吳曉娟，賈寶林，羅文

(遂寧市中心醫(yī)院，四川遂寧629000)

氣道重塑是指反復發(fā)生的氣道損傷和修復導致氣道壁結構改變，是支氣管哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、肺纖維化等疾病最重要的病理改變[1]。氣道重塑可使大多數(shù)患者癥狀和體征越來越明顯，如氣道阻塞逐漸加重、肺功能日益惡化，后期患者生活質量明顯下降。因此，干預氣道重塑對提高患者肺功能并改善預后尤為重要。目前，臨床常用的氣道重塑干預藥物有白三烯受體拮抗劑、M受體阻斷劑、糖皮質激素類藥物、β2受體激動劑。近年研究發(fā)現(xiàn)，大環(huán)內酯類藥物、IgE抗體、磷酸二酯酶(PDE)抑制劑亦有氣道重塑干預作用，并逐漸用于臨床。此外，鈣離子通道阻滯劑、細胞因子抑制劑、他汀類藥物等對氣道重塑亦有潛在的干預作用，但大多處于基礎研究階段。本文結合文獻就氣道重塑干預藥物的研究進展作一綜述。

1 臨床常用的氣道重塑干預藥物

目前，臨床常用的氣道重塑干預藥物有白三烯受體拮抗劑、M受體阻斷劑、糖皮質激素類藥物、β2受體激動劑。

1.1 白三烯受體拮抗劑 白三烯是花生四烯酸經(jīng)5-脂氧合酶途徑代謝產(chǎn)生的一組炎性介質，可引起氣道平滑肌收縮，血管通透性增加，從而促進黏液分泌增多、炎性細胞聚集，并能促進氣道結構細胞增殖，繼而導致氣道重塑。白三烯受體拮抗劑通過競爭性阻斷上述過程，發(fā)揮氣道重塑干預作用。目前臨床常用的白三烯受體拮抗劑有孟魯司特、扎魯司特、普魯司特，以孟魯司特最為常用。Henderson等[2]研究發(fā)現(xiàn)，孟魯司特能明顯抑制卵蛋白致敏小鼠支氣管平滑肌(ASM)增生和氣道上皮下纖維化，繼而干預氣道重塑。Hosoki等[3]研究證實，孟魯司特也可通過抑制白三烯受體活性和Smad信號通路中相關蛋白的磷酸化，從而減少轉化生長因子β1(TGF-β1)分泌并抑制氣道重塑過程中嗜酸性粒細胞誘導的氣道上皮間質轉化。由于孟魯司特能通過抑制嗜酸性氣道炎癥來阻止氣道重塑過程，目前已廣泛用于臨床，特別是哮喘患者。但需更多臨床研究證實其在非嗜酸性氣道炎癥中的作用。

1.2 M受體阻斷劑 乙酰膽堿是呼吸道內主要的副交感神經(jīng)遞質，通過與M受體結合引起氣道平滑肌收縮、黏液分泌增多、血管通透性增加，繼而引起氣道重塑[4]。M受體阻斷劑能夠舒張氣道平滑肌、減少黏液分泌和降低血管通透性，從而抑制氣道重塑。臨床常用的M受體阻斷劑為噻托溴銨。噻托溴銨是一種長效抗膽堿能藥物，對M3受體具有高選擇性和高親和力，通過減少膠原蛋白Ⅰ和膠原蛋白Ⅲ在細胞外基質中的沉積，從而延緩支氣管纖維化，繼而干預氣道重塑。一項多中心、隨機雙盲研究納入GOLD 1期和2期COPD患者841例，其中419例患者每天吸入噻托溴銨18 μg、422例患者每天吸入同等劑量安慰劑，2年后觀察患者第1秒用力呼氣容積(FEV1)和每年FEV1下降情況，結果發(fā)現(xiàn)，吸入噻托溴銨患者FEV1明顯高于吸入同等劑量安慰劑患者，每年FEV1下降量明顯低于吸入同等劑量安慰劑患者[5]。有研究還發(fā)現(xiàn)，噻托溴銨可減少炎癥細胞和細胞因子產(chǎn)生，降低M3受體表達。因此，噻托溴銨與M3受體結合后，除能抑制氣道平滑肌收縮、減少黏液分泌外，還能延緩氣道重塑作用[6]。由于噻托溴銨通過干預氣道重塑而改善患者肺功能，故目前推薦COPD早期即開始使用。

