李 品，臧凝子，李小娟，宮成軍

（遼寧中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院內(nèi)分泌K科，沈陽 110032）

糖尿病是常見的代謝異常性疾病，發(fā)病率呈逐年上升趨勢，由于患者長時間表現(xiàn)為血糖高，故易并發(fā)糖尿病視網(wǎng)膜病變、糖尿病神經(jīng)病變和糖尿病腎病等慢性并發(fā)癥，這些并發(fā)癥已成為糖尿病患者致死致殘的主要原因[1-2]。糖尿病的發(fā)病受基因和環(huán)境等多因素影響，其并發(fā)癥發(fā)病機制亦較復(fù)雜，至今尚缺乏有效的防治措施[3]。簡而言之，糖尿病慢性并發(fā)癥主要包括神經(jīng)、血管兩方面，而神經(jīng)、血管無論是形態(tài)結(jié)構(gòu)還是生理功能都與中醫(yī)之“絡(luò)”相似。中醫(yī)藥治療具有多靶點的作用，通過多途徑干預(yù)具有明顯優(yōu)勢，為探求中醫(yī)藥治療糖尿病慢性并發(fā)癥的作用靶點，在絡(luò)病理論的指導下進一步為中醫(yī)藥臨床研究、新藥研發(fā)和改進臨床用藥的效果提供客觀依據(jù)[4]。

1 以絡(luò)論治糖尿病慢性并發(fā)癥的理論基礎(chǔ)

1.1 絡(luò)病與糖尿病慢性并發(fā)癥的關(guān)系 絡(luò)，即絡(luò)脈，首見于《黃帝內(nèi)經(jīng)》，依《靈樞·脈度》言：“經(jīng)脈為里，支而橫者為絡(luò)，絡(luò)之別者為孫”，絡(luò)脈隸屬于經(jīng)脈，由經(jīng)脈直接分出成別絡(luò)或大絡(luò)，最細小為孫絡(luò)，以及分布于體表的浮絡(luò)[5]。絡(luò)脈屬三維立體網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，呈樹枝狀、 網(wǎng)狀遍布人體內(nèi)外，能夠?qū)⒔?jīng)脈中的氣血布散到全身，起到滲灌臟腑精氣，調(diào)和氣血陰陽，溝通聯(lián)系內(nèi)外等作用[6]。當邪犯機體，侵入別絡(luò)、孫絡(luò)及浮絡(luò)等，能夠影響絡(luò)脈中氣血津液的運行輸布，出現(xiàn)絡(luò)失通暢或滲灌失常，導致瘀血阻絡(luò)，最終形成絡(luò)病[7]。絡(luò)病學說始于《黃帝內(nèi)經(jīng)》，發(fā)展于《傷寒雜病論》，集大成于葉天士，是中醫(yī)理論體系中的重要組成部分。絡(luò)病不是單獨的一個疾病，而是多種疾病發(fā)展過程中形成的病理變化，是發(fā)生于經(jīng)絡(luò)系統(tǒng)深入到臟腑四肢百骸的終末段疾病[8]。因其病程長短，葉天士在《臨證指南醫(yī)案》也提出：“久病入絡(luò)”“久痛入絡(luò)”觀點，提示邪氣久居，必然由氣及血，傷及血絡(luò)，因此疾病有“久病入絡(luò)”和“新病入絡(luò)”之分[9]。糖尿病慢性并發(fā)癥主要由血管病變引起，在糖尿病久治不愈的情況下發(fā)生，即“久病入絡(luò)”，由于氣血運行不暢早期即表現(xiàn)為絡(luò)脈澀滯，隨著病情的發(fā)展，絡(luò)氣不暢可致絡(luò)血瘀滯，最終導致絡(luò)脈的瘀閉和損傷，繼而絡(luò)病形成[10]。因此，絡(luò)病與糖尿病慢性并發(fā)癥有著密不可分的關(guān)系。

