栗曉靜，曲秀芬

（1.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)，哈爾濱 150040；2.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一 醫(yī)院，哈爾濱 150040）

卵巢儲備功能是卵巢產(chǎn)生卵子數(shù)量和質(zhì)量的潛能，間接反映了卵巢的功能，即生殖潛能。卵巢儲備功能下降（diminished ovarian reserve, DOR）即生殖能力的下降，又稱卵巢功能減退?？煞譃樯硇耘c病理性，生理性的功能下降主要與年齡呈負相關(guān)，但也存在個體差異。病理的功能下降又稱為早發(fā)性卵巢功能不全[1]（primary ovarian insuf fi ciency, POI），與年齡無關(guān)但也影響生殖能力，對患者的生理、心理及家庭關(guān)系造成了極大地危害。

目前，關(guān)于DOR的定義，國內(nèi)外尚未達成共識，臨床上常以FSH＜10 IU/L為正常，以10 IU/L＜FSH＜40 IU/L的16～40歲不孕癥患者診斷為DOR型不孕癥[2]。丁楊[3]認為，當(dāng)血清基礎(chǔ) FSH / LH＞2 ，特別是年齡≥35歲不孕不育患者提示 DOR的可能。但有學(xué)者[4]認為FSH 水平并不穩(wěn)定，在 DOR 早期，F(xiàn)SH可維持在正常水平，但介于基礎(chǔ)E2的升高對 FSH的負反饋作用[5]，波動性的激素變化使檢查結(jié)果存在假陰性率，而研究發(fā)現(xiàn)AMH并不受月經(jīng)周期的影響，較FSH、E2及抑制素B等有獨特優(yōu)勢[6]。因此鑒于診斷標(biāo)準(zhǔn)多樣化，現(xiàn)通常結(jié)合B超及血清激素綜合評估卵巢儲備功能以提高DOR不孕患者的檢出率[7]。中醫(yī)學(xué)中并沒有“卵巢儲備功能下降”的概念，究其臨床證候，可涉及“月事稀發(fā)”“血枯”“閉經(jīng)”“經(jīng)斷前后諸癥”“不孕”等多個婦科疾病范疇[8]。

1 病機分析

《素問·上古天真論》曰：“女子七歲腎氣盛，齒更發(fā)長。二七而天癸至，任脈通，太沖脈盛，月事以時下……七七任脈虛，太沖脈衰少，天癸竭，地道不通，故形壞而無子也?！薄缎Ｗ⒎蛉肆挤健ぞ砭拧罚骸案`謂婦人之不孕，亦有因六淫七情之邪，有傷沖任，或宿疾淹留，傳遺臟腑，或子宮虛冷，或氣旺血衰，或血中浮熱，又有脾胃虛損，不能營養(yǎng)沖任”[9]。故女子不孕常因腎虛、肝郁、痰濕和血瘀導(dǎo)致，其主要機理為腎氣虧虛、氣血失調(diào)所致腎—天癸—沖任—胞宮生殖軸的生理功能難以正常運行，最終發(fā)展成為月經(jīng)稀少，閉經(jīng)及不孕。西醫(yī)對于DOR不孕癥的影響因素可概括為個體體質(zhì)性因素、卵巢破壞性因素、環(huán)境、社會心理和生活方式等[10]，各種因素的影響造成了DOR的漸進性的發(fā)展，最終導(dǎo)致卵巢功能的下降及不孕癥的發(fā)生。

2 臨床治療原則

《傅青主女科》中言：“經(jīng)云：女子七七而天癸絕。有年未至七七而經(jīng)水先斷者，人以為血枯經(jīng)閉也，誰知是心肝脾之氣郁乎！……且經(jīng)原非血也乃天一之水，出自腎中，……況心肝脾俱郁，即腎氣真足而無虧，尚有茹而不吐之勢。矧腎氣本虛，又何能盈滿而化經(jīng)水外泄耶！”?！妒颐劁洝ぷ铀谜?》云：“女子不能生子，有十病?！笔≌邽椋喊麑m冷、脾胃寒、帶脈急、肝氣郁、痰氣盛、相火旺、腎水衰、督脈病、膀胱氣化不利、氣血虛。故可知腎為先天之本，主生殖，腎氣不足、沖任失調(diào)，疾病往往累及多個臟腑。因此在治療不孕證時，要從腎出發(fā)，補腎調(diào)理沖任的同時，治療臟腑疾病，辨證論治，為患者提供個體化的治療方案。

