鄒春芳，谷偉，王麗，陳玉寶

(南京醫(yī)科大學(xué)附屬南京醫(yī)院·南京市第一醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，南京 210006)

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease,COPD)是一種具有氣流阻塞特征的慢性支氣管炎和(或)肺氣腫，且可進(jìn)一步發(fā)展為肺心病和呼吸衰竭的常見慢性疾病,可以合并全身性疾病以及伴隨重要的合并癥[1]。阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征(obstructive sleep apnea syndrome,OSAS)是指睡眠過程中反復(fù)發(fā)作上呼吸道阻塞，引起呼吸暫停和(或)低通氣, 出現(xiàn)間歇低氧等病理改變的臨床綜合征[2]。COPD是下氣道疾病，OSAS是上氣道疾病，當(dāng)臨床上發(fā)現(xiàn)上述兩種疾病共存于一例患者時(shí)，稱之為重疊綜合征(overlap syndrome,OS)[3]。中重度COPD經(jīng)常伴有低氧血癥和(或)高碳酸血癥，而OS患者伴上述癥狀更為明顯[4]。有研究表明，慢性間歇低氧可造成腎小管上皮細(xì)胞損傷[5]。若腎功能損害到了中晚期，并發(fā)癥會(huì)增多，且花費(fèi)巨大，死亡率高，故腎功能損害的早期診斷越來越受到重視。胱抑素C(cystatin C,Cys-C)和β2微球蛋白(β2-microglobulin,β2-MG)做為腎功能損害的早期篩查指標(biāo)已被國內(nèi)外很多學(xué)者證實(shí)。其中針對(duì)COPD進(jìn)行篩查Cys-C和β2-MG的研究較多[6,7]，而對(duì)OS尚無報(bào)道。本研究擬對(duì)比早期OS和COPD患者及不伴有缺氧性疾病的健康人群血清Cys-C和β2-MG水平及相關(guān)臨床特征，分析Cys-C和β2-MG與OS患者早期腎損傷的關(guān)系，為臨床積極制定應(yīng)對(duì)措施提供參考。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

選取2014年1月至2018年8月南京市第一醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科收治的OS患者16例(OS組)、COPD患者42例(COPD組)及同期來本院進(jìn)行體檢的不伴有缺氧性疾病的人群30名(對(duì)照組)。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)COPD符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)COPD學(xué)組制定的《慢性阻塞性肺疾病診治指南(2013年修訂版)》診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]；(2)OSAS符合2011年中華醫(yī)學(xué)會(huì)頒布的的診斷標(biāo)準(zhǔn)[9]；(3)年齡>60歲；(4)OS及COPD患者1秒鐘用力呼氣容積占預(yù)計(jì)值百分比(percentage of predicted forced expiratory volume in 1 second,FEV1%)<80%，且血?dú)夥治鲅醴謮?partial pressure of oxygen,PaO2)<80 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)支氣管哮喘、支氣管擴(kuò)張及間質(zhì)性肺病等其他阻塞或限制性肺??；(2)各種原因?qū)е碌募甭阅I臟疾病(如糖尿病腎病、高血壓腎病及自身免疫性腎病等)、急慢性心力衰竭、肝功能不全、糖尿病及惡性腫瘤等；(3)中樞性睡眠呼吸暫停、單純鼾癥、肥胖低通氣綜合征、發(fā)作性睡??；(4)資料不全。本研究經(jīng)南京市第一醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 方法

受試者入院當(dāng)天抽取股動(dòng)脈或橈動(dòng)脈血1 ml，使用RAPIDPOINT500 血?dú)夥治鰞x(西門子，德國)進(jìn)行動(dòng)脈血?dú)庵笜?biāo)PaO2及PaCO2分析。第2天清晨抽取外周靜脈血5 ml ，采用AU5800全自動(dòng)生化分析儀(貝克曼庫爾特，美國)進(jìn)行腎功能指標(biāo)血清尿素氮(blood urine nitrogen,BUN)、血肌酐(serum critinine,SCr)、Cys-C和β2-MG的測(cè)定；受試者內(nèi)生肌酐清除率(endogenous creatinine clearance rate,Ccr)采用公式計(jì)算：男性Ccr=[(140-年齡)×體質(zhì)量(kg)]/[0.818×SCr(μmol/L)，女性Ccr=[(140-年齡)×體質(zhì)量(kg)]/[0.818×SCr(μmol/L)×0.85。采用肺功能儀(耶格，德國)檢測(cè)受試者肺功能指標(biāo)FEV1%、用力肺活量占預(yù)計(jì)值百分比(percentage of predicted forced vital capacity,FVC%)及1秒鐘用力呼氣容積/用力肺活量(forced expiratory volume in one second/forced vital capacity ratio,FEV1/FVC)等。明確有無合并OSAS通過多導(dǎo)睡眠圖檢測(cè)(polysomnography,PSG)儀器(飛利浦偉康A(chǔ)lice5，美國)測(cè)定呼吸暫停低通氣指數(shù)(apnea-hypopnea index,AHI)進(jìn)行判斷。COPD嚴(yán)重程度評(píng)估采用COPD評(píng)估測(cè)試[10](COPD assessment test,CAT)量表，內(nèi)容包括咳嗽、胸悶、咳痰程度、睡眠、精神情況、日常生活受限程度、活動(dòng)量增加后的困難程度以及在室外活動(dòng)信心程度等8個(gè)方面，每個(gè)方面按照嚴(yán)重程度分為0～5分，總計(jì)40分，分值越高表示患者的病情越嚴(yán)重。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 3組受試者一般資料比較

