韋柳霞，張玉梅

(廣西醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院，南寧530021)>

結(jié)直腸癌(CRC)是消化系統(tǒng)常見惡性腫瘤之一,是繼肺癌和乳腺癌之后我國第三大常見惡性腫瘤，近年來其發(fā)病率及病死率呈明顯上升趨勢，是癌癥死亡的第五大最常見原因[1]。CRC的早期癥狀多不明顯，多數(shù)患者就診時已處于晚期,即便接受手術(shù)治療，仍有50%～60%的患者可能出現(xiàn)復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移。近年來，化療、放療、靶向治療、免疫治療的綜合治療提高了晚期或轉(zhuǎn)移性CRC(mCRC)患者的控制率并延長生存期?，F(xiàn)就近年來mCRC的內(nèi)科治療進展綜述如下。

1 化學(xué)治療

1.1 含氟尿嘧啶類化療藥物(FOLFOX、FOLFIRI) 目前治療mCRC最有效的化療藥物仍為氟尿嘧啶(5-FU)/甲酰四氫葉酸(LV)、奧沙利鉑、伊立替康。既往研究已證實5-FU聯(lián)合奧沙利鉑或伊立替康(FOLFOX或FOLFIRI)方案治療mCRC患者的療效和生存期優(yōu)于5-FU/LV單藥治療，F(xiàn)OLFOX與FOLFIRI方案逐漸被臨床廣泛用于mCRC的一、二線治療。FOLFOX和FOLFIRI方案療效相似，美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)推薦互為一、二線治療。

1.2 含卡培他濱類化療藥物(CapeOX) 卡培他濱是一種通過胸苷磷酸化酶酶促轉(zhuǎn)化為5-FU的口服抗代謝類藥物?？ㄅ嗨麨I+奧沙利鉑(CapeOX)用于mCRC一線治療已被證明是有效的，反應(yīng)率、疾病進展時間和總生存期與FOLFOX組合相似。臨床治療在兩者的選擇上，取決于化療不良反應(yīng)程度及患者的耐受性。2018年中國臨床腫瘤學(xué)會(CSCO)CRC診療指南將CapeOX方案聯(lián)合貝伐珠單抗作為mCRC患者一、二線治療，不能耐受聯(lián)合化療或維持治療推薦卡培他濱單藥治療；卡培他濱+伊立替康方案可作為二線姑息方案。

1.3 雷替曲塞 雷替曲塞是新型特異性胸腺嘧啶合成酶抑制劑,抑制DNA合成過程中的胸苷酸合成酶活性,導(dǎo)致DNA斷裂,從而殺死腫瘤細胞。Barni等[2]在一項系統(tǒng)回顧中分析了雷替曲塞+奧沙利鉑(TOMOX)和霉替曲塞+伊利替康(TOMIRI)一線化療的療效。研究納入735例患者，總體反應(yīng)率為40%(95%CI34%～46%)，TOMOX為43.9%，TOMIRI為34.1%。加權(quán)中位總生存期(mOS)為14.6個月，無進展生存期(mPFS)為6.7個月。中性粒細胞減少和肝臟毒性多見于TOMOX方案，而中性粒細胞減少和腹瀉TOMIRI方案多見。與傳統(tǒng)的FOLFOX和FOLFIRI方案相比，雷替曲塞基礎(chǔ)類藥物更適用于患有心血管危險因素不適合5-FU類藥物治療的患者。盡管雷替曲塞在諸多國家獲得批準，但其使用僅限于不耐受5-FU的患者，2017 CSCO共識中指出，對于不適合5-FU/LV的mCRC患者可考慮雷替曲塞治療。

