張利紅 楊文娟 田竹芳 李恒*

1.西安市中心醫(yī)院內(nèi)分泌科，陜西 西安 710003 2. 延安大學(xué)醫(yī)學(xué)院，陜西 延安 716000

隨著社會(huì)的發(fā)展，人口老齡化的到來(lái)，2型糖尿病的發(fā)病率逐年提高，2型糖尿病合并骨質(zhì)疏松也也越來(lái)越受到關(guān)注[1-2]。多項(xiàng)研究表明，糖尿病是骨質(zhì)疏松的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一[3-5]。 2型糖尿病對(duì)骨質(zhì)疏松的影響是多因素的，糖尿病患者的內(nèi)分泌系統(tǒng)和代謝發(fā)生諸多變換，代謝產(chǎn)物或其他局部發(fā)生改變的物質(zhì)通過(guò)多種信號(hào)途徑直接或間接影響骨質(zhì)疏松的發(fā)生和發(fā)展。而促甲狀腺激素(TSH)作為一種激素參與了多種內(nèi)分泌疾病的發(fā)生及發(fā)展，多項(xiàng)研究表明，TSH水平與骨代謝有非常密切的關(guān)系[6-8]。而在2型糖尿病患者中，關(guān)于TSH對(duì)骨代謝影響的研究卻鮮有報(bào)道，本研究以此為出發(fā)點(diǎn)，試圖探索2型糖尿病中骨質(zhì)疏松與TSH的關(guān)系，為患者臨床治療提供可能的證據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象

選取2017年1月至2018年5月于我院內(nèi)分泌科收住的甲狀腺功能正常的2型糖尿病患者151例(男性79例、女性72例)，年齡52-84歲，女性均已絕經(jīng)。其中骨質(zhì)疏松58例(其中男性26例，女性32例)，非骨質(zhì)疏松93例?；颊呋举Y料見(jiàn)表1。

1.2 方法

1.2.1臨床資料：入組者測(cè)量身高(m)、體重(kg)，計(jì)算體重指數(shù)體重/身高2(BMI)。

1.2.2生化指標(biāo)測(cè)定：入組者于清晨6時(shí)抽取空腹靜脈血。糖化血紅蛋白(HbA1c)：使用色譜法測(cè)定(美國(guó)伯樂(lè)公司D10)；游離T3(FT3)、游離T4(FT4)、促甲狀腺素(TSH)、甲狀旁腺素(PTH)、維生素D(VitD)使用電化學(xué)發(fā)光法測(cè)定(德國(guó)西門子公司電化學(xué)發(fā)光儀E601)，甲狀腺功能正常值：FT3 3.1-6.8pmol/L，F(xiàn)T4 12-22pmol/L，TSH 0.27-4.7μIU/mL，維生素D正常值：≥30ng/mL；PTH正常值：15-65pg/mL。血脂(總膽固醇TC，甘油三酯TG，高密度脂蛋白HDL、低密度脂蛋白LDL)、腎功(血尿素氮BUN，肌酐Cr)采用美國(guó)Beckman AU5800全自動(dòng)生化分析儀測(cè)定；骨代謝指標(biāo)(I型前膠原N端肽P1NP、血I型膠原羧基端降解產(chǎn)物β-cross)試劑盒購(gòu)自美國(guó)RD公司，使用ELISA法測(cè)定。以上儀器均由具備資質(zhì)的固定人員操作并定期對(duì)儀器進(jìn)行質(zhì)檢。

1.2.3骨密度測(cè)定：美國(guó)HOLOGIC公司生產(chǎn)的Discovery雙能X射線骨密度儀(DEXA)，腰椎(L1-L4)及股骨頸的骨密度值，以骨礦面密度(g/cm2)表示，軟件自動(dòng)分析得出T值。儀器由專業(yè)人員操控，每日進(jìn)行質(zhì)控。

1.3 診斷標(biāo)準(zhǔn)

糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn)參照1999年WHO糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)；癥狀+隨機(jī)血糖≥11.1 mmol/L，或空腹血糖≥7.0 mmol/L，或OGTT中2 h 血漿葡萄糖≥11.1 mmol/L；癥狀不典型者，需另一天再次證實(shí)。