3組受試者年齡、性別、吸煙、病程及伴發(fā)高血壓、冠心病比例比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05；表1)。

2.2 3組受試者臨床特點(diǎn)比較

與對(duì)照組比較，OS和COPD組患者CAT評(píng)分、PaCO2、Cys-C及β2-MG顯著升高，PaO2、FEV1%、FVC%和FEV1/FVC顯著降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；與COPD組比較，OS組患者CAT、Cys-C及β2-MG顯著升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05；表2)。

2.3 OS臨床指標(biāo)與Cys-C及β2-MG的Spearman秩相關(guān)分析

分析顯示，Cys-C和β2-MG與CAT呈正相關(guān)，與PaO2呈負(fù)相關(guān)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05；表3)。

3 討 論

在GOLD(2017版)指南中[11]，COPD全球倡議對(duì)COPD的定義增加了“呼吸道癥狀”，把呼吸道癥狀提高到和氣道阻塞同樣的地位，即突出了呼吸道癥狀的地位。目前評(píng)價(jià)COPD癥狀的評(píng)分最常用的是CAT量表，CAT≥10分，表明癥狀多，COPD嚴(yán)重程度較大。本研究發(fā)現(xiàn)OS患者CAT評(píng)分明顯大于單純COPD患者(P<0.05),提示OS患者較單純COPD癥狀更加嚴(yán)重。Gjerde等[12]通過回顧性分析433例COPD患者發(fā)現(xiàn)，高齡、惡病質(zhì)等與患者存在腎衰竭的高風(fēng)險(xiǎn)獨(dú)立相關(guān)，指出老年COPD患者發(fā)生腎衰竭是一個(gè)值得關(guān)注的問題。Yoshizawa等[13]對(duì)比了108例COPD患者及73名健康人群發(fā)現(xiàn)，COPD患者中慢性腎臟疾病的發(fā)病率顯著增加。另外，兩大流行病學(xué)研究[14,15]及一個(gè)橫斷面研究[16]均發(fā)現(xiàn)OSAS患者存在慢性腎臟疾病的高發(fā)病率。故我們考慮COPD合并OSAS即OS患者產(chǎn)生腎臟損害的風(fēng)險(xiǎn)可能更大，并展開了此項(xiàng)研究。

表1 3組受試者一般資料比較

COPD: chronic obstructive pulmonary disease; OS: overlap syndrome.

表2 3組受試者臨床特點(diǎn)比較

COPD: chronic obstructive pulmonary disease; OS: overlap syndrome; CAT: COPD assessment test; PaO2: partial pressure of oxygen; PaCO2: partial pressure of carbon dioxide; FEV1%: percentage of predicted forced expiratory volume in 1 second; FVC%: percentage of predicted forced vital capacity; FEV1/FVC: forced expiratory volume in one second/forced vital capacity; Cys-C: cystatin C; β2-MG: β2-microglobulin; BUN: blood urea nitrogen; SCr: serum creatinine; Ccr: endogenous creatinine clearance rate. Compared with control group,*P<0.05; compared with COPD group,#P<0.05. 1 mmHg=0.133 kPa.

表3 Cys-C、β2-MG與CAT、血?dú)夥治黾胺喂δ軈?shù)相關(guān)性分析

CAT: COPD assessment test; Cys-C: cystatin C; β2-MG: β2-microglobulin; PaO2: partial pressure of oxygen; PaCO2: partial pressure of carbon dioxide; FEV1%: percentage of predicted forced expiratory volume in 1 second; FVC%: percentage of predicted forced vital capacity; FEV1/FVC: forced expiratory volume in one second/forced vital capacity.

