趙晉英，王晴，李金成

(邵陽(yáng)學(xué)院 1.分子生物學(xué)診斷重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室；2.醫(yī)學(xué)院，湖南 邵陽(yáng)，422000)

鐵在幾乎所有生物體都是一種必不可少的微量元素，鐵是血紅蛋白的重要組成部分，參與血液對(duì)氧氣的運(yùn)輸作用。另外，細(xì)胞發(fā)揮生物活性和增殖也需要鐵，鐵可作為輔基參與多種含鐵蛋白的構(gòu)成，對(duì)呼吸鏈電子轉(zhuǎn)運(yùn)、DNA合成、細(xì)胞能量代謝等均具有重要的作用。機(jī)體缺鐵會(huì)導(dǎo)致貧血發(fā)生，影響全身氧氣輸送；相反，機(jī)體鐵過(guò)載也會(huì)促進(jìn)氧自由基生成和脂質(zhì)過(guò)氧化，導(dǎo)致細(xì)胞毒性。鐵對(duì)妊娠維持及胚胎正常生長(zhǎng)發(fā)育也至關(guān)重要，妊娠期子宮內(nèi)胎盤形成并快速生長(zhǎng)，胎兒正常生長(zhǎng)發(fā)育，母體代謝水平發(fā)生多種適應(yīng)性變化，這些生理過(guò)程均使得機(jī)體對(duì)鐵的需求量大幅增加。為了滿足妊娠期鐵需求的增加，機(jī)體飲食鐵吸收和儲(chǔ)鐵器官鐵釋放都明顯增加，而維持這一過(guò)程需要精密的鐵代謝調(diào)節(jié)機(jī)制。本文主要對(duì)妊娠期鐵代謝的研究進(jìn)行綜述，這對(duì)防治妊娠期鐵代謝紊亂疾病和與之相關(guān)的不良妊娠有重要的意義。

1 妊娠期機(jī)體鐵需求量

在妊娠初期，母體每天需鐵量大約為0.8 mg，因?yàn)槿焉飳?dǎo)致停經(jīng)，這個(gè)時(shí)期的鐵需求量甚至低于孕前水平。但隨著妊娠的進(jìn)行，母體紅細(xì)胞壓積增加，胎兒和胎盤生長(zhǎng)加速，鐵需求量逐漸增加，到妊娠晚期每日生理鐵需求量達(dá)到了3.0～7.5 mg。在妊娠期間，母體基線鐵丟失大約為230 mg，如果不是月經(jīng)停止的話可能會(huì)更高；胎盤和胎兒的生長(zhǎng)發(fā)育大約需鐵360 mg，妊娠期母體紅細(xì)胞數(shù)量增加也需要450 mg鐵，因此，妊娠期為保證母體鐵平衡和支持胎盤、胎兒的生長(zhǎng)發(fā)育至少需要1 g以上的鐵。妊娠期結(jié)束后，母體紅細(xì)胞數(shù)量減少到孕前水平又可再循環(huán)回收利用一部分鐵，分娩出血會(huì)造成約150 mg鐵丟失。最終，妊娠引起的母體鐵丟失平均約740 mg[1]。

由于妊娠期生理性鐵需求量急劇增加，導(dǎo)致母體飲食鐵吸收和儲(chǔ)鐵器官鐵再循環(huán)利用也急劇增加。然而有部分女性懷孕后，機(jī)體的儲(chǔ)鐵明顯不足。調(diào)查發(fā)現(xiàn)美國(guó)育齡期女性鐵缺乏發(fā)病率平均為12%，并且在非裔女性為19%，白人女性為22%，相對(duì)較高[2]，且在多胎妊娠的女性，缺鐵性貧血的發(fā)生更為普遍[3]。我國(guó)孕婦缺鐵性貧血患病率為19.1%，妊娠早、中、晚期IDA患病率分別為9.6%、19.8%和33.8%[4]。孕期鐵缺乏、缺鐵性貧血均會(huì)導(dǎo)致孕產(chǎn)婦死亡、早產(chǎn)、低出生體重和神經(jīng)發(fā)育障礙等風(fēng)險(xiǎn)增加[5]。因此，孕期一般常規(guī)推薦進(jìn)行補(bǔ)鐵。當(dāng)然針對(duì)發(fā)達(dá)國(guó)家機(jī)體儲(chǔ)鐵充足的育齡期女性，也需要考慮無(wú)差別過(guò)多補(bǔ)鐵造成危害的可能。

