蘇吉梅 夏 斌

牙齒發(fā)育異常是指牙齒數(shù)目異常、牙齒形態(tài)異常、牙齒結(jié)構(gòu)異常、牙齒萌出與脫落異常。臨床常見(jiàn)的牙齒形態(tài)異常有：畸形牙尖、畸形牙窩、過(guò)小牙、過(guò)大牙、雙牙畸形和牙髓腔異常等等[1]。球形牙齒是一種比較罕見(jiàn)的牙齒形態(tài)異常，1969 年Denes 和Csiba[2]第一次在一位母親和他兒子身上發(fā)現(xiàn)這種牙齒發(fā)育異常，1971 年Toledo 等[3]發(fā)現(xiàn)了來(lái)自巴西的三個(gè)新的病例，并指出可能與遺傳有關(guān)，但是這兩位作者沒(méi)有提到與耳聾的關(guān)系。1972 年，Levin 和Jorgenson[4]在一個(gè)家系發(fā)現(xiàn)球形牙齒常合并高頻感音神經(jīng)性耳聾，并命名為家族性耳牙發(fā)育不良征（familial otodentaldysplasia），后改為耳牙發(fā)育不良（otodental dysplasia）[5]。1976 年，Witkop 等[6]把這種像充氣的氣球一樣的牙齒正式命名為球形牙（globodontia），并提議把球形牙合并高頻神經(jīng)感音性耳聾命名為耳牙綜合征（otodental syndrome，ODS）。現(xiàn)綜述耳牙綜合征的臨床特征、診斷、治療及發(fā)病原因，并探討此類牙齒發(fā)育異常今后的研究方向。

一、耳牙綜合征的流行病學(xué)

耳 牙 綜 合 征 （otodental syndrome ODS MIM166750）是一種非常罕見(jiàn)的常染色體顯性遺傳疾病，病例多有家族遺傳史，偶有個(gè)別散發(fā)病例，發(fā)病率小于1/1，000，000[6]。目前為止僅有十幾個(gè)家系和散發(fā)的病例報(bào)道，分別來(lái)自匈牙利[2]，英國(guó)[8，9]，巴西[3，10，11]，愛(ài)爾蘭[12，13]，波蘭[6，14，15]，澳大利亞[16]，意大利[4，5]，比利時(shí)[1，7]，土耳其[18]，韓國(guó)[19]和中國(guó)[20，21]，由此推斷ODS 的發(fā)病沒(méi)有地域或人種差別。目前為止中國(guó)僅有兩例病例報(bào)道[20，21]，未查到中文文獻(xiàn)報(bào)道。

二、耳牙綜合征的臨床表現(xiàn)

ODS 的主要臨床表現(xiàn)有典型的巨大的形態(tài)異常的球形牙，多累及尖牙和磨牙（乳牙列和恒牙列都可發(fā)生），并伴有高頻感音神經(jīng)性耳聾，有的患者伴有眼部缺損。

1.口腔頜面部表現(xiàn)：牙齒表型是ODS 最典型的臨床表現(xiàn)，具有重要的診斷意義。下面從牙齒形態(tài)大小、牙齒萌出與脫落、牙齒數(shù)目、牙齒結(jié)構(gòu)、牙根發(fā)育、咬合關(guān)系、顏面形態(tài)、組織病理學(xué)等方面予以詳細(xì)闡述。

（1）牙齒的形態(tài)、大?。呵蛐窝溃╣lobodontia）是ODS 最典型最具診斷意義的牙齒表現(xiàn)，累及尖牙和磨牙，乳牙列和恒牙列都可以發(fā)生，通常乳牙列情況更為嚴(yán)重。乳尖牙通常呈球形，有一個(gè)突出的舌側(cè)隆突，明顯大于正常，所以從大小形狀很難區(qū)分其為乳尖牙還是恒尖牙[3，11]，繼承恒尖牙呈球形，明顯大于正常，但有時(shí)大小形態(tài)正常[5]。乳磨牙明顯大于正常，由多個(gè)形態(tài)異常球形的突出的小葉組成，發(fā)育溝和窩模糊不清，牙尖和發(fā)育溝界限消失，發(fā)育溝從咬合面中央向四周擴(kuò)散，有的乳磨牙看起來(lái)像南瓜[5，6]，有的乳磨牙在球形牙尖中央有一錐形牙尖突向咬合面[11]，也有的乳磨牙由看起來(lái)像由幾個(gè)牙尖融合而成[21]。有作者認(rèn)為巨大的乳磨牙是由乳磨牙和前磨牙牙胚融合而成，依據(jù)是這類患者多伴發(fā)相應(yīng)前磨牙的缺失[11]。恒磨牙呈球形，牙尖、發(fā)育溝模糊，球狀外形由幾個(gè)牙尖融合而成，有的大于正常，有的小于正常[6，13]。前磨牙牙冠呈球形，有圓形的牙尖和凸出的咬合面[3]，前磨牙也可能形態(tài)正常但比正常牙小[5]。切牙在乳牙列和恒牙列大小形態(tài)正常，僅有個(gè)別報(bào)道恒切牙呈錐形，小于正常[13]。