判定腎臟疾病最常用的方法是檢查BUN、SCr、腎小球?yàn)V過率(glomerular filtration rate, GFR)或Ccr等，但上述指標(biāo)出現(xiàn)異常時(shí)，表明腎功能已到不可逆階段，不能反映早期腎功能異常。Cys-C是半胱氨酸蛋白酶抑制劑，表達(dá)于所有有核細(xì)胞，其血漿濃度較穩(wěn)定，和SCr相比能更好地反映腎小球?yàn)V過功能；β2-MG是一種單鏈多肽低分子蛋白，和Cys-C類似，均可以自由通過腎小球?yàn)V過膜，被完全重吸收而不被近曲小管分泌，為目前公認(rèn)的反映GFR變化及腎功能早期損傷的內(nèi)源性標(biāo)志物之一[17,18]。羅紅艷等[19]通過對(duì)比老年COPD和健康對(duì)照者發(fā)現(xiàn)，COPD患者Cys-C及β2-MG明顯升高，認(rèn)為二者可以作為檢測(cè)早期腎損傷的指標(biāo)。本研究結(jié)果表明，3組受試者BUN、SCr和Ccr差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但OS組和COPD組的Cys-C及β2-MG都較對(duì)照組顯著升高，且OS組Cys-C及β2-MG顯著高于COPD組(P<0.05)，表明2組患者皆存在早期腎損傷，且OS患者早期腎損傷比COPD更嚴(yán)重。

FEV1%是評(píng)估氣流受限嚴(yán)重程度的重要指標(biāo)。龐志剛等[20]通過統(tǒng)計(jì)穩(wěn)定期COPD患者肺功能嚴(yán)重程度和Cys-C關(guān)系，發(fā)現(xiàn)氣流受限越嚴(yán)重，Cys-C水平越高，COPD患者早期腎損傷也更嚴(yán)重。COPD患者隨著病情進(jìn)展逐漸出現(xiàn)缺氧和(或)二氧化碳潴留，根本原因是不可逆性氣流受限所致。當(dāng)PaO2低于正常值時(shí)，F(xiàn)EV1常在50%預(yù)計(jì)值以下，所以FEV1%和缺氧密切相關(guān)，故FEV1%引起Cys-C升高的根本原因和缺氧有關(guān)。本研究未發(fā)現(xiàn)Cys-C或β2-MG與FEV1%、FVC%或FEV1/FVC等肺功能指標(biāo)的相關(guān)性。筆者考慮本研究樣本量可能偏小產(chǎn)生了偏倚，如果按照肺功能嚴(yán)重程度進(jìn)行亞組分析并探討和Cys-C及β2-MG的關(guān)系可能會(huì)得到不同的結(jié)果，因此后期需大樣本研究。

鐘紅珍等[21]指出慢性缺氧和腎小管間質(zhì)損傷在慢性腎臟疾病的發(fā)生發(fā)展中起關(guān)鍵作用。有研究發(fā)現(xiàn)，中年OSAS患者Cys-C水平和氧減飽和指數(shù)、血氧飽和度<90%的時(shí)間及平均血氧飽和度相關(guān)[22]。而趙素芝等[23]探討PaO2對(duì)老年COPD患者早期腎損傷的診斷價(jià)值，將入組COPD缺氧患者分為3個(gè)級(jí)別，結(jié)果顯示缺氧程度越重，Cys-C和β2-MG水平越高，并且通過相關(guān)性分析顯示，Cys-C水平與缺氧程度呈顯著正相關(guān)。本研究相關(guān)性分析顯示 Cys-C及β2-MG和PaO2呈負(fù)相關(guān)，結(jié)合文獻(xiàn)分析原因可能為OS患者夜間血氧飽和度下降程度較明顯，在夜間低氧血癥常導(dǎo)致低水平PaO2，而慢性間歇低氧可造成腎小管上皮細(xì)胞損傷[5],從而導(dǎo)致Cys-C及β2-MG的升高。誠然，OS和COPD引起腎損傷的機(jī)制較多，并不僅僅和缺氧有關(guān)。肖亞軍等[24]指出除缺氧和高碳酸血癥外，COPD患者的系統(tǒng)性炎癥、神經(jīng)及體液調(diào)節(jié)系統(tǒng)、吸煙和氧化應(yīng)激等都會(huì)促進(jìn)腎損傷的發(fā)生，而OS患者腎損傷機(jī)制和COPD有相似，也有不同的地方，有待我們進(jìn)一步去探討。

綜上，通過對(duì)作為早期腎損傷指標(biāo)的Cys-C和β2-MG水平的檢驗(yàn)可以監(jiān)測(cè)OS患者腎損傷程度，且Cys-C和β2-MG水平和缺氧密切相關(guān)。本研究不足之處在于樣本量偏小，需擴(kuò)大樣本進(jìn)一步求證。此外，OS或COPD多為老年患者，伴發(fā)疾病較多，其中高血壓及冠心病也可以引起Cys-C的升高。雖然本研究3組受試者基線資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，仍不能排除Cys-C的升高和慢性缺氧協(xié)同導(dǎo)致的腎臟損害，未來研究需盡可能排除混雜因素的影響，并結(jié)合其它腎損傷指標(biāo)如尿微量白蛋白、尿微量白蛋白/肌酐比值等進(jìn)行聯(lián)合檢測(cè)以獲取更多可靠依據(jù)。