2 妊娠期母體血液學(xué)指標(biāo)的變化

2.1 妊娠期血漿容量持續(xù)增加

為了滿足妊娠期胎盤和胎兒的生長(zhǎng)發(fā)育，機(jī)體多種器官均發(fā)生了生理性變化，如妊娠初期血漿容量就開始增加，一直持續(xù)到30～34周，與妊娠前比較增加了30%～50%，增加量達(dá)1.5L，只有血容量增加才可以滿足子宮和胎盤的供血，為胎兒生長(zhǎng)發(fā)育提供足夠的營(yíng)養(yǎng)和氧氣，并且彌補(bǔ)分娩時(shí)血液的丟失[1]。已有研究證實(shí)妊娠期血容量增加不足與胎兒宮內(nèi)發(fā)育遲緩和先兆子癇等病理性妊娠有關(guān)[6]。

2.2 妊娠期紅細(xì)胞容積持續(xù)增加

在妊娠第8～10周紅細(xì)胞容積就開始增加，并持續(xù)至分娩。與孕前比較，未進(jìn)行補(bǔ)鐵治療的孕婦紅細(xì)胞容積增加15%～20%，而經(jīng)過(guò)補(bǔ)鐵治療的孕婦增加20%～30%。但是，正常妊娠時(shí)母體紅細(xì)胞的壽命減少了9%[7]。有研究表明妊娠末期促紅細(xì)胞生成素(erythropoietin，EPO)的含量升高了幾乎2倍，這提示妊娠期紅細(xì)胞容積的增加可能是EPO增加的結(jié)果[8]。妊娠期，母體EPO主要來(lái)源于腎臟，另外胎盤也可產(chǎn)生EPO，但母體EPO升高的原因仍不很清楚[9]。有研究發(fā)現(xiàn)妊娠期缺鐵性貧血時(shí)，EPO含量升高，但補(bǔ)鐵治療可降低EPO的含量，這就提示妊娠期EPO的合成可能受母體鐵含量和貧血的調(diào)節(jié)[10]。資料顯示胎兒紅細(xì)胞的產(chǎn)生不依賴于母體紅細(xì)胞的數(shù)量，母體的EPO也不能通過(guò)胎盤進(jìn)入胎兒體內(nèi)[9]。

2.3 妊娠期血紅蛋白濃度適度降低

妊娠時(shí)由于血漿容量增加相對(duì)多于紅細(xì)胞的生成量，因此健康孕婦也常發(fā)生生理性貧血。未補(bǔ)鐵治療的婦女血紅蛋白濃度和紅細(xì)胞壓積隨著妊娠進(jìn)展會(huì)逐漸降低，在28～36周時(shí)達(dá)到最低點(diǎn)(血紅蛋白濃度較妊娠前平均降低2 g/dL)[1]。平均血細(xì)胞比容在26～38周期間輕度減少，這可能是因?yàn)樘ケP鐵轉(zhuǎn)運(yùn)效率在此期間最為密集，因此影響到了母體鐵利用和紅細(xì)胞生成。而補(bǔ)鐵治療孕婦血紅蛋白濃度比未補(bǔ)鐵治療的孕婦高1 g/dL[1]。

有資料顯示，妊娠期血紅蛋白濃度降低或升高都會(huì)造成某些不良妊娠結(jié)局。當(dāng)母體血紅蛋白低于9 g/dL時(shí)，早產(chǎn)、宮內(nèi)發(fā)育遲緩和死胎的風(fēng)險(xiǎn)增加[5]。但一項(xiàng)對(duì)英國(guó)約15萬(wàn)名孕婦的研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)孕婦的血紅蛋白濃度在9～11 g/dL時(shí)，圍產(chǎn)兒死亡率最低[11]。且新生兒出生體重較高[12]。這可能與母體血漿容量增加、同時(shí)只引起了血紅蛋白濃度適量下降有關(guān)。當(dāng)妊娠期血紅蛋白濃度大于11 g/dL時(shí)，圍產(chǎn)兒死亡率又會(huì)增加[11]。這可能是妊娠期血紅蛋白濃度升高，而血漿容量未明顯增加有關(guān)，造成血液粘度升高和胎盤灌注量減少，從而引起不良妊娠結(jié)局的發(fā)生[13]?？傊?，妊娠期缺鐵性貧血對(duì)孕婦有不良影響，甚至引起心血管疾病、圍產(chǎn)期輸血風(fēng)險(xiǎn)增加，嚴(yán)重性貧血時(shí)，還可能造成孕產(chǎn)婦死亡；妊娠期血紅蛋白濃度未隨之減少也可能導(dǎo)致先兆子癇、宮內(nèi)發(fā)育遲緩、早產(chǎn)和死產(chǎn)等不良妊娠結(jié)局的發(fā)生。