1.2 以絡(luò)論治糖尿病慢性并發(fā)癥的主要病機及治法 近年來，絡(luò)病理論有了新的發(fā)展，在病機上有了進一步的更新，根據(jù)吳以嶺院士提出絡(luò)病絡(luò)脈瘀阻、絡(luò)脈損傷、絡(luò)虛不榮等病機變化[11]，糖尿病作為一種全身性代謝紊亂型疾病，病變部位涉及多臟腑，無論是糖尿病視網(wǎng)膜病變、糖尿病腎病還是糖尿病神經(jīng)病變，隨著病情的進展“久病入絡(luò)”，其病程纏綿，日久必引起脈絡(luò)的損傷，損于心絡(luò)則見胸悶、氣短，久之發(fā)為胸痹、真心痛；損于肝絡(luò)，肝之精血不能上滋于目，目絡(luò)失于滲灌，表現(xiàn)為雙目干澀、視物昏花模糊，久之發(fā)為雀目或內(nèi)障；損于腎絡(luò)，腎絡(luò)瘀痹，津血互換功能發(fā)生障礙，則發(fā)為水腫；損于體絡(luò)，肉腐血敗，繼而化癰成膿，發(fā)為癰疽。久病氣血痰瘀互滯絡(luò)中，則絡(luò)脈瘀阻；氣血津液輸布障礙，脈不得濡養(yǎng)而絡(luò)脈空虛；病邪（痰脂瘀毒）垢積日久則損傷絡(luò)脈。因此，絡(luò)脈瘀阻、絡(luò)脈空虛、絡(luò)脈損傷（毒邪損絡(luò)）是糖尿病慢性并發(fā)癥的主要病機[12-13]。葉天士提出“絡(luò)以通為用”的治療原則，絡(luò)病常是絡(luò)虛與絡(luò)瘀并存，治療應(yīng)以通補為宜，中醫(yī)藥治療糖尿病慢性并發(fā)癥常以祛瘀通絡(luò)和扶正通絡(luò)為主[14]。

2 以絡(luò)論治糖尿病慢性并發(fā)癥發(fā)病機制相關(guān)的作用靶點

絡(luò)病理論在發(fā)揮中醫(yī)學整體辨證與氣血相關(guān)理論特色的同時，借鑒西醫(yī)學關(guān)于血管病變研究的最新進展，提出了“脈絡(luò)—血管系統(tǒng)病”的新理論，該概念涵蓋了發(fā)生在動靜脈系統(tǒng)的各類血管病變，而糖尿病慢性并發(fā)癥則主要是由糖尿病性大血管病變及糖尿病性微血管病變引起[15]。到目前為止，糖尿病慢性并發(fā)癥的確切發(fā)病機制仍不清楚，研究表明，可能與氧化應(yīng)激、多元醇通路、蛋白質(zhì)非酶糖激化、蛋白激酶C等相關(guān)，在這些通路中可能存在控制糖尿病并發(fā)癥發(fā)生的治療靶點，以發(fā)病機制為靶點的治療可能會給控制糖尿病慢性并發(fā)癥發(fā)生及發(fā)展帶來新的希望[16]。以“脈絡(luò)—血管系統(tǒng)病”理論為指導依據(jù)及“絡(luò)以通為用”的治療原則和用藥特點，中藥對于治療以“血管損傷”為核心機制的糖尿病慢性并發(fā)癥具有指導意義[17]。現(xiàn)將與糖尿病并發(fā)癥發(fā)病機制相關(guān)的潛在治療靶點歸納如下。