3 臨床經(jīng)驗

3.1 滋腎養(yǎng)血 韓百靈教授在學(xué)術(shù)上創(chuàng)立了“肝腎學(xué)說”，發(fā)展了“同因異病、異病同治”理論，對中醫(yī)治療婦科疾病做出了巨大貢獻。韓延華[11]教授作為韓老的學(xué)術(shù)繼承人，深受其“肝腎學(xué)說”的影響，并在韓老自創(chuàng)的育陰靈[12]基礎(chǔ)上進行加減，擬方藥延靈丹（ 黃芪、黨參、菟絲子、地黃、枸杞、山茱萸、山藥、香附等），對于肝腎陰虛，精血虧少的DOR不孕癥患者具有滋補肝腎、益精養(yǎng)血的功效，對卵巢儲備功能下降及卵巢早衰所治的不孕癥具有顯著地臨床療效。充分體現(xiàn)了 韓式流派“同因異病、異病同治”的理論內(nèi)涵，是融辨證論治和臨床經(jīng)驗于一體的診治模式。

3.2 補腎疏肝 曲秀芬[13]認為DOR型不孕癥發(fā)病機理在于腎虛肝郁，應(yīng)補腎疏肝，養(yǎng)血調(diào)經(jīng)，故自擬滋腎湯方為基本方，由生地黃、熟地黃、山茱萸、枸杞子、山藥、當(dāng)歸、杜仲、菟絲子等組成，全方共奏補腎益精、疏肝養(yǎng)血之效。腎氣足、肝氣疏、沖任調(diào)達、氣血充盈、經(jīng)水按時滿溢，故而能孕。該方在臨床上隨癥加減，辨證論治，取得了顯著療效。此外吾師還通過臨床觀察發(fā)現(xiàn)，內(nèi)障丸[14]對治療免疫性卵巢早衰及卵巢功能低下患者也能收到滿意療效，為中藥治療DOR型不孕證開拓了更廣闊的道路。

3.3 養(yǎng)肝益腎，調(diào)理沖任 胡國華[15]通過臨床經(jīng)驗自擬胡氏早衰方（潞黨參、生黃芪、生熟地、女貞子、桑椹子等），在“養(yǎng)肝益腎，調(diào)補沖任”的治療原則治療POF的基礎(chǔ)上認為DOR與POF區(qū)別在于DOR癥狀較POF輕，且肝郁較重，故在前方基礎(chǔ)上加廣郁金 、制香附二味藥，旨在疏理肝氣。除此之外胡教授還注重“形神共養(yǎng)，調(diào)節(jié)情志”，強調(diào)從生活起居中頤養(yǎng)身心，從而達到恢復(fù)卵巢功能、延緩卵巢早衰、提高妊娠率的目的。

3.4 滋補肝腎 尤昭玲[16]認為卵巢早衰的病機可歸為肝腎虧虛，沖任虛損。治以“滋補肝腎，調(diào)理沖任，擬尤氏四子方為其代表方劑（熟地黃、桑椹、枸杞、覆盆子、沙苑子、玉竹、巴戟天等）。臨床研究證明尤氏四子方對卵巢早衰（肝腎陰虛型）所致的低雌激素癥候群有明顯改善作用，能降低FSH、LH，提高E2水平，延緩子宮及卵巢萎縮，改善子宮內(nèi)膜，豐富了DOR不孕癥患者的治療方法。

3.5 補腎活血疏肝 劉瑞芬[17]認為不孕癥與“腎—天癸—沖任—胞宮軸”的功能失調(diào)密切相關(guān)，故對于本病治療以補腎調(diào)軸為主，佐以疏肝活血之品，從而達到整體調(diào)制。除此之外劉瑞芬教授還合理運用“補、調(diào)、溫、通”4 法分期療法，經(jīng)后期采用“調(diào)經(jīng)1號”恢復(fù)卵巢功能；排卵期采用“促排卵湯”以促排卵；黃體期運用“補腎安胎方”未孕可提高黃體功能，已孕可預(yù)防先兆流產(chǎn)。此周期療法有效改善子宮內(nèi)膜的容受性，提高了胚胎著床成活率。