2 靶向藥物治療

2.1 表皮生長因子受體(EGFR)抑制劑

2.1.1 西妥昔單抗 西妥昔單抗是一種EGFR Ig1單克隆抗體，抑制腫瘤細胞增殖、血管生成和轉(zhuǎn)移，誘導(dǎo)凋亡，從而抑制腫瘤生長。研究證實西妥昔單抗對RAS野生型原發(fā)腫瘤位于左側(cè)mCRC療效更佳[3,4]。西妥昔單抗的臨床選擇應(yīng)由原發(fā)腫瘤位置和基因突變狀態(tài)決定。NCCN指南和歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(ESMO)共識均要求在抗EGFR單抗治療前完善如RAS、BRAF等基因檢測。關(guān)于左右半結(jié)腸的爭論，2017年NCCN、ESMO、CSCO紛紛出臺指南，限制EGFR單抗在右半結(jié)腸患者姑息一線治療的使用。而對于左半mCRC的靶向選擇并未給出傾向性建議，這或許可能成為將來的一個爭議性話題；另一個爭議性話題是對可切除肝或肺轉(zhuǎn)移的mCRC患者新輔助治療中，NCCN指南直接刪除了關(guān)于靶向藥物的推薦，但ESMO并未刪除。2016版ESMO共識明確指出，除化療方案外，可考慮更強化治療，如兩藥細胞毒化療聯(lián)合靶向治療，或FOLFOXIRI三藥聯(lián)合化療單獨或聯(lián)合貝伐珠單抗。而我國最新版診療規(guī)范推薦可根據(jù)基因分型選擇靶向藥物，根據(jù)患者危險程度分級選擇藥物聯(lián)合治療。西妥昔單抗聯(lián)合的化療方案包括FOLFOX和FOLFIRI，NCCN指南不推薦使用卡培他濱聯(lián)合西妥昔單抗治療，如果在一線治療時已使用了西妥昔單抗，病情進展后不建議繼續(xù)使用[5]，西妥昔單抗不用于mCRC的維持治療。

2.1.2 帕尼珠單抗 帕尼珠單抗是一種針對EGFR靶點的全人源化、高親和性的IgG2單克隆抗體。與西妥昔單抗對比，帕尼單抗與EGFR有更高親和性,半衰期更長,過敏反應(yīng)少。研究已證實帕尼單抗聯(lián)合FOLFOX或FOLFIRI作為mCRC患者的一、二線治療優(yōu)于單純化療[6,7]。ASPECCT研究中，帕尼珠單抗組和西妥昔單抗組mOS分別為10.4個月和10個月，mPFS分別為4.1個月和4.4個月[8]。研究結(jié)果顯示帕尼珠單抗在治療難治性KRAS野生型mCRC患者的效果并不遜于西妥昔單抗[7,8]。

2.2 血管內(nèi)皮生長因子受體(VEGFR)抑制劑

2.2.1 貝伐珠單抗 貝伐珠單抗是一種阻斷VEGFR的重組人源化IgG1單克隆抗體,特異性地阻礙和減弱其與內(nèi)源性VEGFR結(jié)合,抑制內(nèi)皮細胞增殖及腫瘤血管生成,從而抑制腫瘤生成。與西妥昔單抗比較，貝伐珠單抗與RAS突變狀態(tài)無關(guān)。對于BRAF V600E突變的mCRC患者，CSCO推薦如一般狀況較好可考慮FOLFOXIRI±貝伐珠單抗一線治療。既往PACCE和CAIRO-2研究均認為，標(biāo)準化療同時聯(lián)合EGFR單抗和VEGFR單抗并不能產(chǎn)生協(xié)同作用[9]。法國的一項隨機、多中心、Ⅱ期研究(PRODIGE 18),旨在評價KRAS 2號外顯子野生型mCRC患者，一線經(jīng)過標(biāo)準化療聯(lián)合貝伐單抗治療進展后，二線采用化療聯(lián)合貝伐單抗或西妥昔單抗治療4個月時的PFS率[10]。4個月時兩組PFS率分別為80.3%、66.7%；mPFS分別為7.1個月和5.6個月；mOS分別為15.8個月和10.4個月。根據(jù)PRODIGE 18研究，對于RAS野生型mCRC患者一線化療+貝伐珠治療失敗后，更傾向于使用二線化療聯(lián)合貝伐珠繼續(xù)治療[10]。貝伐珠單抗單藥治療或維持治療不獲益，NCCN指南推薦卡培他濱聯(lián)合貝伐珠單抗或卡培他濱單藥維持治療[5]。