（2）牙齒萌出與脫落：乳尖牙和乳磨牙萌出時(shí)間明顯延遲1～3 年，常有病人因在3 歲左右乳尖牙或乳磨牙不萌出而就診[9，11，18]，恒牙列萌出時(shí)間明顯延遲，尤其是側(cè)方牙群，如果前磨牙先天性缺失，乳磨牙可能會(huì)滯留[5]。乳磨牙脫落時(shí)間晚于正常[22]。

（3） 牙齒數(shù)目：常見(jiàn)前磨牙先天缺失[5，13，18，21]，Levin 等[5]發(fā)現(xiàn)29 例耳牙綜合征患者中有14 例前磨牙缺失，共缺失34 顆前磨牙，明顯高于正常人群先天缺失發(fā)病率3-5%的比例。Liu 等報(bào)導(dǎo)一例乳切牙先天性缺失[21]。前牙區(qū)多生牙、過(guò)小牙也有文獻(xiàn)報(bào)道[8，20]。上下頜乳磨牙區(qū)域混合形牙瘤也有報(bào)導(dǎo)[16，21]，其中一例因牙瘤引起面部腫脹、瘺管，牙瘤拔除后腫脹消失[21]。

（4）牙齒結(jié)構(gòu)：尖牙頰面近牙齦處黃白色牙釉質(zhì)發(fā)育不良非常常見(jiàn)[5，6，10，13，23]。乳磨牙和磨牙的頰面也有釉質(zhì)發(fā)育不良的報(bào)導(dǎo)[10]。因此ODS 患者容易患齲[22]。也有作者認(rèn)為ODS 患者切牙也并非完全正常，切牙也有釉質(zhì)發(fā)育缺陷[9，13]。

（5）牙齦：由于牙齒形態(tài)不良，口腔衛(wèi)生不好，牙齒菌斑堆積，牙齦增生，牙齦紅腫比較常見(jiàn)[5，9]。

（6）牙弓發(fā)育及咬合關(guān)系：大部分ODS 患者牙弓發(fā)育正常，呈安氏I 類關(guān)系，但是由于乳磨牙、乳尖牙明顯大于正常牙，牙列擁擠比較常見(jiàn)[6，13，21，23]。也有的患者上頜牙弓呈“V”形，上腭高拱，下頜牙弓呈“U”，雙側(cè)后牙反牙合，有的前牙開(kāi)牙合[10]，有的安氏Ⅲ類錯(cuò)牙合[20]。

（7）顏面形態(tài)：大部分患者雙側(cè)顏面對(duì)稱，面部比例適中。但有患者呈現(xiàn)長(zhǎng)臉面容，鼻孔前傾，人中長(zhǎng)，雙頰飽滿像口腔充滿食物，閉唇時(shí)口輪匝肌和頦肌呈緊張狀態(tài)[6，10]。

（8）X 線檢查：磨牙區(qū)牙髓腔明顯增大，呈雙髓腔或三髓腔，牙根短小，根管和髓腔內(nèi)常有髓石是ODS 患者X 線片的典型表現(xiàn)[5，6，9，10，13，21，23]，其次是前磨牙牙胚缺失、前磨牙形態(tài)小于正常[6，13]，第一恒磨牙阻生和前牙阻生也常被發(fā)現(xiàn)[6，10，13，23]。有作者發(fā)現(xiàn)前牙區(qū)牙釉質(zhì)厚度正常，但磨牙區(qū)牙釉質(zhì)厚度為正常牙組織的一半[6]。有作者用Micro-CT 對(duì)拔除的乳磨牙內(nèi)部結(jié)構(gòu)檢查發(fā)現(xiàn)[21]：該牙齒牙本質(zhì)互相融合，牙尖發(fā)育溝處的牙釉質(zhì)發(fā)育不良，橫斷面顯示牙釉質(zhì)厚度明顯增加，在融合區(qū)域部分牙釉質(zhì)突入牙本質(zhì)內(nèi)并有不規(guī)則鈣化，根管內(nèi)有多個(gè)髓石。根管系統(tǒng)復(fù)雜，主根管與兩個(gè)額外牙根管系統(tǒng)融合。

