醫(yī)生加強(qiáng)糖尿病管理，促進(jìn)治療達(dá)標(biāo)。

2 “Treat-to-target”理念在胰島素治療臨床實踐中的意義

胰島素仍是迄今為止最強(qiáng)有效的降糖藥物，國內(nèi)外權(quán)威指南均推薦，1～2種口服藥血糖控制不佳的2型糖尿病患者，即可考慮聯(lián)合基礎(chǔ)胰島素以進(jìn)一步改善血糖控制，促進(jìn)血糖達(dá)標(biāo)[18,19]。但在臨床實踐中，胰島素的治療仍存在諸多問題——僅少數(shù)患者能及時起始胰島素治療或積極調(diào)整胰島素劑量，半數(shù)以上患者接受胰島素治療后血糖控制仍未達(dá)標(biāo)[20]。為了進(jìn)一步優(yōu)化胰島素治療，需要明確定義治療目標(biāo)以及胰島素的臨床使用方案?！癟reat-totarget”理念的引入可使接受胰島素治療的患者進(jìn)一步實現(xiàn)血糖控制達(dá)標(biāo)，同時有助于臨床醫(yī)生更好地評估不同胰島素方案在安全性、依從性、患者滿意度及藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)等方面的差異[17]。

2.1 “Treat-to-target”理念指導(dǎo)療效評估“Treatto-target”理念可用于指導(dǎo)胰島素治療的療效評估，即在設(shè)定相同血糖目標(biāo)的情況下，評估不同胰島素起始治療及劑量調(diào)整后的療效，如是否能使大部分2型糖尿病患者實現(xiàn)HbA1c＜7%的治療目標(biāo)。LAPTOP研究[21]是一項多國、多中心、平行、隨機(jī)、開放的“Treat-to-target”試驗，為期26周研究期間，371例接受OAD治療血糖控制不佳的2型糖尿病患者分別起始甘精胰島素或預(yù)混胰島素治療，并積極調(diào)整胰島素劑量以實現(xiàn)FPG＜5.6mmol/L、餐后血糖(postprandial plasma glucose,PPG)＜6.7mmol/L的降糖目標(biāo)。結(jié)果顯示，兩組HbA1c和FPG水平均下降，降幅分別為1.64mmol/Lvs1.31mmol/L(P=0.0003)、3.1mmol/Lvs2.2mmo/L(P＜0.0001)，兩組FPG達(dá)標(biāo)率較基線均增加(31.6%vs15.0%，P=0.0002)。

2.2 “Treat-to-target”理念指導(dǎo)安全性評估理想的達(dá)標(biāo)治療需在實現(xiàn)目標(biāo)的同時兼顧治療方案的安全性，胰島素治療中往往需要借助“Treat-to-target”理念來評估不同治療方案在安全性方面的差異。Riddle MC等2003年完成的首個“Treat-to-target”研究顯示，盡管兩種基礎(chǔ)胰島素可在研究終點(diǎn)時實現(xiàn)相似的降糖效果，但甘精胰島素組HbA1c達(dá)標(biāo)且未發(fā)生夜間低血糖的患者比例顯著高于NPH組(33.2%vs26.7%，P＜0.05)，且甘精胰島素組其他癥狀性低血糖發(fā)生率較NPH組降低21%～48%[9]。此后，亦有多項“Treat-to-Target”研究對不同基礎(chǔ)胰島素的安全性結(jié)局進(jìn)行了評估[22]。

2.3 “Treat-to-target”理念指導(dǎo)其他臨床獲益的評估

除療效和安全性外，“Treat-to-target”理念還可用于評估其他臨床獲益，即達(dá)到相似的血糖控制后，評估不同治療方案在劑量、依從性、患者滿意度、藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)等方面的差異。

由此可見，在胰島素治療中運(yùn)用“Treat-to-target”理念，可有效評估不同治療策略的有效性、安全性及其他臨床獲益，指導(dǎo)治療決策的制定與實施，提高治療達(dá)標(biāo)的患者比例。

