胡小露, 呂洋波, 周亞峰, 蘇 楊, 徐亞偉, 徐大春

(1. 上海市寶山區(qū)羅店醫(yī)院心內(nèi)科，上海 201908； 2. 同濟大學(xué)附屬第十人民醫(yī)院心血管內(nèi)科，上海 200072；3. 蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院心內(nèi)科，蘇州 215006)

心力衰竭(heart failure, HF)是各種心臟疾病的終末階段，死亡率和再住院率居高不下[1]。2016年歐洲心臟病學(xué)學(xué)會(Europe Society of Cardiology, ESC)心力衰竭指南提出射血分?jǐn)?shù)中間值的心力衰竭(heart failure with mid-range ejection fraction, HFmrEF)，是射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭(heart failure of reduced eiection fraction, HFpEF)和射血分?jǐn)?shù)降低的心力衰竭(heart failure of preserved ejection fraction, HFrEF)之間的一個獨特表型，并呼吁這種不同病理生理學(xué)心力衰竭亞型的臨床特征、治療和預(yù)后值得研究。2018年中國心力衰竭指南也把心力衰竭分以上三種類型[1-2]。目前HFmrEF患者的特征、治療和結(jié)果尚未確定。因此本研究將注冊名為“DRAGON”的前瞻性多中心觀察性隊列研究中，單中心的570例明確診斷的心力衰竭病例資料進行分析，旨在分析HFmrEF人群的臨床特征、生化指標(biāo)和預(yù)后。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2017年7至2018年7月在同濟大學(xué)附屬第十人民醫(yī)院住院治療且臨床病例資料完整的心力衰竭病例570例，其中男361例，女209例，年齡18～ 88歲。

病例納入標(biāo)準(zhǔn)： (1) 年齡≥18歲，出院第一診斷為心力衰竭。心力衰竭診斷標(biāo)準(zhǔn)參考《中國心力衰竭診斷和治療指南2018》[2]。(2)同一患者多次住院以第1次為主。根據(jù)左心室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fraction, LVEF)分為HFrEF組(LVEF<40%)、HFmrEF組(LVEF 40%～49%)、HFpEF組(LVEF>50%)。

排除標(biāo)準(zhǔn)： (1) 入院無心超檢查者。(2) 入院時伴有嚴(yán)重創(chuàng)傷、感染、近期手術(shù)。(3) 嚴(yán)重肝腎功能不全及其他系統(tǒng)嚴(yán)重并發(fā)癥。

本試驗無倫理學(xué)爭議，符合2013年修訂的《赫爾辛基宣言》的要求。

1.2 方法

1.2.1 資料收集 連續(xù)收集記錄患者的年齡、性別、病因、吸煙史、飲酒史、合并癥和心功能分級。其中合并癥包括冠心病、高血壓、糖尿病、心房顫動等。記錄入院血壓、心率、NT-proBNP、生化檢查、超聲結(jié)果及用藥情況。

1.2.2 實驗室檢查及心臟彩超檢查 實驗室檢查及心臟超聲檢查均由專業(yè)技術(shù)人員完成。做血生化檢查的患者均于空腹8h次日清晨抽取靜脈血，采用全自動生化分析儀測定肝腎功能血脂等生化指標(biāo)。肌鈣蛋白T、NT-proBNP采用羅氏公司電化學(xué)全自動免疫分析系統(tǒng)定量；心臟超聲檢查均于同濟大學(xué)附屬第十人民醫(yī)院彩超室進行?；颊呷∽髠?cè)臥位，平靜呼吸，采用胸骨旁左室長軸切面、二尖瓣短軸切面、心尖四腔心等，測量左室舒張末內(nèi)徑、左室收縮末內(nèi)徑，LVEF。按照改良雙平面Simpson法測量LVEF值。(3)相關(guān)數(shù)據(jù)由心內(nèi)科專業(yè)醫(yī)師錄入。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理