（9）組織病理學(xué)：Beck-Mannagetta 等[16]對(duì)ODS患者拔除的患牙進(jìn)行組織學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)：牙釉質(zhì)、牙本質(zhì)結(jié)構(gòu)正常，并發(fā)現(xiàn)髓腔內(nèi)有小牙樣的髓石。Enright等[13]把拔除牙齒做成磨片發(fā)現(xiàn)：牙冠呈球形，巨大的髓腔，異常的牙根形態(tài)，牙釉質(zhì)和牙本質(zhì)結(jié)構(gòu)正常。Liu 等[21]發(fā)現(xiàn)左上第一乳磨牙3 個(gè)牙齒樣結(jié)構(gòu)的牙本質(zhì)融合在一起，髓腔內(nèi)有髓石，髓腔內(nèi)有壞死組織，該壞死組織在主根管系統(tǒng)之外，成牙本質(zhì)細(xì)胞呈高柱狀并有大量液化改變。

2.耳部表現(xiàn)：感音神經(jīng)性耳聾是ODS 患者典型的臨床表現(xiàn)，常表現(xiàn)為所有頻率聽(tīng)力在65dB 都有下降，1000Hz 頻率以上表現(xiàn)更明顯。耳聾的發(fā)病年齡不一，從嬰幼兒時(shí)期到中年都有可能。通常耳聾為雙側(cè)、進(jìn)展性，但是一般在35-40 歲左右到達(dá)平臺(tái)期，耳聾不再繼續(xù)進(jìn)展[5，6，10，22]。語(yǔ)言的發(fā)育影響比較輕微，有個(gè)別患者有中耳反復(fù)發(fā)炎，化膿病史[6，10]。

3.眼部表現(xiàn)：合并眼組織的缺損（eye coloboma），又被稱為眼- 耳- 牙綜合征（oculo-oto-dental syndrome，OODS）。目前文獻(xiàn)報(bào)導(dǎo)發(fā)現(xiàn)僅有一個(gè)家系合并有眼部癥狀[8，9]，包括虹膜透光缺陷，脈絡(luò)膜缺損，虹膜缺損，虹膜和脈絡(luò)膜缺損，視神經(jīng)乳頭缺損，虹膜和晶狀體缺損，小角膜，小眼等等。

三、耳牙綜合征的診斷、鑒別診斷、治療與管理

1.診斷要點(diǎn)：①牙齒表型本身具有診斷意義，臨床表現(xiàn)如前所述。②合并1000Hz 以上的感音神經(jīng)性耳聾。③有的患者有眼部缺損。

2.鑒別診斷：涉及聽(tīng)力喪失和牙齒發(fā)育畸形的遺傳性疾病有200 余種[24]。ODS 主要與以下幾種疾病鑒別：①常染色隱形遺傳的感音神經(jīng)性耳聾、眩暈與少牙癥，主要表現(xiàn)為恒前牙的缺失[25]。②雙側(cè)感音神經(jīng)性耳聾和多個(gè)前牙的牙內(nèi)陷和融合，前牙呈磨牙化傾向，下前牙、尖牙、第一前磨牙都有多個(gè)牙尖[26]。③感音神經(jīng)性耳聾合并眼-面-心-牙綜合征，主要表現(xiàn)為面中部發(fā)育不足，鼻尖裂成兩半，上腭狹窄高拱或腭裂，牙齒萌出延遲，少牙，乳牙滯留等[27]。④牙本質(zhì)發(fā)育不全也與進(jìn)展性的高頻感音神經(jīng)性耳聾有關(guān)[28]。⑤LAMM 綜合征即感音神經(jīng)性耳聾合并小耳、小牙癥的發(fā)病原因與ODS 相似，主要是由于成纖維生長(zhǎng)因子3（FGF3）基因突變所致[29]。