3 妊娠期母體鐵指標(biāo)的變化

3.1 血清鐵蛋白

血清鐵蛋白(serum ferritin，SF)濃度是反映機(jī)體鐵儲(chǔ)量的最常用指標(biāo)。SF大部分由巨噬細(xì)胞分泌，少部分由肝細(xì)胞分泌，且SF的分泌量與儲(chǔ)鐵細(xì)胞內(nèi)的鐵含量成正比，因此SF可反映機(jī)體鐵儲(chǔ)量。然而，SF的生成也受炎癥因子的調(diào)節(jié)，當(dāng)機(jī)體存在炎癥反應(yīng)時(shí)，SF并不能準(zhǔn)確反映機(jī)體鐵儲(chǔ)量。調(diào)查發(fā)現(xiàn)，SF濃度隨著妊娠進(jìn)展逐漸降低，于妊娠末期達(dá)到了最低值[14-15]，其原因除了血液稀釋外，SF的減少主要與儲(chǔ)鐵器官有效鐵動(dòng)員有關(guān)，這也與妊娠期鐵調(diào)素濃度逐漸降低一致。補(bǔ)鐵治療可引起妊娠末期SF降低的幅度減少。妊娠中、末期SF升高與早產(chǎn)等不良妊娠結(jié)局有關(guān)，SF升高除了可反映母體高水平鐵儲(chǔ)量外，還反映母體可能有炎癥性并發(fā)癥或血漿容量擴(kuò)充不足。然而，是否母體鐵過(guò)多本身會(huì)引起哪些不良后果仍值得進(jìn)一步研究。

3.2 血清鐵和轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度

與其他鐵指標(biāo)類似，妊娠期母體血清鐵和轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度(transferrin saturation，TSAT)降低，而補(bǔ)鐵治療的孕婦降低幅度較少。相比整個(gè)機(jī)體的儲(chǔ)鐵量，血漿中的鐵只是非常小的一部分，且日波動(dòng)較大，易受影響發(fā)生快速變化。因此，血清鐵和TSAT并不是診斷機(jī)體缺鐵的較好指標(biāo)[16]。

3.3 可溶性轉(zhuǎn)鐵蛋白受體

在紅細(xì)胞成熟過(guò)程中，可溶性轉(zhuǎn)鐵蛋白受體(soluble transferrin receptor，sTfR)是通過(guò)紅細(xì)胞表面轉(zhuǎn)鐵蛋白受體1(transferrin receptor 1，TfR1)囊泡脫落后的蛋白水解作用衍生而來(lái)。sTfR的含量可反映新生成紅細(xì)胞的數(shù)量，因?yàn)榘麅?nèi)鐵可通過(guò)鐵反應(yīng)元件(iron responsive element，IRE)與鐵調(diào)節(jié)蛋白(iron binding proteins，IRPs)的相互作用調(diào)節(jié)細(xì)胞膜上的TfR1含量，因此sTfR也可反映機(jī)體缺鐵的程度。研究發(fā)現(xiàn)，健康妊娠時(shí)sTfR濃度似乎沒有什么改變，在鐵充足的人群，sTfR濃度在妊娠末期可能只是輕微增加，但患有缺鐵性貧血的女性卻明顯增加[17]。由于sTfR不會(huì)受到炎癥的調(diào)節(jié)和影響，因此在炎癥反應(yīng)存在時(shí)，與SF相比，sTfR是一個(gè)反映缺鐵時(shí)紅細(xì)胞生成的較好指標(biāo)。

4 妊娠期鐵利用的調(diào)節(jié)機(jī)制

利用放射性同位素鐵進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，非血紅素鐵和血紅素鐵吸收均隨著妊娠的進(jìn)展逐漸增加[18]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也發(fā)現(xiàn)，與非孕期比較，肝和脾臟等儲(chǔ)鐵器官的鐵含量有所減少，說(shuō)明妊娠期儲(chǔ)鐵器官的鐵動(dòng)員效率也隨之增加[19]。妊娠期腸道鐵吸收和儲(chǔ)鐵器官鐵動(dòng)員增加，均有利于鐵跨越胎盤滿足胎兒的生長(zhǎng)發(fā)育，并適應(yīng)母體鐵代謝的變化。