統(tǒng)計軟件使用SPSS 21.0(IBM, Armonk, NY, USA)。正態(tài)分布計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，非正態(tài)分布計數(shù)資料以中位數(shù)(四分位數(shù))的表示，分類資料以百分比(%)的形式，按不同LVEF的類別分組進行統(tǒng)計描述。計量資料組間比較采用One-way ANOVA檢驗、Kruskal-WallisH檢驗，分類資料比較采用c2檢驗或Fisher精確檢驗。計量資料的多重比較采用Tukey-Kramer檢驗或all pairwise法，分類資料多重比較采用Bonferroni的方法進行校正。所有統(tǒng)計學(xué)檢驗采用雙側(cè)檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 基線特征比較

基線患者特征如表1所示： HFmrEF組的年齡、擴張性心肌病比例介于HFpEF組和HFrEF組患者之間(P<0.0167)。在缺血性心肌病方面，HFmrEF組比例與HFrEF組相當(dāng)，但高于HFpEF組(P<0.0167)。在房顫、吸煙、飲酒比例方面，HFmrEF組與HFrEF組相當(dāng)，但低于HFpEF組(P<0.0167)。在女性、高血壓、NYHA Ⅱ的比例方面，HFmrEF組與HFpEF組相當(dāng)，但高于HFrEF組(P<0.0167)。在冠心病、瓣膜性心臟病、NYHA Ⅲ、NYHA Ⅳ的比例方面，HFmrEF組與HFpEF組相當(dāng)，但低于HFrEF組(P<0.0167)。

表1 3組心力衰竭表型患者的基線特征

類別HFrEF(n=190)HFmrEF(n=121)HFpEF(n=259)PP(HFmrEF vs HFrEF)P(HFmrEF vs HFpEF)年齡/歲66±1270±1173±11<0.0010.0260.012女性39(20.5%)52(42.9%)118(45.6%)<0.001<0.0010.147入院收縮壓/(mmHg)132±22134±27138±230.0130.0450.728入院舒張壓/(mmHg)81±1678±1778±170.6250.5340.871入院心率/(次·min-1)87±2081±1981±180.0040.0160.827吸煙史63(33%)47(39%)49(19%)<0.0010.307<0.001飲酒史10(5.3%)15(12.4%)13(5.0%)0.0170.0240.010NYHA分級 Ⅱ級74(39.4%)84(69.4%)197(77.3%)<0.001<0.0010.24 Ⅲ級80(42.6%)28(23.1%)53(20.8%)<0.001<0.0010.31 Ⅳ級34(18.1%)9(7.4%)5(2%)<0.001<0.0010.24既往病史 冠心病129(67.9%)65(53.7%)151(58.3%)0.0270.0120.401 高血壓109(57.4%)88(72.7%)174(67.2%)0.0140.0060.276 糖尿病68(35.8%)37(30.6%)92(35.5%)0.5820.3430.343 心房顫動29(15.3%)18(14.9%)99(38.2%)<0.0010.926<0.001 腦卒中/TIA21(11.1%)21(17.4%)53(20.5%)0.0300.1130.476 慢性阻塞性肺病7(3.7%)3(2.5%)9(3.5%)0.8340.5570.605心力衰竭病因 缺血性心肌病144(75.8%)103(85.1%)187(72.2%)0.0220.0470.006 擴張型心肌病30(15.8%)4(3.3%)0(0%)<0.0010.0010.003 肥厚性心肌病1(0.5%)3(2.5%)10(3.9%)0.0790.1360.490 高血壓心臟病5(2.6%)4(3.3%)9(3.5%)0.8760.7290.933 瓣膜性心肌病8(4.2%)0(0%)2(0.8%)0.0060.0220.332

P值為3組患者的比較；1mmHg=0.133kPa

2.2 生化檢查比較

由表2可知，HFmrEF組的NT-pro-BNP濃度介于HFpEF組和HFrEF組患者之間(P<0.005)。HFmrEF組的肌鈣蛋白T最高(P<0.005)。在血紅蛋白、CRP、間接膽紅素、谷草轉(zhuǎn)氨酶、谷丙轉(zhuǎn)氨酶濃度方面，HFmrEF組與HFrEF組相當(dāng)，但高于HFpEF組(P<0.005)。在促甲狀腺激素方面，HFmrEF組與HFrEF組相當(dāng)，但低于HFpEF組(P<0.005)。在血尿酸方面，HFmrEF組與HFPEF組相當(dāng)，但低于HFrEF組(P<0.005)。

表2 3組心力衰竭表型患者的實驗室檢查特點

P值為3組患者的比較，a為非正態(tài)分布數(shù)據(jù)