2.1 氧化應(yīng)激 氧化應(yīng)激是指機體在長期高血糖刺激下，自由基和過氧化物的過度產(chǎn)生，抗氧化防御系統(tǒng)失衡，從而導致組織損傷的過程[18-19]。目前研究表明[20]，誘發(fā)糖尿病慢性并發(fā)癥發(fā)生的機制之一是長期高血糖刺激機體產(chǎn)生過多的反應(yīng)活性氧（ROS）。產(chǎn)生ROS的原因可能是NADPH氧化酶、線粒體電子傳遞鏈、一氧化氮合酶（eNOS）的解耦聯(lián)等刺激機體，這些酶可作為治療糖尿病慢性并發(fā)癥發(fā)生的靶點。研究表明[21]，黃芪甲苷是中藥黃芪的主要活性成分之一，具有改善內(nèi)皮細胞與新生血管功能、抗炎、抗氧化等作用，參與氧化應(yīng)激等反應(yīng)，能夠改善糖尿病腎病等并發(fā)癥病理性損傷，另外取黃芪補氣養(yǎng)血，行氣通脈之功效，補氣血以溫運絡(luò)脈，行氣血通絡(luò)脈以滋絡(luò)道澀滯，表明其可能是一種潛在治療糖尿病及其并發(fā)癥的中藥活性物質(zhì)。一項應(yīng)用具有通暢經(jīng)絡(luò)，益氣活血，通經(jīng)止痛功效的通心絡(luò)膠囊治療糖尿病心肌病的臨床研究結(jié)果顯示，治療組有效率明顯高于對照組，且其氧化應(yīng)激指標治療組較對照組改善更明顯，說明通心絡(luò)膠囊具有較強的抗氧化作用，可緩解氧化應(yīng)激狀態(tài)，清除氧自由基，改善血管內(nèi)皮功能，緩解炎癥損傷[22]。

2.2 多元醇通路 多元醇通路是由長期的高血糖癥激活的旁路途徑，葡萄糖在醛糖還原酶（AR）的作用下還原為山梨醇，再經(jīng)山梨醇脫氫酶催化，氧化為果糖[23]。由于山梨醇的細胞滲透性差，親水性強，不僅致細胞水腫變性，還在神經(jīng)組織細胞內(nèi)大量積聚，造成神經(jīng)組織對肌醇攝取減少，最終使N+-K+-ATP酶活性和神經(jīng)細胞生理功能下降，神經(jīng)傳導速度減慢，血管通透性、收縮性和血液動力學發(fā)生變化，進而引發(fā)一系列糖尿病慢性并發(fā)癥的發(fā)生[24]。此外，多元醇途徑過度活化消耗了細胞質(zhì)中的還原型輔酶Ⅱ（NADPH），限制了一氧化氮合酶和谷胱甘肽過氧化酶的活性，使一氧化氮合酶和谷胱甘肽( GSH) 的生成減少，使組織的抗氧化能力降低，自由基的清除減少，誘發(fā)了胞內(nèi)氧化應(yīng)激反應(yīng)，進一步造成細胞的損傷[25]。蘭博雅[26]根據(jù)消渴痹通膠囊中黃芪補氣行血，祛瘀通絡(luò)，雞血藤活血通絡(luò)，豨薟草通經(jīng)活絡(luò)等藥的特點，對糖尿病周圍神經(jīng)病變患者多元醇代謝通路影響臨床研究發(fā)現(xiàn)，治療組的AR活性受到抑制、Na+-K+-ATP酶活性有所增加，血糖、糖化血紅蛋白、血液流變等指標得到了改善，提示改善多元醇代謝可能是消渴痹通膠囊治療糖尿病周圍神經(jīng)病變的作用靶點。