3.6 補腎寧心 夏桂成[18]認為卵巢功能低下與心（腦）—腎—子宮軸失調(diào)有關(guān)，故根據(jù)辨證施治原則對陰虛心火旺盛、脾陽虛、夾痰、夾瘀等不同癥候分型予以相應(yīng)的方藥：清心滋腎湯、清心健脾湯、清心滋腎湯合越鞠二陳湯、清心滋腎湯合血府逐瘀湯對癥治療。夏教授在研究中還發(fā)現(xiàn)7、5、3 奇數(shù)律與女性生殖生理機能的活動有著重要的內(nèi)在聯(lián)系，強調(diào)了“陰陽運動規(guī)律的要求”和“治未病”的重要性。為DOR不孕癥的治療提供了一個新思路。

3.7 中藥序貫療法 郭志強[19]運用中藥周期序貫療法對DOR患者進行調(diào)經(jīng)促孕，經(jīng)后期以驗方育胞湯加減，促進卵泡發(fā)育雙重調(diào)節(jié)功能；經(jīng)間期以促排卵湯加減，促進陰陽轉(zhuǎn)化，重陰必陽；經(jīng)前期以兩固湯加減，溫補脾腎，固本調(diào)經(jīng)，養(yǎng)胎安胎；行經(jīng)期以養(yǎng)血調(diào)經(jīng)湯加減，養(yǎng)血通經(jīng)，行氣活血。經(jīng)過3個月經(jīng)周期能明顯改善卵巢功能，提高妊娠率。夏桂成[20]教授提出以陰陽消長作為補腎調(diào)周法的指導(dǎo)思想分階段進行治療，行經(jīng)期予以加減五味湯以排出瘀濁，經(jīng)后期用滋陰奠基湯以平衡陰陽消長，經(jīng)間期給予加減補腎促排卵湯以促進重陰轉(zhuǎn)陽的轉(zhuǎn)化，經(jīng)前期則用毓麟珠加減以求補腎助陽，兼調(diào)肝脾。此法充分強調(diào)了陰陽消長理論在調(diào)節(jié)生育軸中的重要性，且能有效延緩DOR向POF發(fā)展的進程。

3.8 針?biāo)幝?lián)合療法 杜寶俊[21]在治療DOR患者過程中采用序貫調(diào)周，針?biāo)幝?lián)合療法。經(jīng)后期補益肝腎，用何首烏、黃精、女貞子、當(dāng)歸；經(jīng)間期補腎疏肝理氣，選荊芥穗、刺五加、枳殼；經(jīng)前期健脾溫腎暖宮，加肉桂、巴戟天、肉蓯蓉、淫羊藿；行經(jīng)期活血調(diào)經(jīng)，用桃仁、紅花、川芎。并在中藥辨證基礎(chǔ)上聯(lián)合針刺氣海、關(guān)元、中極、天樞、足三里、三陰交等穴位，對有生育要求者治療者分階段針刺并在基礎(chǔ)上加減穴位，明顯提高了臨床療效。羅要[22]在針刺聯(lián)合滋腎育胎丸治療脾腎虛弱型DOR的臨床研究中，將40例患者分為治療組（針刺聯(lián)合滋腎育胎丸）、對照組（針刺聯(lián)合維生素E膠囊），3個月經(jīng)周期后得出結(jié)論：針刺聯(lián)合滋腎育胎丸能使DOR患者子宮內(nèi)膜增厚，卵巢體積、PSV升高，降低卵巢RI，從而改善卵巢功能，且優(yōu)于對照組。

3.9 藥物研究 陸藝文[23]在調(diào)經(jīng)解郁湯II方治療80例DOR患者的臨床研究中治療組總有效率為87.5%，對照組總有效率為82.5%，月經(jīng)復(fù)潮率為85%。楊勝華[24]在研究滋腎育胎丸對DOR患者卵巢功能的影響中，將中藥組（滋腎育胎丸）和西藥組（補佳樂+黃體酮）作為治療組和對照組。中藥組有效率為90%，西藥組有效率為85%，2者無明顯差異。故滋腎育胎丸在恢復(fù)DOR患者卵巢功能的作用上有類激素的作用，且副作用小，值得臨床進一步推廣。何國珍等[25-26]在研究班氏促卵助孕湯對雷公藤多苷致大鼠卵巢功能低下模型影響中發(fā)現(xiàn)：補腎氣益精血的班氏促卵助孕湯能有效地改善和提高卵巢功能，臨床對于調(diào)節(jié)卵巢功能失調(diào)和內(nèi)分泌功能，促進排卵，及治療排卵障礙引起的不孕癥有明顯療效。