3 “Treat-to-target”在胰島素治療中的探尋

3.1 設(shè)定合適的治療目標(biāo)值血糖達(dá)標(biāo)是糖尿病綜合管理的關(guān)鍵，2型糖尿病治療中需設(shè)定合適的治療目標(biāo)值，以此作為啟動臨床治療或調(diào)整治療方案的重要判斷標(biāo)準(zhǔn)[18]。國內(nèi)外指南均建議，具體的血糖控制目標(biāo)，應(yīng)在遵循個體化原則的前提下，綜合考慮患者的年齡、病程、預(yù)期壽命、伴發(fā)疾病、降糖治療方案及患者意愿等情況來制定。ADA“糖尿病醫(yī)學(xué)診療標(biāo)準(zhǔn)”推薦，對于大多數(shù)非妊娠成年2型糖尿病患者，合理的血糖控制目標(biāo)為HbA1c＜7.0%、FPG 4.4～7.2mmol/L[19]。為進(jìn)一步探究不同F(xiàn)PG目標(biāo)值所帶來的臨床獲益/風(fēng)險，基于“Treat-to-target”理念設(shè)計的GOT研究[23]在美國糖尿病患者中評估了5個遞進(jìn)性FPG目標(biāo)(分別為4.4mmol/L、5.0mmol/L、5.6mmol/L、6.1mmol/L和6.7mmol/L)的有效性和安全性。結(jié)果顯示，5組患者HbA1c達(dá)標(biāo)(HbA1c＜7%)率分別為44.3%、41.1%、37.5%、32.2%和31.5%，經(jīng)確認(rèn)的低血糖發(fā)生頻次分別為0.13、0.08、0.05、0.03、0.02次/(人·年)。綜合考慮HbA1c水平和低血糖風(fēng)險后，研究人員發(fā)現(xiàn)5.6～6.1mmol/L的FPG目標(biāo)具有最佳的獲益-風(fēng)險平衡。

與此同時，國內(nèi)內(nèi)分泌專家對2型糖尿病患者基礎(chǔ)胰島素治療的最佳血糖控制目標(biāo)進(jìn)行了不懈探尋。由楊文英教授牽頭的BEYONDⅢ研究[24]，是國內(nèi)外首個在2型糖尿病患者中比較三種不同F(xiàn)PG目標(biāo)值對HbA1c達(dá)標(biāo)率影響的隨機(jī)對照試驗。該研究納入947例1～3種OAD治療血糖控制不佳的2型糖尿病患者，期間根據(jù)不同F(xiàn)PG目標(biāo)值隨機(jī)分為三組(≤5.6mmol/L、≤6.1mmol/L和≤7.0mmol/L)起始甘精胰島素治療并積極調(diào)整劑量，旨在識別出能實現(xiàn)較高HbA1c達(dá)標(biāo)率(＜7%)的FPG目標(biāo)值。結(jié)果顯示，大多數(shù)中國2型糖尿病患者的最佳FPG目標(biāo)可設(shè)定為3.9～6.1mmol/L，該目標(biāo)在提升HbA1c達(dá)標(biāo)率同時可最小化低血糖發(fā)生風(fēng)險。

3.2 探尋劑量調(diào)整方式和方案在設(shè)定了合理血糖控制目標(biāo)的基礎(chǔ)上，藥物劑量調(diào)整也是促進(jìn)治療達(dá)標(biāo)的重要一環(huán)。然而，出于對低血糖等風(fēng)險的擔(dān)憂，臨床實踐中接受基礎(chǔ)胰島素治療的患者往往存在劑量調(diào)整不充分的情況。ORBIT研究揭示，起始基礎(chǔ)胰島素治療后的前3個月，約40%的患者未進(jìn)行劑量調(diào)整，且治療6個月后基礎(chǔ)胰島素劑量僅增加約0.3IU/(kg·d)[20]。由此可見，為了進(jìn)一步優(yōu)化胰島素治療，除明確定義治療目標(biāo)外還需制定符合患者需求的胰島素劑量調(diào)整方案。