骨質(zhì)疏松的診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照2011年世界衛(wèi)生組織推薦的骨質(zhì)疏松診斷標(biāo)準(zhǔn)：骨密度(BMD)用T值表示，腰椎(L1-L4)及股骨頸任一部位T值≤-2．5為骨質(zhì)疏松，T值>-2.5為非骨質(zhì)疏松，包括正常骨密度和骨量減少。

排除標(biāo)準(zhǔn)：1型糖尿病、既往甲狀腺疾病及服用影響甲狀腺功能藥物史、孕婦及哺乳期患者及近期有嚴(yán)重感染、手術(shù)、外傷及嚴(yán)重心、肝、腎功能不全的患者，嚴(yán)重腦血管疾病后遺癥者，合并甲狀旁腺疾病者，惡性腫瘤患者，長(zhǎng)期臥床者，服用影響骨代謝的藥物者(如糖皮質(zhì)激素、維生素D及其衍生物、鈣、雙膦酸鹽等)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 不同性別組中骨質(zhì)疏松組與非骨質(zhì)疏松組相關(guān)臨床指標(biāo)及骨代謝相關(guān)指標(biāo)的差異

不同性別的2型糖尿病患者，根據(jù)有無(wú)骨質(zhì)疏松分組，比較兩組間的年齡、病程、BMI、甲功、腎功、血脂、HbA1C、PTH、β-Cross、P1NP、VitD等指標(biāo)之間的差異，如表1所示，在男性患者中，F(xiàn)T3在骨質(zhì)疏松中與非骨質(zhì)疏松組存在差異(P<0.05)，而在女性中，發(fā)現(xiàn)在兩組間BMI、TG、TSH存在顯著性差異(P<0.05)。

2.2 2型糖尿病患者中股骨頸及腰椎骨密度與各臨床指標(biāo)之間的相關(guān)性

Pearson相關(guān)分析結(jié)果提示，男性組股骨頸BMD與年齡呈負(fù)相關(guān)、與BMI、β-cross呈正相關(guān)(P<0.05)，腰椎BMD與各臨床指標(biāo)間無(wú)明顯相關(guān)性；女性組腰椎及股骨頸BMD均與TSH呈負(fù)相關(guān)，股骨頸BMD與年齡呈負(fù)相關(guān)，與BMI正相關(guān)(P<0.05)，詳見(jiàn)表2，表3。

Table1Comparison of clinical data between osteoporosis and non-osteoporosis group of patients with type 2 diabetes mellitus (mean ± SD)

OP男(79) 女(72)No(53,67.1%)Yes(26,32.9%)PNo(40,55.6%)Yes(32,44.4%) P年齡(歲)60.43±7.5562.5±10.280.315 60.38±10.8865.09±9.050.053 病程(年)6.66±7.267.02±5.360.826 8.07±7.726.49±5.380.310 BMI(Kg/m2)24.55±2.8624.26±3.160.683 24.86±4.1222.75±2.720.011? HbA1C(%)8.72±2.259.28±2.390.314 8.73±2.528.73±2.161.000 FT3(pmol/L)4.96±0.794.54±0.540.016? 4.41±0.674.4±0.510.926 FT4(pmol/L)17.05±2.2416.82±2.450.679 16.89±2.3415.96±1.60.058 TSH(μIU/mL)2.4±1.082.38±0.920.963 2.96±1.364.06±1.990.010? BUN(μmol/L)5.53±1.45.84±1.630.389 5.61±1.995.18±1.980.358 Cr(μmol/L)63.36±16.6468.42±20.160.240 53.26±18.8651.31±14.720.636 TC(mmol/L)4.25±0.884.51±1.210.326 4.61±1.144.64±1.040.911 TG(mmol/L)2.55±2.531.78±1.080.062 2.28±1.351.69±0.820.032? HDL(mmol/L)1.06±0.221.12±0.230.238 1.2±0.251.27±0.230.244 LDL(mmol/L)2.37±0.742.64±0.950.164 2.76±1.042.77±1.050.967 PTH(pg/mL)47.36±15.7345.55±29.050.790 41.13±13.2538.88±18.220.626 β-cross(ng/mL)0.37±0.200.31±0.20.401 0.41±0.231.22±3.530.265 P1NP(ng/mL)33.01±8.7839.72±15.960.078 41.08±14.2257.59±40.840.078 VitD(ng/mL)14.2±9.1614.58±6.520.896 13.68±8.4112.25±7.100.544