2.2.2 阿柏西普 阿柏西普是一種重組融合蛋白,由VEGFR1、2細胞外結(jié)構(gòu)區(qū)的VEGF結(jié)合蛋白融合至IgG1的可結(jié)晶片段部分,抑制其同源受體結(jié)合和激活,導(dǎo)致血管通透性降低并抑制內(nèi)皮細胞增殖,從而抑制新血管生長。NCCN、ESMO指南均推薦一線使用奧沙利鉑聯(lián)合靶向藥物治療后進展患者，建議選擇FOLFIRI/伊立替康聯(lián)合阿柏西普，阿柏西普未被推薦用于mCRC一線治療。

2.2.3 瑞戈非尼 瑞戈非尼是一種新型的口服多靶點磷酸激酶抑制劑,對腫瘤細胞增殖及血管生成起抑制作用，并可調(diào)控腫瘤微環(huán)境。CORRECT研究首次證實瑞戈非尼在難治性mCRC中可達到生存期獲益[11]。以中國為主的亞洲臨床研究證明了瑞戈非尼對延長亞洲患者生存時間療效明顯優(yōu)于西方人群[12]。此外，REBECCA和CONSIGN隊列研究，顯示了相似的有效性,瑞戈非尼在所有亞組、突變狀態(tài)下均有臨床獲益。根據(jù)上述結(jié)果推測瑞戈非尼對既往接受過治療的mCRC臨床獲益[13,14]。繼獲得美國食品藥品管理局(FDA)和歐盟藥品監(jiān)督管理局批準之后，瑞戈非尼于2017年被中國食品藥品管理局批準作為mCRC三線用藥。2017年CSCO對于mCRC三線及三線以上標(biāo)準系統(tǒng)治療失敗患者推薦瑞戈非尼或參加臨床試驗。

在2018年ASCO上，一項來自日本名為REVERCE的研究，探索了氟尿嘧啶、奧沙利鉑、伊立替康標(biāo)準治療失敗的mCRC后線治療模式對比的Ⅱ期研究，瑞戈非尼進展后西妥昔單抗(R-C)和西妥昔單抗進展后瑞戈非尼(C-R)兩種治療順序的隨機對照研究，首次驗證R-C是后線首選治療順序[15]。對于KRAS野生型mCRC，一旦一線應(yīng)用貝伐單抗聯(lián)合標(biāo)準治療，出現(xiàn)疾病進展后，繼續(xù)予以貝伐單抗進行跨線治療，其后瑞戈非尼抗VEGF，后線抗EGFR[15]。瑞戈非尼是mCRC治療的一種選擇，不過仍有必要進一步鑒別哪些患者更能從該藥獲益。

2.2.4 阿帕替尼(艾坦) 阿帕替尼是由中國江蘇恒瑞醫(yī)藥與韓國、美國聯(lián)合研發(fā)的小分子抗血管生成靶向藥物，其高度選擇性競爭細胞內(nèi)VEGFR-2的ATP結(jié)合位點，阻斷下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，抑制腫瘤新血管生成[16]。阿帕替尼用于晚期胃癌、CRC、肺癌等多種實體瘤的Ⅱ、Ⅲ期臨床研究中顯示是安全、有效的。阿帕替尼在治療mCRC的Ⅰ、Ⅱ期臨床研究顯示了良好的治療效果。Liang等[17]的研究報道阿帕替尼作為三線藥物治療難治性mCRC有一定療效，且耐受性可控。目前針對阿帕替尼的多項研究仍在進行。