3. 治療與管理：ODS 的治療比較復(fù)雜并具有挑戰(zhàn)性。部分ODS 患者牙釉質(zhì)發(fā)育不良再加上牙齒形狀不規(guī)則，口腔衛(wèi)生不良，容易患齲，所以定期檢查，口腔衛(wèi)生指導(dǎo)，定期的局部氟化物應(yīng)用顯得尤為重要[3，13，18，21，23]。其次，如果發(fā)生齲齒，可以像正常牙齒一樣進(jìn)行充填治療，但是由于其根管系統(tǒng)的復(fù)雜性，牙髓治療是相當(dāng)困難的。Mesaros 等展示了一例球形牙的根管治療的復(fù)雜性，并指出預(yù)后可能不佳，由于牙齒形態(tài)的特殊性，牙髓-牙周聯(lián)合病變也較常見(jiàn)[15]。第三，多學(xué)科聯(lián)合治療比如有計(jì)劃的牙齒拔除、正畸治療、義齒修復(fù)等對(duì)ODS 患者非常必要[13，21]。此外，定期的聽(tīng)力檢查，如果需要盡早佩戴助聽(tīng)器，將有助于患兒語(yǔ)言的發(fā)育，自信心的建立[3，13，18，21，23]。

四、耳牙綜合征的發(fā)病原因、遺傳學(xué)研究現(xiàn)狀及今后的研究方向

ODS 是一種罕見(jiàn)常染色體顯性遺傳性疾病，臨床表型有一定的多樣性，絕大部分牙齒表型合并感音神經(jīng)性耳聾，也有的僅有牙齒表型，有的僅有耳聾癥狀[4～6]。Levin 等綜合分析一個(gè)來(lái)自意大利的家系，在六代共119 個(gè)成員中，33 個(gè)ODS 患者，其中26個(gè)患者有典型球形牙牙齒表型合并耳聾，2 個(gè)患者僅表現(xiàn)為球形牙而沒(méi)有耳聾，1 個(gè)小于兩歲的患者僅表現(xiàn)為球形牙沒(méi)有測(cè)出耳聾，但隨著年齡增長(zhǎng)也可能會(huì)出現(xiàn)耳聾表現(xiàn)，4 個(gè)患者僅有耳聾，由此可見(jiàn)ODS 臨床表型有一定的多樣性，作者做了卡方檢驗(yàn)支持其遺傳方式為常染色體顯性遺傳[5]。Santos-Pinto等描述了一個(gè)來(lái)自巴西的ODS 家系，并對(duì)先證者和她的兒子、女兒做了追蹤觀察證實(shí)了常染色體顯性遺傳的遺傳方式和遺傳表型的多樣性，母親沒(méi)有耳聾，兒子青春期出現(xiàn)耳聾，女兒自幼耳聾[10]。

基因?qū)W的研究是我們了解遺傳性疾病的有效手段，關(guān)于ODS 的發(fā)病原因、發(fā)病機(jī)制目前已知的很有限，2002 年Vieira 等[9]對(duì)來(lái)自英國(guó)的一個(gè)合并眼部缺損的OODS 家系進(jìn)行遺傳學(xué)分析，試圖定位該病的候選基因，結(jié)果發(fā)現(xiàn)OODS 的發(fā)病可能與染色體20q13.1 有關(guān)。2007 年Gregory-Evans 等[30]對(duì)三個(gè)不同的耳牙綜合征家系做了基因?qū)W的研究，包括2002 年Vieira 研究的家系，發(fā)現(xiàn)包含成纖維生長(zhǎng)因子3（FGF3）的染色體11q13 的微缺失可能與ODS的發(fā)病有關(guān)，F(xiàn)GF3 單倍體劑量不足可能是ODS 的發(fā)病原因而Fas 相關(guān)死亡域蛋白（FADD）的單倍體劑量不足與眼部缺損發(fā)病有關(guān)。因此ODS 現(xiàn)在也被稱為染色體11q13 缺失綜合征（Chromosome 11q13 deletion syndrome）。2016 年Kim 等[19]對(duì)一例生長(zhǎng)發(fā)育遲緩，牙齒萌出延遲但并未檢測(cè)到耳聾的女?huà)胙芯堪l(fā)現(xiàn)在染色體11q13.2-q13.3 的區(qū)域2.75Mb 的片段缺失，其中包括FGF3 基因，考慮到耳聾發(fā)病年齡的差異性，作者推測(cè)后期患者可能會(huì)出現(xiàn)耳聾，并且認(rèn)為染色體11q13 的微缺失是該女童的發(fā)病原因。2017 年Liu 等[21]對(duì)一例ODS 女童基因?qū)W研究發(fā)現(xiàn)致病基因FGF3 沒(méi)有擴(kuò)增，因此推測(cè)FGF3 單倍體劑量不足可能是其致病原因。