*P<0.05。

表2 腰椎骨密度與各臨床指標(biāo)的相關(guān)性Table 2 Correlation between bone mineral density of the lumbar spine and clinical indicators

*P<0.05。

表3 股骨頸骨密度與各臨床指標(biāo)的相關(guān)性Table 3 Correlation between bone mineral density of the femoral neck and clinical indicators

**P<0.01，*P<0.05。

2.3 2型糖尿病中OP危險(xiǎn)因素的多因素logistic回歸分析

以是否OP為因變量，篩選出年齡、BMI、TSH、PTH、PINP、β-cross為自變量進(jìn)行l(wèi)ogistic回歸分析，發(fā)現(xiàn)在男性中，P1NP較高者骨質(zhì)疏松發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加(OR=1.122，P=0.013)；女性中，BMI較高者骨質(zhì)疏松發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)小(OR=0.796，P=0.048)，TSH、P1NP較高者骨質(zhì)疏松發(fā)生風(fēng)增加(OR=2.581，P=0.014；OR=1.052，P=0.039)。詳見(jiàn)表4。

3 討論

隨著糖尿病發(fā)病率的升高，糖尿病患者中骨質(zhì)疏松的發(fā)生也越來(lái)越受到重視。目前骨質(zhì)疏松及骨折已成為糖尿病患者的一個(gè)嚴(yán)重的并發(fā)癥，研究表明，女性糖尿病患者絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松發(fā)生比例高于非糖尿病者，且年輕的糖尿病患者骨質(zhì)疏松的發(fā)生也并不少見(jiàn)[9]。

表4 2型糖尿病患者中骨質(zhì)疏松危險(xiǎn)因素的多因素logistic回歸分析Table 4 Multivariate logistic regression analysis of risk factors for osteoporosis in patients with type 2 diabetes mellitus

*P<0.05。

糖尿病患者骨質(zhì)疏松的原因復(fù)雜，目前已知的有胰島素生長(zhǎng)因子-1(insulin—like growth factor 1， IGF-1)和硬骨素(sclerostin)；高血糖和糖基化代謝產(chǎn)物AGEs；血清甲狀旁腺激素(PTH)和骨鈣素 (osteocalcin，OC)；還有降糖藥物對(duì)T2DM骨代謝的影響。

近年的研究表明，促甲狀腺激素與骨質(zhì)疏松的關(guān)系密切，TSH 通過(guò)與細(xì)胞膜上7 次跨膜 G 蛋白耦聯(lián)受體-TSH 受體(TSH receptor, TSHR)結(jié)合，發(fā)揮促進(jìn)甲狀腺濾泡生長(zhǎng)、甲狀腺激素合成及分泌的作用。TSHR 主要表達(dá)于甲狀腺濾泡細(xì)胞，但其在成骨細(xì)胞、破骨細(xì)胞、腎臟、腦組織、心臟、睪丸、淋巴細(xì)胞以及脂肪細(xì)胞中亦有表達(dá)[10-12]。關(guān)于甲狀腺功能亢進(jìn)癥引起骨質(zhì)疏松的研究較多，其機(jī)制也較復(fù)雜[13-15]。也有研究顯示，患有亞臨床甲亢或亞臨床甲減的老年男性髖部骨折風(fēng)險(xiǎn)會(huì)增加[16]。我國(guó)學(xué)者梁利波等[17]研究發(fā)現(xiàn)，與同年齡健康組相比，亞臨床甲減患者的骨量丟失升高、血鈣濃度降低。甲減可累及骨代謝，導(dǎo)致骨轉(zhuǎn)換減慢，骨折風(fēng)險(xiǎn)性增加[18]。而2型糖尿病中骨質(zhì)疏松發(fā)生率高，關(guān)于TSH與其相關(guān)性的研究卻相對(duì)較少。