2.2.5 威羅菲尼 威羅菲尼是BRAF V600E抑制劑，通過抑制BRAF活性來阻斷MAPK通路，但旁路信號引起的EGFR表達上調(diào)仍會異常激活MAPK，對于BRAF V600E突變的RAS野生型mCRC患者，雙重阻斷BRAF和EGFR通路或可對腫瘤生長形成較強抑制作用。威羅菲尼在治療BRAF V600E突變的CRC患者Ⅱ期臨床試驗中，單藥威羅菲尼并無顯示出有意義的結(jié)果[18]。Jones等[19]研究結(jié)果顯示，在西妥昔單抗和伊立替康基礎(chǔ)上，增加威羅菲尼治療BRAF V600E突變的RAS野生型mCRC可延長患者的PFS，提高疾病控制率。該研究提示威羅菲尼對BRAF突變型CRC具有治療敏感性，與前期研究結(jié)果相符。BRAF突變、RAS野生型CRC的患者比例很低，因此需創(chuàng)新療法來盡可能改善患者預(yù)后。伊立替康+西妥昔單抗+威羅菲尼方案能否成為此類CRC患者的治療選擇，需大量臨床實踐的檢驗。

3 免疫治療

3.1 程序性死亡受體1及其配體(PD-1/PD-L1)

3.1.1 尼魯單抗 尼魯單抗是一個完全人源的IgG4單克隆抗PD-1抗體。尼魯單抗用于mCRC初治患者最初的臨床試驗中，未表現(xiàn)出顯著的臨床效果，但研究發(fā)現(xiàn)1例PD-L1陽性患者接受5個療程尼魯單抗治療后顯示出很好的臨床效益；6個月后評價為完全緩解；3年后腫瘤評價穩(wěn)定[20]。隨后經(jīng)進一步研究分析表明，該患者腫瘤伴高微衛(wèi)星不穩(wěn)定(MSI-H)。CheckMate 142研究是一個評估在伴或不伴MSI-H mCRC中尼魯單抗±伊匹單抗療效和安全性的2期研究[21]。2018年ASCO上Overman等[21]將74例可評價效價的患者分為兩組，A組為既往使用FOXIRI方案失敗的患者(53例)，B組為既往使用≤2個細胞毒藥物治療失敗的患者(21例)。全組客觀緩解率(ORR)為34%，疾病控制率(DCR) 62%；兩組ORR比分別為26%、52%；A組mPFS為4.2個月，B組尚未達到；兩組mOS均尚未達到。研究顯示尼魯單抗用于經(jīng)治的DNA錯配修復(fù)缺陷/微衛(wèi)星不穩(wěn)定性高(dMMR/MSI-H)型mCRC患者顯示出高效持久的療效，既往接受治療越少，免疫檢查點抑制劑的療效越好，這一研究分析結(jié)果為免疫治療帶來了新啟發(fā)，尼魯單抗聯(lián)合方案或許可用于dMMR/MSI-H型mCRC患者更早期的治療，如一線治療[20]。目前尼魯單抗已獲得FDA批準用于標(biāo)準化療(FOXIRI方案)失敗后的dMMR/MSI-H型mCRC患者。

3.1.2 帕母單抗 帕母單抗是全人源化IgG4抗PD-1抗體。Diaz等[22,23]進行的一項研究，旨在探索DNA錯配修復(fù)(MMR)狀態(tài)指導(dǎo)下抗 PD-1治療在mCRC中的價值，主要研究終點是20周時的免疫相關(guān)客觀有效率(irORR)和免疫相關(guān)的無進展生存期(irPFS)。納入41例經(jīng)所有標(biāo)準治療后失敗的晚期腫瘤患者，根據(jù)MMR狀態(tài)分3組：DNA錯配修復(fù)缺陷(dMMR)CRC組11例、DNA錯配修復(fù)正常(pMMR)CRC組21例及DNA錯配修復(fù)缺陷(dMMR)其他腫瘤組9例，予帕姆單抗10 mg/kg，每2周給藥，結(jié)果顯示，3組20周時的irORR分別為40%、0和71%，20周時的irPFS率分別為78%、11%和67%；dMMR組的mPFS和mOS均尚未達到，pMMR腸癌組的mPFS和mOS分別為2.2個月和5.0個月；研究顯示不同dMMR腫瘤抗PD-1治療均有臨床獲益，是mCRC治療的一大進步[22,23]。該研究首次通過MMR基因狀態(tài)篩選了富集對PD-1免疫治療有效的mCRC，從某種意義上說，該研究最突出進展是基于基因分型精準靶向免疫治療，為開創(chuàng)腫瘤精準免疫治療提供了新啟發(fā)。此外，由O'Neil等[24]進行的KEYNOTE-028研究再次證實MSI-H患者從抗PD-1治療中獲益。基于上述研究，2017年V1版NCCN指南首次將PD-1單抗(尼魯單抗和帕母單抗)推薦用于具有dMMR/MSI-H分子表型的mCRC的末線治療[5]。