資料表明，妊娠期鐵代謝至少部分依賴于母體的鐵調(diào)素(hepcidin，Hepc)。鐵調(diào)素是由肝臟產(chǎn)生的一種重要的鐵負(fù)性調(diào)節(jié)激素，可以控制血清鐵含量和組織器官鐵分布[20]。已經(jīng)證實(shí)鐵調(diào)素主要通過(guò)抑制腸道鐵吸收、巨噬細(xì)胞破壞衰老紅細(xì)胞后鐵的再循環(huán)利用、以及肝儲(chǔ)鐵的動(dòng)員，限制進(jìn)入血液循環(huán)的鐵流。鐵調(diào)素主要通過(guò)結(jié)合其受體——膜鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1(Ferroportin，F(xiàn)P1)發(fā)揮作用。FP1表達(dá)在向血漿輸出鐵的所有組織器官，鐵調(diào)素與FP1結(jié)合可以促進(jìn)其降解，導(dǎo)致鐵被限制在儲(chǔ)鐵細(xì)胞，減少向血漿鐵的輸出[21]。因此，鐵向骨髓、胎盤等需鐵組織運(yùn)輸量與血清鐵調(diào)素濃度成負(fù)相關(guān)。

目前針對(duì)妊娠期鐵調(diào)素的研究相對(duì)較少，僅有個(gè)別研究顯示,妊娠中晚期母體鐵調(diào)素含量減少[22-23]，模型大鼠的研究同樣如此[24]。母體鐵調(diào)素降低有利于增加飲食鐵吸收和儲(chǔ)鐵器官的鐵釋放，從而增加循環(huán)鐵的供給。一項(xiàng)對(duì)19位孕婦的研究表明，飲食中非血紅素鐵和血紅素鐵轉(zhuǎn)移到胎兒的量與母體鐵調(diào)素含量成負(fù)相關(guān)[18]。但妊娠期鐵調(diào)素受抑制的機(jī)理仍未研究清楚。妊娠期血漿稀釋可能是部分原因，很明顯妊娠期鐵調(diào)素的減少不能僅僅用增加30%～50%血漿總量來(lái)解釋；而且，孕期動(dòng)物肝臟鐵調(diào)素mRNA的表達(dá)也受到了抑制[24]。缺鐵性貧血的進(jìn)展可能是抑制鐵調(diào)素的一個(gè)重要信號(hào)。有研究發(fā)現(xiàn)即使有充足鐵儲(chǔ)量的孕婦在分娩期鐵調(diào)素濃度仍然是降低的[25]，這就提示在妊娠期母體鐵調(diào)素的表達(dá)是受到主動(dòng)抑制的，如果能夠證實(shí)是哪一種因素介導(dǎo)了妊娠期鐵調(diào)素抑制，將對(duì)理解這一生理性鐵調(diào)節(jié)過(guò)程至關(guān)重要。

目前已知調(diào)節(jié)鐵調(diào)素的主要因素包括：鐵含量(循環(huán)鐵和儲(chǔ)存鐵均可增加鐵調(diào)素)、紅細(xì)胞生成活性(抑制鐵調(diào)素)和炎癥(增加鐵調(diào)素)[20]。妊娠期鐵調(diào)素的上述調(diào)節(jié)途徑肯定是存在的，只是妊娠期鐵調(diào)素的調(diào)定點(diǎn)比較低[26]。整個(gè)妊娠期和分娩時(shí)，母體鐵調(diào)素的含量均與SF和TSAT成正相關(guān)，而與sTfR和血紅蛋白濃度成負(fù)相關(guān)[27]。這些研究表明，鐵仍是妊娠期鐵調(diào)素生成的刺激因素，而缺鐵性貧血和紅細(xì)胞生成活性也還是鐵調(diào)素的抑制因素。而分娩后鐵調(diào)素濃度立即升高，這種變化有可能與陣痛和分娩過(guò)程有關(guān)，但具體的調(diào)節(jié)機(jī)制還需要研究得到進(jìn)一步證實(shí)。