本研究中女性患者無(wú)論是腰椎還是股骨頸BMD均與TSH呈負(fù)相關(guān)，說(shuō)明隨著TSH的升高，BMD是下降的，而Logistic回歸分析提示TSH水平升高是骨質(zhì)疏松的危險(xiǎn)因素，對(duì)于甲功正常的絕經(jīng)期女性來(lái)說(shuō)，TSH每升高1μIU/mL，骨質(zhì)疏松發(fā)生的概率升高了2.58倍，而這在男性中表現(xiàn)并不明顯。考慮原因有以下幾點(diǎn)：1. TSH通過(guò)與破骨細(xì)胞或成骨細(xì)胞上的TSHR結(jié)合，引起破骨作用與成骨作用之間的失衡，導(dǎo)致了骨量減少乃至骨質(zhì)疏松的發(fā)生。而在該過(guò)程中，TSHR的突變可以引起TSHR的自身激活，也可能是造成骨量減少乃至骨質(zhì)疏松的原因[19]，而有研究顯示，肥胖組大鼠TSHR在睪周脂肪及甲狀腺組織的表達(dá)顯著高于對(duì)照組[20]，其可能也參與了胰島素抵抗，而在女性2型糖尿病患者中，成骨細(xì)胞及破骨細(xì)胞上的TSHR水平是否與男性有所不同及其是否存在突變有待于進(jìn)一步研究。2.絕經(jīng)期女性TSH水平的升高與雌激素的降低有關(guān)，雌激素可增加甲狀腺結(jié)合球蛋白水平進(jìn)而影響甲狀腺功能[21]，我國(guó)學(xué)者梁君慧等[22]的研究也提示絕經(jīng)期女性TSH水平升高。近期也有研究表明，對(duì)切除卵巢的大鼠給予不同性激素干預(yù)后，其子宮TSHR的表達(dá)差異明顯，進(jìn)而影響了TSH及甲狀腺激素水平[23]。而對(duì)于絕經(jīng)期女性來(lái)說(shuō)，TSHR水平可能也是和性激素水平密切相關(guān)的，從而影響了骨代謝水平。3.研究表明，TSH對(duì)甲狀腺細(xì)胞的作用大部分是通過(guò)G蛋白-腺苷酸環(huán)化酶-cAMP系統(tǒng)起作用的，而此過(guò)程受到細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度的影響[24]。維生素D缺乏時(shí)鈣離子通道關(guān)閉，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度變化，影響TSH的信號(hào)通路[25]，垂體代償性地分泌更多的TSH。我國(guó)學(xué)者劉佳等認(rèn)為，在2型糖尿病中，血清維生素D水平與TSH水平呈負(fù)相關(guān)[26]，這與我們的研究結(jié)果是一致的(雖無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但骨質(zhì)疏松組TSH水平高，而維生素D水平較低)。

本研究中，Pearson相關(guān)分析結(jié)果顯示，在不同性別中高齡及低BMI均與股骨頸BMD顯著相關(guān)，既往對(duì)于老年男性2型糖尿病骨質(zhì)疏松的研究中，發(fā)現(xiàn)高齡、長(zhǎng)病程、高血糖及低BMI是其危險(xiǎn)因素[27]，其中年齡、BMI與BMD的關(guān)系與我們的研究結(jié)果一致，我們的結(jié)果中病程、高血糖等未見(jiàn)顯著性差異，這可能與我們納入的病例相對(duì)較少有關(guān)。多因素回歸分析提示P1NP升高增加骨質(zhì)疏松發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，說(shuō)明老年2型糖尿病中骨質(zhì)疏松患者骨形成是增強(qiáng)的，呈高轉(zhuǎn)換狀態(tài)，這可能與我們所入組的患者的年齡有關(guān)，既往的研究證明，高轉(zhuǎn)換型骨質(zhì)疏松年齡在50-70歲，而低轉(zhuǎn)換型骨質(zhì)疏松年齡更大，多在70歲以上[28]。

綜上所述，2型糖尿病患者中，隨著年齡的增長(zhǎng)和BMI的降低骨質(zhì)疏松發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)增高； 2型糖尿病中50歲以上男性及絕經(jīng)期女性呈高轉(zhuǎn)換型骨質(zhì)疏松；TSH參與了絕經(jīng)期女性骨質(zhì)疏松的發(fā)生，其機(jī)制可能與TSHR表達(dá)異常、低雌激素水平、低維生素D水平有關(guān)。對(duì)于絕經(jīng)期女性應(yīng)行TSH及骨密度檢測(cè)，評(píng)估骨質(zhì)疏松的風(fēng)險(xiǎn)，必要時(shí)給予相應(yīng)治療。