2.3 超聲心動圖比較

HFmrEF組的左室舒末內(nèi)徑、左室收縮末內(nèi)徑介于HFpEF組和HFrEF組患者之間(P<0.001)。在室間隔厚度、左室后壁厚度方面，HFmrEF組與HFpEF組相當(dāng)，但高于HFrEF組(P<0.005)。在左房內(nèi)徑方面，HFmrEF組與HFPEF組相當(dāng)，但低于HFrEF組(P<0.001)，見表3。

表3 3組心力衰竭表型患者的超聲心動圖特點

2.4 臨床用藥比較

關(guān)于入院時的藥物治療，在諾欣妥的應(yīng)用方面，HFmrEF組與HFrEF組相當(dāng)，但高于HFpEF組(P<0.001)。在硝酸脂類的應(yīng)用方面，HFmrEF組與HFrEF組相當(dāng)，但低于HFpEF組(P<0.0167)。在他汀的應(yīng)用方面，HFmrEF組與HFpEF組相當(dāng)，但高于HFrEF組(P<0.0167)，在利尿劑、螺內(nèi)酯的應(yīng)用方面，HFmrEF組與HFpEF組相當(dāng)，但低于HFrEF組(P<0.001)，見表4。

表4 3組心力衰竭表型患者的臨床用藥特點

P值為3組患者的比較；組間計數(shù)資料比較，P<0.0167為差異有統(tǒng)計學(xué)意義；ACEI為血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑，ARB為血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑，CCB為鈣通道阻滯

2.5 預(yù)后

本研究入組心力衰竭患者570例，其中完成隨訪535例，失訪35例，失訪率6%。平均隨訪(13±3.65)月，死亡62例，全因死亡率為 10.8%。用Log rank檢驗及kaplan-meier曲線表明3組間死亡率無統(tǒng)計學(xué)差異，見圖1。

圖1 3組心力衰竭表型患者死亡率的kaplan-meier曲線Fig.1 The Kaplan-Meier curve of the mortality in three groups of heart failure phenotypes

3 討 論

自2016年歐洲心臟病學(xué)會在新指南中提出HFmrEF概念以來，各種臨床研究逐漸在這一灰色地帶聚焦。據(jù)了解，本研究作為國內(nèi)少數(shù)的大型前瞻性隊列研究之一，對各種類型心力衰竭患者的臨床特點進行探索，具有重要的臨床價值和指導(dǎo)意義。本研究中HFmrEF、HFpEF、HFrEF患病率分別為21.2%、45.5%和33.3%，與Shiga等[3]及周浩彬等[4]的研究一致。

本研究發(fā)現(xiàn)，HFmrEF組的年齡、擴張性心肌病比例、NT-proBNP濃度、左室舒張末內(nèi)徑、左室收縮末內(nèi)徑介于HFpEF組和HFrEF組之間。HFmrEF組在缺血性心肌病、房顫比例，肝功能、促甲狀腺激素方面與HFrEF組相似，且與HFpEF組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義。HFmrEF組在女性、高血壓、NYHA Ⅲ、NYHA Ⅳ的比例、血尿酸、左房內(nèi)徑、室間隔厚度、左室后壁厚度方面與HFpEF組相似，且與HFrEF組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

HFmrEF在老年、女性患者中更多見，這與HFpEF類似[5]。HFmrEF患者中，冠心病發(fā)病率較高，缺血性心肌病比例明顯大于其他類型，但總體而言更接近HFrEF患者比例，這與既往研究類似[6-7]，可能是HFmrEF的一個重要特點。同時，據(jù)研究報道，未經(jīng)控制的高血壓是HFmrEF的獨立危險因素，積極控制血壓可明顯改善HFmrEF患者的預(yù)后[8]。HFmrEF組肌鈣蛋白明顯高于其他兩種類型心力衰竭，提示HFmrEF患者急性冠脈綜合征(acute coronary syndrome, ACS)的發(fā)病率明顯增高，這與病因的結(jié)論是一致的，仍然提示冠心病是HFmrEF最常見的并發(fā)癥。另外，心力衰竭標(biāo)志物提示HFmrEF組的標(biāo)志物水平基本介于HFrEF組及HFpEF組之間。提示HFmrEF的心功能損害可能介于兩者之間，這與大部分研究的結(jié)果類似[5，8]。在NYHA Ⅲ、NYHA Ⅳ的比例、血尿酸方面，HFrEF 組高于 HFmrEF 和 HFpEF 2組患者。在谷丙轉(zhuǎn)氨酶及谷草轉(zhuǎn)氨酶方面，HFrEF組和HFmrEF組高于HFpEF組患者。這也進一步支持了HFrEF 組NT-pro-BNP濃度更高，病情更重。在重度心功能受損時，心力衰竭患者往往出現(xiàn)肝淤血，肝功能受損。對于其他特征，本研究結(jié)果與之前GWTG-HF的報告大體一致[9-10]，顯示了HFmrE患者的中間特征。