3.10 其他療法 唐文龍等[27]在經(jīng)脈排刺治療陰陽兩虛型DOR的臨床研究中，將96例患者分為2組。針刺組給予排刺任脈、腎經(jīng)、脾經(jīng)、膀胱經(jīng)；西藥組予以口服克齡蒙治療，6個月后，發(fā)現(xiàn)經(jīng)脈排刺治療能通過調(diào)節(jié)下丘腦－垂體－卵巢軸的功能改善卵巢功能，遠期療效肯定。姜朵生等[28]在研究八髎穴隔姜灸配合補腎活血方治療卵巢儲備功能下降的療效觀察中，經(jīng)過3個月經(jīng)周期后，激素水平明顯恢復(fù)，竇卵泡計數(shù)增加，其臨床療效優(yōu)于單純運用補腎活血方的治療。梁麗霞[29]在研究仿生物電剌激治療對卵巢儲備功能下降的作用初探中，將患者分為雌孕激素序貫組、仿生物電刺激組、仿生物電刺激+雌孕激素序貫組3組，3個月經(jīng)周期后，發(fā)現(xiàn)仿生物電刺激治療可以通過改善卵巢及卵巢周圍血液供應(yīng)，達到改善卵巢功能的目的，與雌孕激素序貫治療相當(dāng)，為我們提供一個便捷、安全、無創(chuàng)、無毒副作用、依從性較好的治療新思路、新方向。

4 中醫(yī)的治療優(yōu)勢

卵巢儲備功能低下作為卵巢早衰的前驅(qū)階段，近幾年來成為婦產(chǎn)科生殖內(nèi)分泌領(lǐng)域研究的熱點。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的激素治療等方法有一定短期療效，但會影響肝腎代謝能力，增加患癌風(fēng)險及血栓風(fēng)險等，具有諸多弊端[30]。當(dāng)前輔助生殖技術(shù)的應(yīng)用，為DOR不孕癥患者帶來了希望，但反復(fù)的控制性卵巢刺激（COS）[31]以追求更多的獲卵數(shù)，并不意味著更優(yōu)的臨床結(jié)局，反而易導(dǎo)致嚴(yán)重的卵巢過度刺激綜合征（OHSS）從而危害患者的身體健康，且治療過程價格高昂，可控的個體化COS方案有限；中醫(yī)從整體觀念出發(fā)，采用辨證論治的原則，運用分期調(diào)周療法[32]調(diào)節(jié)H-P-O軸以改善卵巢儲備功能、提高卵巢反應(yīng)性、減少激素的應(yīng)用、增加妊娠率。其治療個體化，方法多樣化，價格低廉，臨床效果好，患者依從性高，更值得臨床的推廣與應(yīng)用。

綜上所述，隨著DOR患者的年輕化，如不及時干預(yù)治療將會造成不可逆轉(zhuǎn)的卵巢功能的衰竭，根據(jù)中醫(yī)“上工治未病”的理論，及早發(fā)現(xiàn)，及早干預(yù)治療，是治療DOR不孕癥的關(guān)鍵。當(dāng)前DOR不孕癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)尚未完全統(tǒng)一，輔助生殖技術(shù)在實施COS治療前也尚未建立成熟的個體化卵巢功能及反應(yīng)模式的評估系統(tǒng)[33]，這對指導(dǎo)后續(xù)的中醫(yī)藥的治療過程造成了困難。因此應(yīng)用西醫(yī)診療技術(shù)及早發(fā)現(xiàn)，在進行輔助生殖的道路上為中醫(yī)尋找一個理想的切入點，充分發(fā)揮中醫(yī)的特色與優(yōu)勢，從最初的“以病為主”到現(xiàn)今的“以人為主”，為DOR不孕癥患者尋求更多價格低、安全性高、臨床結(jié)局好的治療方案，成為現(xiàn)階段生殖醫(yī)學(xué)界的一大難點，這仍需要我們努力去探索和研究。