從執(zhí)行對象來看，依據(jù)“Treat-to-target”理念設(shè)計的臨床研究中，基礎(chǔ)胰島素劑量調(diào)整方式分為醫(yī)生主導(dǎo)和患者自我調(diào)整[1]?！癟reat-to-Target”研究、LANMET研究和INSIGHT研究、ATLAS研究等眾多研究發(fā)現(xiàn)，起始胰島素治療的2型糖尿病患者在適當(dāng)?shù)谋O(jiān)督管理機(jī)制下進(jìn)行醫(yī)生主導(dǎo)或患者自我劑量調(diào)整后，均能有效控制血糖且不增加低血糖風(fēng)險[9,12,25-27]。其中，由Garg SK等開展的ATLAS研究[26]是一項多國、為期12周的隨機(jī)對照試驗，研究共納入552例2種OADs控制不佳的亞洲2型糖尿病患者，受試者隨機(jī)分為患者自我調(diào)整組或醫(yī)生調(diào)整組后，均以FPG≤6.1mmol/L為目標(biāo)按預(yù)先設(shè)定的方案進(jìn)行劑量調(diào)整。結(jié)果顯示，患者自我調(diào)整組和醫(yī)生調(diào)整組HbA1c分別下降1.40%、1.25%，且兩組間HbA1c降幅與嚴(yán)重低血糖發(fā)生率無顯著差異[6]。

而按具體劑量調(diào)整方式來分，目前臨床上基礎(chǔ)胰島素常用的劑量調(diào)整方案有“2-4-6”、“3-2-1”和“1-1-1”三種。通常來說，在血糖未達(dá)到設(shè)定的目標(biāo)值前，患者應(yīng)在醫(yī)生指導(dǎo)下參照“2-4-6”方案調(diào)整胰島素劑量，即根據(jù)FPG每周調(diào)整2～4IU，直至FPG達(dá)標(biāo)[18]。而對于能進(jìn)行血糖監(jiān)測、感知低血糖、進(jìn)行自我管理的患者，醫(yī)生可依據(jù)“3-2-1”方案指導(dǎo)其進(jìn)行簡便易行的自我劑量調(diào)整，即每3天調(diào)整2～3IU直至FPG達(dá)標(biāo)[18,27-28]。此外，目前已有“1-1-1”劑量調(diào)整方案見諸報道。INSGIHT研究中采用“1-1-1”方案對起始甘精胰島素治療的2型糖尿病患者進(jìn)行劑量調(diào)整，研究設(shè)定的血糖控制目標(biāo)為FPG≤5.5mmol/L，期間每天根據(jù)FPG水平自行調(diào)整甘精胰島素劑量，每次增加1IU，直至血糖水平達(dá)標(biāo)[12]。這三種劑量調(diào)整方案孰優(yōu)孰劣呢？針對上述三種劑量調(diào)整方案進(jìn)行的一項匯總研究或可為臨床實踐提供啟發(fā)。該匯總分析共納入8項為期24周、前瞻性、隨機(jī)對照臨床試驗，涉及1380例起始胰島素治療的2型糖尿病患者，結(jié)果顯示三種方案血糖控制效果相當(dāng)，HbA1c降幅、HbA1c達(dá)標(biāo)率和FPG降幅均無顯著差異，但是“3-2-1”方案組發(fā)生夜間低血糖患者比例最低，其次為“1-1-1”方案組，“2-4-6”方案組最高(“2-4-6”方案組vs“3-2-1”方案組，P=0.0008；“2-4-6”方案組vs“1-1-1”方案組，P=0.037)，并且“3-2-1”組HbA1c＜7%且未發(fā)生低血糖的患者比例最高[與“1-1-1”組相似，但顯著高于“2-4-6”組(“2-4-6”vs“3-2-1”，P=0.0223)][13]。

除“2-4-6”、“3-2-1”和“1-1-1”三種劑量調(diào)整方案外，近年來，中國專家還推出了一種簡易的“0.1IU/kg”方案。該方案要求，患者在血糖未達(dá)標(biāo)的情況下需每天按體重自行增加甘精胰島素0.1IU/kg，直至FPG達(dá)標(biāo)；期間若發(fā)生夜間低血糖，則減少甘精胰島素0.1IU/kg。一項中國研究將71例住院并起始胰島素治療的2型糖尿病患者，隨機(jī)分為“0.1IU/kg”組和經(jīng)驗組(根據(jù)醫(yī)師個人經(jīng)驗決定，起始劑量為0.2～0.5IU/(kg·d)，每1～3天調(diào)整一次劑量，每次增加4～10IU)，設(shè)定FPG目標(biāo)值為≤7.0mmol/L，比較兩種調(diào)整方案的療效和安全性[29]。研究發(fā)現(xiàn)，兩組患者FPG水平、達(dá)標(biāo)時間、甘精胰島素劑量和低血糖發(fā)生率均無顯著差異。但患者自我調(diào)整的“0.1IU/kg”方案簡單易行，血糖控制良好，可以提高醫(yī)生和患者依從性[28]。