目前，妊娠期補(bǔ)鐵治療如何影響母體鐵調(diào)素仍然不清楚。非妊娠期補(bǔ)鐵會(huì)很快促進(jìn)鐵調(diào)素的升高，最終使腸道鐵吸收減少[28]。若妊娠期補(bǔ)鐵對(duì)母體鐵調(diào)素也存在類似的調(diào)節(jié)機(jī)制的話，常規(guī)的飲食補(bǔ)鐵療法并不是最理想和最有效的補(bǔ)鐵措施。事實(shí)上，一項(xiàng)來(lái)自15個(gè)國(guó)家的統(tǒng)計(jì)資料顯示，連續(xù)口服補(bǔ)鐵治療對(duì)母胎妊娠的影響并不優(yōu)于間斷補(bǔ)鐵，且間斷補(bǔ)鐵的副作用還相對(duì)較少[29]。

研究發(fā)現(xiàn)，健康女性妊娠期血清和尿液中鐵調(diào)素濃度與炎癥指標(biāo)并無(wú)明顯相關(guān)性[22]，即使有多胎妊娠亦是如此[3]。這就提示妊娠期輕度的炎癥反應(yīng)不足以刺激鐵調(diào)素變化。但若孕婦患有嚴(yán)重的炎癥反應(yīng)并發(fā)癥時(shí)，鐵調(diào)素濃度有可能會(huì)升高，有報(bào)道稱血清鐵調(diào)素含量在肥胖孕婦比苗條孕婦偏高[30-31]，先兆子癇孕婦高于健康孕婦[32]，但這種鐵調(diào)素增加并未對(duì)母體和胎兒血液學(xué)和鐵利用造成不良影響，這就提示妊娠期鐵調(diào)素濃度仍然低，以此滿足妊娠期的鐵利用。那么有必要對(duì)伴并發(fā)癥的孕婦進(jìn)行系統(tǒng)地研究，來(lái)明確鐵調(diào)素到底升高到什么程度才會(huì)對(duì)妊娠造成不良影響。

此外，在妊娠期，除了存在鐵調(diào)素依賴性鐵調(diào)節(jié)機(jī)制外，還可能存在其他非鐵調(diào)素依賴性調(diào)節(jié)機(jī)制。在妊娠動(dòng)物模型上發(fā)現(xiàn)十二指腸上皮頂膜的二價(jià)金屬離子轉(zhuǎn)運(yùn)體1(divalent metal transporter1，DMT1)和亞鐵還原酶十二指腸細(xì)胞色素b(duodenal cytochromeB，Dcytb)會(huì)明顯升高[24]，但其調(diào)節(jié)機(jī)制仍不明確。穩(wěn)定轉(zhuǎn)錄十二指腸缺氧誘導(dǎo)因子2α(hypoxia inducible factor-2α，HIF-2α)是其中一個(gè)可能的機(jī)制。在小鼠模型上已證實(shí)，鐵缺乏或缺鐵性貧血可明顯促進(jìn)HIF-2α的積累，最終促進(jìn)FP1、DMT1和Dcytb的表達(dá)增加來(lái)增強(qiáng)鐵吸收[33]。在孕婦體內(nèi)是否也存在這種十二指腸HIF-2α依賴性鐵吸收調(diào)節(jié)機(jī)制仍需進(jìn)一步研究。

5 胎兒鐵調(diào)素在胎盤鐵轉(zhuǎn)運(yùn)調(diào)節(jié)中的作用

妊娠期不僅母體鐵調(diào)素可以調(diào)節(jié)胎盤鐵轉(zhuǎn)運(yùn)，而胎兒鐵調(diào)素亦可能有調(diào)節(jié)作用。母體鐵調(diào)素調(diào)節(jié)胎盤從母體血循環(huán)的鐵吸收量，而胎兒鐵調(diào)素調(diào)節(jié)從胎盤進(jìn)入胎兒血循環(huán)的鐵量。FP1表達(dá)在胎盤合體滋養(yǎng)層細(xì)胞面向胎兒血循環(huán)的基底側(cè)，這提供了胎兒鐵調(diào)素作用于FP1的可能。早期通過(guò)對(duì)轉(zhuǎn)基因鐵調(diào)素胎鼠的研究發(fā)現(xiàn)，鐵調(diào)素高表達(dá)可引起胎鼠嚴(yán)重的缺鐵性貧血，生存能力嚴(yán)重降低，這就表明胎鼠鐵調(diào)素可以調(diào)節(jié)胎盤FP1的表達(dá)[34]。但也有研究表明正常妊娠時(shí)胎兒血循環(huán)中鐵調(diào)素濃度比較低[35]，且胎兒鐵調(diào)素對(duì)胎盤FP1的調(diào)節(jié)作用不明顯。因此，正常妊娠或伴并發(fā)癥的妊娠期胎兒內(nèi)源性鐵調(diào)素對(duì)胎盤鐵轉(zhuǎn)運(yùn)的調(diào)節(jié)作用仍需要進(jìn)一步研究。