3.1.3 阿妥珠單抗 阿妥珠單抗是全人源化IgG1抗PD-L1抗體。其單藥在很多類型腫瘤中均證實有效。已被FDA批準用于晚期非小細胞肺癌和尿路上皮癌的二線治療。微衛(wèi)星穩(wěn)定性(MSS)CRC患者是天然免疫治療耐受群體，阿妥珠單抗在MSS型CRC的反應(yīng)率低于其他腫瘤?；A(chǔ)研究發(fā)現(xiàn)促分裂原活化蛋白激酶激酶/細胞外信號調(diào)節(jié)激酶激酶(Cobimetinib)可上調(diào)MHC-I類抗原表達，誘導(dǎo)腫瘤內(nèi)T細胞浸潤，因此可能會增強阿妥珠單抗的療效。有研究報道，阿妥珠單抗聯(lián)合MEK抑制劑Cobimetinib在治療進展期實體瘤的Ⅰb期研究中，入組23例CRC患者(22例KRAS突變，1例野生型)，顯示中位安全性隨訪時間是3.78個月(1.1～11.7個月)，ORR是17%，結(jié)果表明MSS CRC患者能從該聯(lián)合治療中獲益，且最大使用劑量時耐受性良好[25]。

3.2 抗CTLA-4 伊匹單抗是全人源化IgG2 CTLA-4單克隆抗體，對黑色素瘤顯示有較好療效，但單藥對mCRC療效一般。CheckMate 142研究中伊匹單抗聯(lián)合尼魯單抗治療dMMRCRC患者在2017年ASCO匯報的中期分析數(shù)據(jù)較好。2018年ASCO匯報結(jié)果顯示，119例接受治療的患者，76%既往接受過≥2線治療；中位隨訪時間為13.4個月，ORR為55%，DCR為80%，BRAF突變的患者ORR為55%；在所有治療有響應(yīng)的患者中，中位的療效持續(xù)時間尚未達到，數(shù)據(jù)截止時94%的患者仍持續(xù)有效。與基線相比，77%的患者觀察到腫瘤負荷下降；9個月的PFS率和OS率分別為76%和87%。對比尼魯單抗單藥方案，尼魯單抗+伊匹單抗聯(lián)合方案顯示出更高的臨床獲益率，且安全性可控制[26]。該研究是免疫治療用于dMMR/MSI-H型mCRC患者的最大樣本量研究。

綜上所述，晚期CRC的治療方法眾多，涉及化學(xué)治療、靶向治療、放射治療和免疫治療等多種治療方法和不同學(xué)科。對于可切除或潛在可切除mCRC患者，轉(zhuǎn)化治療選擇尤為重要，而對于不可切除mCRC患者，藥物治療選擇旨在延長患者生存期、提高生存質(zhì)量。目前化療和靶向治療仍是治療mCRC的重要手段，免疫治療的突破帶來新的曙光，瑞戈非尼、尼魯單抗、帕母單抗等新興藥物在目前研究的基礎(chǔ)上，如何為mCRC患者帶來更大獲益，需更深入研究。尤其是帕母單抗等基于基因分型開創(chuàng)精準治療進展較快，化療聯(lián)合靶向藥物治療、免疫治療等個體化精準治療將使晚期CRC患者獲得更大收益。