總的來說，依據(jù)“Treat-to-target”制定的方便有效的劑量調(diào)整方案有助于更好進(jìn)行醫(yī)生調(diào)整或患者自我調(diào)整，從而實現(xiàn)良好的血糖控制[29]。并且，由于經(jīng)專業(yè)指導(dǎo)的患者自我調(diào)整方案可以明顯提高患者依從性，因此臨床上應(yīng)重視糖尿病患者的自我管理。

3.3 判斷基礎(chǔ)胰島素劑量是否充分調(diào)整治療方案的優(yōu)化過程中，還需借助終點(diǎn)劑量、調(diào)整周期和達(dá)標(biāo)周期等指標(biāo)來判斷基礎(chǔ)胰島素劑量是否得到充分調(diào)整。2018版《ADA糖尿病醫(yī)學(xué)診療指南》明確指出，“使用基礎(chǔ)胰島素時，達(dá)到設(shè)定的FPG水平或者當(dāng)基礎(chǔ)胰島素劑量調(diào)整到0.5IU/(kg·d)血糖仍然控制不佳時，才應(yīng)考慮下一步治療”[19]。中國《成人中國2型糖尿病基礎(chǔ)胰島素臨床應(yīng)用中國專家指導(dǎo)建議》參照ADA指南和針對亞洲人群的隨機(jī)對照研究結(jié)果后，也推薦“多數(shù)患者長效胰島素類似物達(dá)到約0.5IU/(kg·d)前，可通過繼續(xù)調(diào)整劑量控制血糖，而無需調(diào)整治療方案”[18]。針對基礎(chǔ)胰島素劑量調(diào)整方案的研究仍在持續(xù)進(jìn)行中。近期，一項由朱大龍等教授完成的匯總分析指出，OAD失效后起始基礎(chǔ)胰島素治療的亞洲2型糖尿病患者，可根據(jù)患者性別、年齡、體質(zhì)指數(shù)(body mass index,BMI)、血糖、糖尿病病程預(yù)測治療24周時實現(xiàn)HbA1c＜7%所需的基礎(chǔ)胰島素劑量，該分析結(jié)果對實現(xiàn)個體化劑量調(diào)整具有一定指導(dǎo)意義[30]。

此外，國外一匯總分析發(fā)現(xiàn)，起始基礎(chǔ)胰島素并進(jìn)行12周充分的劑量調(diào)整后，大部分患者可實現(xiàn)HbA1c最大降幅的80%[15]。因此，當(dāng)胰島素劑量調(diào)整達(dá)到0.5IU/kg、調(diào)整周期達(dá)12周時，或可判斷胰島素劑量已充分調(diào)整。

4 總結(jié)

總而言之，作為一種重要的疾病管理理念，“Treatto-target”在糖尿病管理中的運(yùn)用有助于評估胰島素治療方案的療效、安全性及其他臨床獲益，可以幫助醫(yī)生制定良好的臨床治療決策，從而改善糖尿病患者的血糖控制。根據(jù)個體化原則設(shè)定血糖控制目標(biāo)，平衡臨床獲益和風(fēng)險，選擇方便有效的劑量調(diào)整方案，同時考慮終點(diǎn)劑量、調(diào)整/達(dá)標(biāo)周期等方面，有助于更好實現(xiàn)“Treatto-target”基礎(chǔ)胰島素治療。然而，目前臨床實踐中對于“Treat-to-target”理念的認(rèn)知仍不完整，期待未來會有更多研究關(guān)注基于“Treat-to-target”理念的基礎(chǔ)胰島素治療，挖掘其對糖尿病管理的價值。