心超提示HFmrEF組左室內(nèi)徑大小介于HFrEF組和HFpEF組之間，三尖瓣反流程度最小，室間隔厚度、左室壁厚度與HFpEF組相當(dāng)，高于HFrEF組。HFmrEF組左房內(nèi)徑與HFpEF組相當(dāng)，但低于HFrEF組?？傮w分析心臟超聲情況，3組患者均出現(xiàn)左室重構(gòu)伴肥大，HFrEF患者左心室質(zhì)量最高，HFmrEF次之，HFpEF最小。HFpEF和HFmrEF的左室肥大是由同心重塑引起，盡管程度較輕，但在HFrEF患者中卻存在偏心肥大。因此，在左心室重構(gòu)方面，HFmrEF像HFpEF和HFrEF之間的一種過渡的中間階段。HFrEF患者心臟改變多為離心性肥大，其主要原因是心臟長期容量負(fù)荷過重，心室舒張期心室壁張力逐漸增大，心肌細(xì)胞肥大，導(dǎo)致心室內(nèi)徑腔逐漸增大，因此心臟發(fā)生離心性肥大[11]。HFpEF患者心臟改變多為向心性肥大。其主要是因為HFpEF患者長期壓力負(fù)荷過重，引起心室壁張力逐漸增大，從而引起心肌纖維組織增生，室壁厚度增加，形成向心性肥大[12-13]。研究表明，HFmrEF及HFpEF患者中，僅部分發(fā)生明顯神經(jīng)內(nèi)分泌激活，并引起心肌重構(gòu)，相對改變不明顯的亞組，預(yù)后明顯差[14]。如合并低鈉血癥，預(yù)后更差[15]。

至于用藥情況，HFmEF組與HFrEF組更接近，使用更多的諾欣妥，更少的硝酸酯類藥物。但在他汀類藥物、利尿劑及螺內(nèi)酯的應(yīng)用上與HFpEF組相似。目前對HFpEF的治療，歐洲心臟病協(xié)會建議多從改善心力衰竭癥狀，治療原發(fā)病著手，推薦使用利尿劑來緩解心力衰竭癥狀，同時建議控制血壓、改善心肌缺血、控制心室率來改善患者左室壁的順應(yīng)性[16]。

心力衰竭的預(yù)后總體較差，但HFmrEF心力衰竭患者的預(yù)后是否比其它類型心力衰竭好或有類似的結(jié)局仍有爭議。目前的分析發(fā)現(xiàn)HFmrEF組患者的全因死亡率與HFrEF組和HFpEF組相似，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。這與強化與標(biāo)準(zhǔn)藥物治療老年充血性心力衰竭(TIME-CHF)研究一致[3-4,7]。本研究有一定的局限性，因為收集了住院期間的左室射血分?jǐn)?shù)數(shù)值，不能隨訪到患者出院治療后左室射血分?jǐn)?shù)的變化情況。今后可以設(shè)計更大的樣本量來表明基線特征和預(yù)后更可靠。

綜上所述，本研究表明HFmrEF占所有心力衰竭患者比例約20%，是一種較為常見的心力衰竭類型；HFmrEF組冠心病多，缺血性心肌病為主要病因；HFmrEF組人群特點與HFpEF組類似，但臨床特點與HFrEF組更接近，藥物治療與HFrEF組相似；總體而言，HFmrEF組多方面特征介于另2組之間，但1年預(yù)后與其它2組差異無統(tǒng)計學(xué)意義。