1.3 糖皮質激素類藥物 糖皮質激素主要通過抑制T淋巴細胞、中性粒細胞、巨噬細胞、嗜酸性粒細胞等發(fā)揮強大的抗炎和抗氣道重塑作用。呼吸系統(tǒng)較為常用的糖皮質激素類藥物為吸入制劑布地奈德、氟替卡松，口服制劑強的松以及靜脈制劑甲強龍等。Ward等[7]的一項隨機雙盲對照研究證實，連續(xù)12個月高劑量吸入氟替卡松可降低支氣管網(wǎng)狀基底膜(RBM)厚度1.9 μm，而如只連續(xù)3個月高劑量吸入氟替卡松，其降低支氣管RBM厚度的效果并不明顯。有研究發(fā)現(xiàn)，糖皮質激素可通過阻滯TGF-β1誘導的MAPK和Snail/Slug信號通路引起的上皮間質轉化過程，繼而干預組織重塑[8]。此外，糖皮質激素還可下調血管內皮生長因子(VEGF)和低氧誘導因子1α表達，達到抗氣道重塑中的血管生成作用[9]。糖皮質激素類藥物雖可改善患者癥狀，但可導致肺炎發(fā)生率升高，故如何降低糖皮質激素相關性肺炎是今后研究的方向。

1.4 β2受體激動劑 上皮間質轉化和氣道損傷過程中產(chǎn)生的上皮生長因子(EGF)、TNF-α是氣道重塑過程中的重要因子，而β2受體激動劑能通過抑制EGF、TNF-α產(chǎn)生，阻止氣道重塑。短效β2受體激動劑有沙丁胺醇、特布他林，長效β2受體激動劑有福莫特羅、沙美特羅、茚達特羅、丙卡特羅、班布特羅。有研究發(fā)現(xiàn)，β2受體激動劑可通過抑制細胞黏連、干預支氣管上皮細胞向間質細胞轉化等途徑，延緩氣道重塑[10]。β2受體激動劑還可通過降低氣道損傷過程中EGF表達并抑制TNF-α表達，從而延緩ASM增生，繼而發(fā)揮氣道重塑干預作用，與糖皮質激素聯(lián)用可增強上述作用[11]。但β2受體激動劑與糖皮質激素聯(lián)合應用在改善氣道重塑同時，有可能增加不良反應的發(fā)生率，臨床需要密切關注。

2 臨床使用的新型氣道重塑干預藥物

近年研究發(fā)現(xiàn)，大環(huán)內酯類藥物、IgE抗體、PDE抑制劑亦具有一定氣道重塑干預作用，但這些藥物多處于Ⅲ期臨床研究階段。

2.1 大環(huán)內酯類藥物 大環(huán)內酯類藥物除用于抗感染治療外，還能通過非特異性抗炎作用發(fā)揮氣道重塑干預作用。紅霉素、羅紅霉素、阿奇霉素同屬大環(huán)內酯類藥物。研究發(fā)現(xiàn)，羅紅霉素可通過促進微囊蛋白1及下調磷酸p42/p44絲裂原激活蛋白激酶表達，降低支氣管壁和支氣管平滑肌厚度，從而延緩氣道重塑[12]。阿奇霉素可降低支氣管平滑肌細胞或上皮細胞增生、杯狀細胞化生以及抑制上皮細胞凋亡，從而干預氣道重塑[13]。有研究發(fā)現(xiàn)，阿奇霉素可通過PI3K/Akt/MTOR/HIF-1α/VEGF途徑下調HIF-1α、VEGF表達，降低氣道高反應性，從而影響氣道重塑過程[14]。2019年GOLD指南推薦，在COPD隨訪期藥物治療中，若使用三聯(lián)藥物治療，患者仍出現(xiàn)急性加重，建議加用大環(huán)內酯類藥物，其中阿奇霉素用于非吸煙者可明顯減少急性加重頻次，但長期使用可產(chǎn)生耐藥性。未來應著重研究保證大環(huán)內酯類藥物抗氣道重塑作用效果的同時，降低其耐藥性。