成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（FGF）基因家族由至少22 種配體編碼基因組成，在很多器官如：肢體，中腦，垂體，毛發(fā)，皮膚形成過(guò)程中有著重要的調(diào)節(jié)功能。牙齒發(fā)育過(guò)程中形態(tài)的形成和細(xì)胞的分化是由口腔上皮細(xì)胞和神經(jīng)嵴來(lái)源的外胚層間充質(zhì)細(xì)胞相互作用而成[31]。Niswander 等第一次發(fā)現(xiàn)牙齒發(fā)育帽狀期釉結(jié)（牙齒形態(tài)形成的調(diào)節(jié)中心）上FGF4 高密度的局限性的表達(dá)拉開(kāi)了FGF 家族與牙齒發(fā)育關(guān)系 研 究 的 序 幕 ， 隨 后FGF4、FGF8、FGG9、FGF3、FGF10、FGF7 與牙齒發(fā)育的關(guān)系陸續(xù)被發(fā)現(xiàn)[31]。在小鼠的研究中發(fā)現(xiàn)FGF3 在牙齒形態(tài)形成過(guò)程中FGF3 是上皮細(xì)胞分化的重要調(diào)節(jié)因子[31]。Cherles 等的研究發(fā)現(xiàn)[32]：FGF3 基因突變的小鼠所有研究樣本有相似的牙齒表型，F(xiàn)GF3 基因表達(dá)在小鼠牙齒發(fā)育中通過(guò)控制牙齒大小，調(diào)節(jié)牙尖數(shù)目、位置以及牙尖之間的相互關(guān)系來(lái)調(diào)控磨牙形態(tài)。FGF3 的劑量多少在哺乳動(dòng)物牙齒形態(tài)發(fā)育和進(jìn)化中起著非常重要的作用。同時(shí)FGF3 在內(nèi)耳發(fā)育形成過(guò)程中也起著非常重要的作用，有人認(rèn)為FGF3 可以誘導(dǎo)耳基板形成耳泡，也有人認(rèn)為FGF3 不一定是誘導(dǎo)耳泡形成所必須，但耳泡繼續(xù)分化形成內(nèi)耳精細(xì)結(jié)構(gòu)過(guò)程中是必須的調(diào)控因子[33]。目前發(fā)現(xiàn)FGF3 基因突變可以引起LAMM 綜合征，臨床表現(xiàn)為完全性迷路發(fā)育異常、小耳、小牙[29]。FGF3 和FGF4 基因的微重復(fù)可能與牙瘤-吞咽困難綜合征（odontoma-dysphagia syndrome）有關(guān)，表型涉及：牙發(fā)育不良、少牙、頜骨發(fā)育不良、牙瘤、吞咽困難和食道狹窄等[34]。也有研究發(fā)現(xiàn)FGF3 和FGF4 基因微重復(fù)和顱縫早閉相關(guān)[35]。而ODS 是由于FGF3 單倍體劑量不足而引起[30]。由此可見(jiàn)FGF3 基因的不同病變類型：突變、單倍體劑量不足、微重復(fù)所引起的牙齒表型、耳的表型以及其他組織器官表型完全不同，因此對(duì)于口腔醫(yī)務(wù)工作者來(lái)說(shuō)，F(xiàn)GF3 如何精確調(diào)控牙齒的發(fā)育分化、牙齒的形態(tài)形成、牙齒的萌出與脫落等等將是我們今后研究的方向。

綜上所述，本文綜述了耳牙綜合征這種罕見(jiàn)牙齒形態(tài)異常的臨床特征、診斷、治療和發(fā)病原因及今后的研究方向，希望對(duì)牙科醫(yī)生尤其是兒童牙科醫(yī)生了解這種牙齒發(fā)育異常能有所幫助。