2.3 蛋白質(zhì)非酶糖基化 蛋白質(zhì)非酶糖基化是在持續(xù)高血糖的情況下引起體內(nèi)多種蛋白質(zhì)、脂質(zhì)或核酸等大分子在無酶參與的情況下，自發(fā)地與葡萄糖或其他還原單糖反應(yīng)所生成的穩(wěn)定的糖基化終末產(chǎn)物，AGEs是非酶糖基化反應(yīng)的主要終末產(chǎn)物[27]。AGEs及其受體對機體的危害是很嚴重的，AGEs與其受體結(jié)合后釋放ROS，引起氧化應(yīng)激反應(yīng)，從而增加了血管通透性，血管基底膜增厚和微血管通透性增加，進而血流瘀滯，甚至微血管閉塞[24]。同時AGEs與其受體反應(yīng)可啟動一系列受體信號轉(zhuǎn)導途徑，導致多種細胞因子與生長因子的合成與釋放，增加炎癥相關(guān)基因的表達，引起炎癥反應(yīng)、血管內(nèi)皮損傷、神經(jīng)元功能紊亂等病理變化，從而參與糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生與發(fā)展[16]。王東等[28]研究具有扶正通絡(luò)功效的中藥復(fù)方糖腎寧對早期糖尿病腎病大鼠腎組織非酶糖基化終產(chǎn)物的影響發(fā)現(xiàn)，治療組血糖及AGEs水平均有所下降，說明中藥復(fù)方糖腎寧能夠通過降低AGEs水平來防治糖尿病腎病。何嗣英等[29]通過具有扶正通絡(luò)功效的中藥復(fù)方益腎方干預(yù)糖尿病腎病患者，中藥益腎方組的糖化血紅蛋白下降尤其明顯，說明益腎方治療糖尿病腎病有抑制蛋白非酶糖基化生成的作用。

2.4 蛋白激酶C 蛋白激酶C（PKC）是絲氨酸和蘇氨酸蛋白激酶家族中的一員，神經(jīng)遞質(zhì)、激素和生長因子可通過激活PKC起作用，故PKC影響著細胞內(nèi)外眾多信號轉(zhuǎn)導通路[30]。PKC信號轉(zhuǎn)導通路激活可影響血液流變學變化，增加血管通透性以及細胞外基質(zhì)（ECM）的沉積，抑制Na+-K+-ATP酶活性和參與細胞增殖等[31]。高糖作為始動因子，誘導PKC信號通路激活可引起心機肥厚、腎小球硬化等等，而促進糖尿病慢性并發(fā)癥的發(fā)生、發(fā)展。因此，抑制PKC信號通路有望成為防治糖尿病慢性并發(fā)癥的一種新靶點。李春深[32]通過動物實驗研究抵擋湯對糖尿病大鼠視網(wǎng)膜病變的影響，抵擋湯由水蛭、桃仁、虻蟲、大黃組成，具有活血通絡(luò)、逐瘀攻下之功效，糖尿病大鼠視網(wǎng)膜受到明顯的保護，其病變發(fā)展得到延緩，這可能與抵擋湯降低PKC-β2的mRNA在糖尿病大鼠視網(wǎng)膜組織的表達有關(guān)。劉忠和等[33]研究姜黃素對糖尿病大鼠心肌的保護作用，姜黃具有活血化瘀通絡(luò)之功效，姜黃素治療后可明顯改善空腹血糖升高，下調(diào)心肌組織PKC蛋白的表達。

3 小結(jié)

綜上所述，絡(luò)病是廣泛存在于糖尿病慢性并發(fā)癥中的病理狀態(tài)，糖尿病“久病入絡(luò)”形成糖尿病慢性并發(fā)癥，絡(luò)脈瘀阻、絡(luò)脈空虛、絡(luò)脈損傷（毒邪損絡(luò)）是糖尿病慢性并發(fā)癥的共同病理基礎(chǔ)，多采用“絡(luò)以通為用”的治療原則，祛瘀通絡(luò)和扶正通絡(luò)并用。雖然糖尿病慢性并發(fā)癥的發(fā)病機制較為復(fù)雜且尚未完全闡明，根據(jù)目前的臨床試驗或動物實驗均表明，針對氧化應(yīng)激、多元醇通路、蛋白質(zhì)非酶糖激化、蛋白激酶C等潛在治療靶點，基于絡(luò)病理論中醫(yī)藥防治糖尿病慢性并發(fā)癥已具有良好效果，但糖尿病并發(fā)癥的發(fā)病機制及控制靶點仍有待于進一步研究，以期設(shè)計出更加科學和合理的實驗方案，以及開發(fā)作用靶點明確、作用環(huán)節(jié)及機制清楚、療效確切的新型抗糖尿病慢性并發(fā)癥的中藥制劑及中藥復(fù)方。