2.2 IgE抗體 氣道重塑過程中除了涉及多種炎癥細胞、炎癥介質和復雜的細胞因子外，還有血清IgE水平增高、肺組織嗜酸性粒細胞浸潤。IgE通過誘導支氣管平滑肌細胞增殖而引起氣道重塑。奧馬珠單抗是一種重組DNA衍生人源型IgG1κ單克隆抗體，與血清游離IgE的Fc片段產(chǎn)生一系列反應，通過抑制ASM增生和Ⅰ型膠原蛋白沉積及纖維化，從而干預哮喘患者氣道重塑[15]。奧馬珠單抗還可降低嗜酸性粒細胞趨化因子和活化因子水平，明顯降低患者氣道中的嗜酸性粒細胞，干預炎癥反應，降低氣道壁厚度，從而發(fā)揮氣道重塑干預作用。Riccio等[16]研究發(fā)現(xiàn)，嚴重過敏性哮喘患者采用奧馬珠單抗治療12個月，可明顯降低支氣管RBM厚度，從而改善氣道重塑。但奧馬珠單抗對COPD、支氣管擴張等非嗜酸性炎癥反應患者是否具有氣道重塑干預作用尚不清楚，需要更多臨床研究證實。

2.3 PDE抑制劑 傳統(tǒng)茶堿類藥物通過抑制PDE而發(fā)揮舒張支氣管平滑肌和抗炎作用，但其治療窗窄、不良反應多，故選擇性PDE應運而生，目前對磷酸二酯酶3(PDE3)和磷酸二酯酶4(PDE4)抑制劑的研究較多?，F(xiàn)可用于臨床的新型PDE4抑制劑為羅氟司特，主要通過抑制TGF-β1釋放來干預TGF-β1誘導的氣道重塑[17]。2010年歐盟批準羅氟司特可用于治療重度COPD和頻繁發(fā)作的慢性支氣管炎。2019年GOLD指南建議，使用三聯(lián)療法的COPD患者隨訪期出現(xiàn)急性加重伴FEV1%預計值<50%或慢性支氣管炎，尤其是近1年至少有1次急性加重的住院患者，建議加用羅氟司特治療。但由于PDE4抑制劑治療窗窄以及胃腸道不良反應限制了其臨床應用，且僅部分抑制肺泡巨噬細胞和樹突狀細胞刺激所引起的氣道重塑，而PDE3、PDE4抑制劑聯(lián)合使用則可完全抑制這種反應[18]。吸入性PDE3/PDE4抑制劑RPL554同時具有支氣管擴張和抗氣道重塑作用，可作為COPD或其他氣道炎癥所致氣道重塑的干預藥物。

3 具有潛在氣道重塑干預作用的藥物

鈣離子通道阻滯劑、細胞因子抑制劑、他汀類藥物等亦具有一定氣道重塑干預作用，但目前對這些藥物的臨床研究較少，大多處于基礎研究階段，其治療效果尚需臨床研究證實。

3.1 鈣離子通道阻滯劑 Ca2+激活-K+通道3.1(Kca3.1)在氣道肥大細胞、上皮細胞、成纖維細胞、ASM細胞中均有表達。Kca3.1通道激活后，大量Ca2+內流，激活細胞內第二信使，誘導下游一系列細胞因子產(chǎn)生，繼而引起氣道重塑。目前，很少有鈣離子通道阻滯劑單獨用于治療呼吸系統(tǒng)疾病的報道。Shepherd等[19]研究發(fā)現(xiàn)，成纖維生長因子誘導的ASM增生可被非選擇性Kca3.1阻滯劑克霉唑或由高選擇性Kca3.1阻滯劑三芳基甲烷34所阻滯。此外，Kca3.1還可引起鉀離子外流導致細胞膜超極化，而Kca3.1阻滯劑能夠阻斷這一效應，從而抑制細胞增殖，繼而發(fā)揮氣道重塑干預作用。有研究發(fā)現(xiàn)，鈣離子通道阻滯劑戈洛帕米治療哮喘患者12個月，可明顯發(fā)揮支氣管平滑肌重塑干預作用并減少患者急性發(fā)作頻率[20]。