6 胎盤鐵轉(zhuǎn)運(yùn)

胎盤表達(dá)豐富的鐵蛋白，具有重要的儲(chǔ)鐵功能，除維持其自身的功能約需90 mg鐵外，平均約270 mg鐵經(jīng)過(guò)胎盤轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入胎兒體內(nèi)。研究證實(shí)非血紅素鐵跨越胎盤進(jìn)入胎兒體內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)是單向的，鐵不會(huì)從胎兒逆向轉(zhuǎn)運(yùn)到母體[36]。大部分鐵主要在妊娠末期轉(zhuǎn)運(yùn)入胎兒體內(nèi)，此期母體轉(zhuǎn)鐵蛋白穩(wěn)定增加，鐵調(diào)素表達(dá)量亦處于最低值，這些都有利于母體腸道鐵吸收和胎盤鐵轉(zhuǎn)運(yùn)[36]。

胎盤主要通過(guò)位于合體滋養(yǎng)層細(xì)胞頂端膜上的TfR1介導(dǎo)從母體血循環(huán)中攝入轉(zhuǎn)鐵蛋白結(jié)合鐵[37]。首先鐵與TFR1結(jié)合為轉(zhuǎn)鐵蛋白復(fù)合物，然后通過(guò)包被囊泡內(nèi)化，這個(gè)過(guò)程類似于其他上皮細(xì)胞中發(fā)生的轉(zhuǎn)鐵蛋白內(nèi)吞過(guò)程。然后在內(nèi)吞囊泡酸性環(huán)境中，鐵從轉(zhuǎn)鐵蛋白上游離出來(lái)，F(xiàn)e3+再被鐵還原酶(主要是前列腺6次跨膜上皮抗原3和4(STEAP 3和4))還原為Fe2+[38]。而TfR1-脫鐵轉(zhuǎn)鐵蛋白復(fù)合體循環(huán)回細(xì)胞膜，轉(zhuǎn)鐵蛋白再被釋放回血液循環(huán)重復(fù)利用。當(dāng)母體鐵缺乏時(shí)胎盤的TfR1表達(dá)會(huì)升高[39]，可能是由于母體鐵缺乏造成了胎盤的鐵缺乏，胎盤滋養(yǎng)層細(xì)胞內(nèi)鐵含量降低可通過(guò)IRE-IRPs途徑促進(jìn)TfR1表達(dá)升高[40]。

然而，鐵從內(nèi)吞囊泡進(jìn)入胞漿的過(guò)程尚未完全明確，DMT1、Zrt/Irt-類蛋白8(ZIP8)和ZIP14 等鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白可能參與其中。DMT1在紅系細(xì)胞內(nèi)吞囊泡鐵轉(zhuǎn)運(yùn)中發(fā)揮重要的作用，研究發(fā)現(xiàn)人類胎盤合體滋養(yǎng)層細(xì)胞表達(dá)DMT1[41]，而DMT1基因缺陷型新生小鼠鐵含量正常[42]，這提示DMT1并非胎盤上唯一的內(nèi)吞小泡鐵釋放蛋白。胎盤也表達(dá)豐富的ZIP8蛋白[43]，ZIP8亞效等位基因的胚胎在宮內(nèi)就患有嚴(yán)重的貧血，以至于出生48小時(shí)后死亡[44]，那么這是否與ZIP8在胎盤鐵轉(zhuǎn)運(yùn)上的功能有關(guān)，還需要進(jìn)一步闡明。小鼠胎盤也高表達(dá) ZIP14，ZIP14突變小鼠除了體重較低外，尚未發(fā)現(xiàn)其他異常表型[45]，提示在胎盤鐵轉(zhuǎn)運(yùn)中ZIP14可能是非必須的。

