吳春城 楊亞娟 唐金模 梁惠卿 張滿英 毛乾國

慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B，CHB）是我國最常見的傳染病之一，對我國社會造成了廣大而深遠(yuǎn)的影響，由此帶來的公共衛(wèi)生負(fù)擔(dān)重。我國有慢性乙肝病毒（hepatitis B virus，HBV）感染者約9 300萬人，其中CHB患者約2 000萬例。在我國，由HBV感染引起的肝硬化和原發(fā)性肝癌分別為60%和80%[1]。CHB治療關(guān)鍵是抗病毒治療。但是，迄今為止，抗病毒治療效果仍然差強人意，且相當(dāng)一部分患者因各種不適/不良反應(yīng)難以堅持療程，尤其使用干擾素抗病毒治療。中西醫(yī)結(jié)合治療CHB有望減輕干擾素抗HBV治療的不良反應(yīng)，甚至提高療效。而肝郁脾虛證是CHB最常見的中醫(yī)證型之一，本研究通過中藥穴位貼敷聯(lián)合干擾素治療CHB肝郁脾虛證，觀察其抗病毒療效、中醫(yī)證候積分改變和不良反應(yīng)。報道如下：

1 資料和方法

1.1 病例來源

306例經(jīng)肝穿刺活檢證實、擬接受干擾素α1b 抗病毒治療的HBeAg陽性CHB患者，為2014年4月—2017年9月廈門市中醫(yī)院感染性疾病科住院患者。按照患者意愿分為對照組和聯(lián)合治療組。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

（1）符合CHB診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]，即兼?zhèn)淙缦?項：①血清HBsAg（+）、血清HBeAg（+）且持續(xù)時間＞6個月；②血清HBV DNA陽性：近3個月內(nèi)至少2次＞105拷貝/mL；③TBIL＜2×ULN，ALT （2～10）×ULN或ALT小于2ULN，但肝穿示G≥G2或S≥S2。全部病例均于入組前后1個月內(nèi)經(jīng)肝穿刺活檢證實為CHB。（2）符合中醫(yī)肝郁脾虛證辨證標(biāo)準(zhǔn)[2]。（3）年齡在18～65歲，性別不限。（4）入組前6個月未經(jīng)過抗病毒治療的患者。（5）簽署本研究知情同意書者。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

（1）急性肝炎、慢性重型肝炎患者。（2）重疊或同時HAV、HCV、HDV、HEV、HIV感染者。（3）合并自身免疫性肝炎、原發(fā)性肝癌及其他慢性肝病等。（4）合并嚴(yán)重的原發(fā)性心血管病變、腎臟病變、消化道疾病、肺臟疾病、血液學(xué)病變，或影響其生存的嚴(yán)重疾病者。（5）懷疑或確有酒精、藥物濫用病史。（6）妊娠期、哺乳期婦女及準(zhǔn)備受孕婦女。（7）過敏體質(zhì)或?qū)Χ喾N藥物過敏者。（8）合并精神疾病者。（9）合并嚴(yán)重的皮損者。

1.4 給藥方案

對照組采用干擾素（IFNα1b）（賽諾金，深圳科興生物技術(shù)公司產(chǎn)品）治療。聯(lián)合治療組在干擾素治療基礎(chǔ)上聯(lián)合中藥穴位貼敷治療。貼敷藥品系本院本科室制備，主要成分為中藥顆粒劑：柴胡10 g、白芍10 g、炒白術(shù)10 g、黃芪15 g、茯苓15 g。將中藥顆粒劑加入蜂蜜調(diào)和成糊狀，將調(diào)和好的糊狀中藥每貼5 g均勻涂于3 cm×3 cm的一次性藥物敷貼上，以藥液不外溢為宜，厚度約0.2 cm；選穴肝俞穴、章門、足三里，清潔局部皮膚，觀察局部，指導(dǎo)患者取適合體位，將藥物敷貼貼于選定的穴位處，每次貼藥時間為2～6 h，隔天1次，療程24周。兩組IFNα1b均予5 MU/次，皮下注射，3次/周，IFNα療程均按個體化方案，即：療程滿6個月仍未達(dá)到完全應(yīng)答者，只要HBV DNA定量逐月下降幅度≥20%，則繼續(xù)治療至完全應(yīng)答或HBV DNA定量連續(xù)2個月逐月下降幅度＜20%。觀察6個月時兩組證候療效、干擾素不良反應(yīng)發(fā)生率及干擾素結(jié)束時兩組療效差異。

1.5 觀察指標(biāo)

兩組治療6個月時中醫(yī)證候療效評價標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》（2002）制定。療效指數(shù)=（用藥前積分-用藥后積分）／用藥前積分×100%。證候積分改善≥95%為臨床痊愈；積分改善≥70%，＜95%為顯效；積分改善≥30%，＜70%為有效；積分改善＜30%為無效。

干擾素療程結(jié)束時療效評定標(biāo)準(zhǔn)參照我國《慢性乙型肝炎防治指南（2015年版）》，分別為HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換、病毒學(xué)應(yīng)答、生化學(xué)應(yīng)答、聯(lián)合應(yīng)答[1]。

HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換：HBeAg消失、出現(xiàn)HBeAb且HBV DNA定量＜2.5 log10拷貝·mL-1。HBV DNA陰轉(zhuǎn)：HBV DNA定量＜2.5 log10拷貝·mL-1。ALT復(fù)常：ALT＜1.0×ULN。聯(lián)合應(yīng)答：兼?zhèn)銱BeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換、HBV DNA陰轉(zhuǎn)和ALT復(fù)常。

1.6 統(tǒng)計學(xué)分析

統(tǒng)計學(xué)分析借助于SPSS 13.0統(tǒng)計軟件包完成。計量資料若符合正態(tài)分布使用t檢驗，若不符合正態(tài)分布使用秩和檢驗；兩組基線肝臟炎癥活動度G和肝組織纖維化分期S、臨床痊愈率、顯效率、有效率的比較采用秩和檢驗。兩組性別、不良反應(yīng)發(fā)生率、HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率、HBV DNA陰轉(zhuǎn)率、ALT復(fù)常率、聯(lián)合應(yīng)答率采用χ2檢驗，P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組基線資料

兩組性別、年齡、血清ALT水平、肝臟炎癥活動度G、肝組織纖維化分期S、HBV DNA定量差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），結(jié)果見表1。

2.2 兩組治療6個月時中醫(yī)證候療效評價

兩組治療6個月時中醫(yī)證候療效評價，結(jié)果見表2。

2.3 兩組治療6個月時不良反應(yīng)發(fā)生率比較

兩組治療6個月時不良反應(yīng)發(fā)生率比較，結(jié)果見表3。

2.4 干擾素療程結(jié)束時兩組療效差異

聯(lián)合治療組IFNα療程中位數(shù)9（6～18）個月，對照組IFNα療程中位數(shù)10（6～19）個月（秩和檢驗，Z=-0.041，P＝0.860），結(jié)果見表4。

3 討論

藥物敷貼是利用藥物透皮吸收和藥物刺激穴位引起經(jīng)絡(luò)效應(yīng)產(chǎn)生對疾病的治療作用，屬于中醫(yī)外治法。中藥貼敷療法一方面通過間接作用即藥物對機體穴位的刺激，調(diào)整陰陽平衡，以改善和增強機體的免疫力，從而達(dá)到降低疾病發(fā)病率和緩解癥狀的目的；另一方面，即藥物的直接作用，當(dāng)藥物敷貼于相應(yīng)穴位之后，對穴位產(chǎn)生特異性熱學(xué)變化，易于透入皮膚，到達(dá)穴位深部，循經(jīng)絡(luò)而直達(dá)臟腑經(jīng)氣失調(diào)的病所或周行全身，發(fā)揮藥物“歸經(jīng)”和功能效應(yīng)。研究顯示中藥穴位貼敷治療CHB有較好的臨床療效[3-4]；能改善CHB脅痛癥狀、提高生活質(zhì)量[5-6]；在常規(guī)保肝、降酶、抗病毒、退黃等常規(guī)綜合治療基礎(chǔ)上聯(lián)合中藥穴位貼敷治療CHB，能有效提高臨床療效，減低不良反應(yīng)發(fā)生率[7]；中藥穴位貼敷聯(lián)合干擾素在改善肝功能、病毒應(yīng)答方面明顯優(yōu)于干擾素單藥治療組，提高CHB患者干擾素抗病毒療效[8]；中藥穴位敷貼輔助治療黃疸型CHB臨床療效顯著，且能改善臨床癥狀，降低總膽紅素[9]；中藥穴位貼敷治療使中藥通過穴位、體表作用于體內(nèi)，幫助患者補氣活血，疏肝、通經(jīng)[10-11]。

表1 兩組基線資料比較

表2 中醫(yī)證候療效比較[n（%）]

表3 兩組干擾素不良反應(yīng)發(fā)生率比較[n（%）]

表4 兩組干擾素治療結(jié)束時療效[n（%）]

我們的研究顯示，對接受干擾素抗病毒治療的肝郁脾虛證的CHB患者予以辨證施治，選擇肝腧、足三里、章門三個穴位，予柴胡、白芍、炒白術(shù)、黃芪、茯苓等疏肝健脾的中藥顆粒劑進(jìn)行穴位貼敷，較干擾素單藥治療組，治療6個月時中醫(yī)證候積分顯著下降；新發(fā)乏力、食欲下降、失眠、精神異常等干擾素不良反應(yīng)的發(fā)生率較低。干擾素治療結(jié)束時，聯(lián)合治療組的HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率、HBV DNA陰轉(zhuǎn)率、ALT復(fù)常率及完全應(yīng)答率均高于對照組，提示聯(lián)合治療能降低患者中醫(yī)證候積分，減少干擾素不良反應(yīng)，有效提高干擾素抗病毒療效。

中藥穴位貼敷具有超出一般給藥方法的獨特優(yōu)點，避免了胃腸道及肝臟的首過作用，應(yīng)用方便、安全、有效。