3.2 細胞因子抑制劑 IL-5是調節(jié)嗜酸性粒細胞增殖、分化以及誘導嗜酸性粒細胞從骨髓遷移至肺組織的一種重要細胞因子。因此，抑制IL-5可能具有氣道重塑干預作用。有研究表明，抗IL-5抗體美泊利單抗治療1年，可減少50% COPD患者的急性發(fā)作頻率，其作用機制與抑制嗜酸性粒細胞所致的炎癥反應有關[21]。有研究還發(fā)現(xiàn)，美泊利單抗可減少上皮下固有蛋白、前膠原蛋白Ⅲ等沉積，從而降低RBM厚度，繼而發(fā)揮氣道重塑干預作用[22]。

TNF-α除了促進氣道慢性炎癥外，還可通過促進TGF-β1表達誘導平滑肌細胞增殖、血管生成以及刺激成纖維細胞生長，從而導致氣道重塑[23]。有研究發(fā)現(xiàn)，TNF-α阻滯劑依那西普通過降低氣道高反應、干預氣道重塑等作用，改善哮喘患者肺功能并提高其生活質量[24]。但也有研究發(fā)現(xiàn)，使用TNF-α單克隆抗體高利單抗未能改善哮喘患者肺功能和急性發(fā)作頻率，而且由于不良反應較多，該研究被提前終止[25]。因此，TNF-α抑制劑對氣道重塑是否具有干預作用尚存在爭議。

酪氨酸激酶在細胞凋亡、血管生成、衰老細胞清除等信號傳導過程中具有重要作用。此外，酪氨酸激酶還能參與氣道重塑介質的信號鏈接過程，故抑制酪氨酸激酶活性有可能直接抑制氣道重塑。對哮喘小鼠使用酪氨酸激酶抑制劑埃羅替尼可減少RBM增厚、干擾ASM增殖、抑制膠原蛋白沉積和降低氣道高反應性[26]。另一種酪氨酸激酶抑制劑伊馬替尼同樣被證實可通過降低ASM增殖而抑制氣道重塑[27]。

3.3 他汀類藥物 非特異性炎癥是導致氣道重塑的重要原因。他汀類藥物是羥甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑，分為天然化合物(如洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、美伐他汀)和完全人工合成化合物(如氟伐他汀、阿托伐他汀、西立伐他汀、羅伐他汀、瑞舒伐他汀)，廣泛用于治療高脂血癥、動脈粥樣硬化。有學者認為，他汀類藥物能夠抑制氣道慢性炎癥反應，有可能具有一定氣道重塑干預作用。有研究發(fā)現(xiàn)，辛伐他汀可通過調節(jié)支氣管平滑肌細胞的自噬過程，抑制氣道炎癥和氣道重塑[28]。Xu等[29]在動物研究中亦證實，辛伐他汀能夠劑量依賴性地通過RhoA途徑降低氣道炎癥反應、氣道高反應性以及抑制氣道重塑。一項回顧性研究發(fā)現(xiàn)，在使用ICS/β受體激動劑基礎上加用他汀類藥物能夠明顯改善患者肺功能及肺部炎性病變[30]。但也有研究發(fā)現(xiàn)，辛伐他汀和阿托伐他汀未能改善患者肺功能和肺部炎性病變[31]。

總之，氣道重塑的干預藥物較多，白三烯受體拮抗劑、糖皮質激素類、M受體阻斷劑及β2受體激動劑是臨床常用的氣道重塑干預藥物；大環(huán)內酯類藥物、IgE抗體、PDE抑制劑亦具有一定氣道重塑干預作用，這些藥物多處于Ⅲ期臨床研究階段；鈣離子通道阻滯劑、細胞因子抑制劑、他汀類藥物具有潛在的氣道重塑干預作用，但大多處于基礎研究階段。氣道重塑是導致COPD、哮喘等慢性氣道炎癥性疾病患者氣流受限進展、肺功能下降、急性發(fā)作頻率增加的重要因素，干預氣道重塑有助于改善患者肺功能并提高其生活質量。但目前氣道重塑干預藥物治療效果個體差異較大，今后重點應研究氣道重塑的個體化治療。