滋養(yǎng)層合體細(xì)胞通過(guò)FP1轉(zhuǎn)出鐵[46]，F(xiàn)P1全基因敲除后可引起胚胎死亡，而通過(guò)條件敲除保留胎盤FP1，胚胎可正常發(fā)育和出生[21]，這證明FP1在胎盤鐵轉(zhuǎn)運(yùn)中起關(guān)鍵作用。FP1只是將鐵輸出到胎兒基質(zhì)中，鐵仍需跨內(nèi)皮細(xì)胞進(jìn)入胎兒血液中。合體滋養(yǎng)層細(xì)胞由FP1輸出的鐵為Fe2+，在結(jié)合到胎兒轉(zhuǎn)鐵蛋白時(shí)還需再氧化為Fe3+。目前已知哺乳動(dòng)物具有三種亞鐵氧化酶，包括銅藍(lán)蛋白(ceruloplasmin)、膜鐵轉(zhuǎn)運(yùn)輔助蛋白(hephaestin)和zyklopen(ZP)。盡管這三種亞鐵氧化酶均表達(dá)在胎盤[47-49]，但通過(guò)基因敲除實(shí)驗(yàn)證實(shí)它們?cè)谔ケP鐵轉(zhuǎn)運(yùn)中并非必須[50]。Fe2+被氧化為Fe3+后，就可與胎兒轉(zhuǎn)鐵蛋白結(jié)合，再通過(guò)內(nèi)皮細(xì)胞進(jìn)入胎兒血液循環(huán)。

胎兒血液循環(huán)中也存在非轉(zhuǎn)鐵蛋白結(jié)合鐵，某些非轉(zhuǎn)鐵蛋白形式鐵也能跨越合體滋養(yǎng)層細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞進(jìn)入胎兒體內(nèi)[51]。此外，血紅素也是機(jī)體的一個(gè)重要鐵源，但血紅素能否跨越胎盤、血紅素跨胎盤的過(guò)程及調(diào)節(jié)機(jī)制仍不很清楚。有研究發(fā)現(xiàn)貓白血病病毒亞群C受體相關(guān)蛋白(Feline leukemia virus subgroup C receptor-related protein，F(xiàn)LVCR1)是一種高表達(dá)在胎盤的血紅素轉(zhuǎn)運(yùn)體[52]。FLVCR1存在兩種異構(gòu)體：FLVCR1a和FLVCR1b。FLVCR1a表達(dá)在細(xì)胞表面，F(xiàn)LVCR1b 表達(dá)在線粒體，母體貧血時(shí)胎盤FLVCR1表達(dá)降低[53]，但這一發(fā)現(xiàn)的生物學(xué)意義尚不清楚?？傊?，胎盤鐵轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程需要多種特殊的鐵轉(zhuǎn)運(yùn)體和調(diào)節(jié)因子參與，要闡明它們?cè)谔ケP鐵轉(zhuǎn)運(yùn)中的相互作用及如何平衡母體鐵需求和胎兒鐵需求，仍需進(jìn)行大量的研究。

7 總結(jié)和展望

綜上所述，妊娠期鐵對(duì)母體的健康和胎兒的生長(zhǎng)發(fā)育至關(guān)重要，為了滿足胎盤和胎兒的生長(zhǎng)發(fā)育，適應(yīng)母體代謝水平的變化，母體鐵代謝指標(biāo)和血液學(xué)指標(biāo)都發(fā)生了相應(yīng)的變化，這一切均需精確的鐵代謝調(diào)節(jié)機(jī)制來(lái)控制，但相關(guān)機(jī)制仍未研究清楚。妊娠期母體鐵調(diào)素的表達(dá)主動(dòng)受抑，這有利于增加腸道的飲食鐵吸收和儲(chǔ)鐵器官的鐵釋放，增加系統(tǒng)鐵供給，滿足母體和胎兒對(duì)鐵的需求，但是鐵調(diào)素表達(dá)受抑的調(diào)節(jié)機(jī)制仍不清楚，進(jìn)一步開展研究明確其中的確切機(jī)制將對(duì)理解這一生理性鐵調(diào)節(jié)過(guò)程至關(guān)重要。胎盤是母體向胎兒輸送鐵的唯一途徑，只有積極開展人類相關(guān)的妊娠調(diào)查研究，深入分析胎盤鐵轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制中鐵調(diào)素在母體和胎兒鐵代謝中的作用及補(bǔ)鐵治療對(duì)健康或病理性妊娠過(guò)程的影響等未知問(wèn)題，才能為防治妊娠期缺鐵性貧血、鐵代謝紊亂疾病和與之相關(guān)的不良妊娠奠定理論基礎(chǔ)。