趙文驅(qū) 黃敏於 李博厚 趙海金

南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科慢性氣道疾病實(shí)驗(yàn)室（廣州510515）

支氣管哮喘（以下簡(jiǎn)稱哮喘）與支氣管擴(kuò)張癥（以下簡(jiǎn)稱支擴(kuò)）均是常見(jiàn)的慢性氣道疾病。哮喘以氣道炎癥、氣道高反應(yīng)性及氣道重塑為主要特征，臨床主要表現(xiàn)為可變的氣流受限和呼吸困難。支擴(kuò)常表現(xiàn)為氣道反復(fù)感染導(dǎo)致慢性炎癥，這可損害患者肺組織與肺功能；而哮喘又加重支擴(kuò)的癥狀。研究［1-2］證實(shí)，哮喘與支擴(kuò)相互影響、相互促進(jìn)，往往呈現(xiàn)更為嚴(yán)重的病情程度和更頻繁的急性加重，這給臨床管理帶來(lái)重大的挑戰(zhàn)。本文重點(diǎn)論述哮喘合并支擴(kuò)的流行病學(xué)、發(fā)病機(jī)制及診治現(xiàn)狀。

1 流行病學(xué)

研究［3-6］顯示，0.8%～67%的哮喘患者同時(shí)合并支擴(kuò)，患病率不同與診斷的差異、研究設(shè)計(jì)、入組哮喘患者嚴(yán)重程度不同及吸煙等因素有關(guān)。2018年P(guān)ADILLA 等進(jìn)行的一項(xiàng)前瞻性研究，納入398例非吸煙且癥狀未控制的中-重度哮喘患者（根據(jù)2016年GINA 診斷標(biāo)準(zhǔn)），結(jié)果顯示約有28.4%合并支擴(kuò)，中度和重度哮喘患者分別為20.6%和33.6%（根據(jù)NAIDICH 等學(xué)者建立的診斷標(biāo)準(zhǔn)［7］）；進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，支擴(kuò)的發(fā)生率與哮喘的嚴(yán)重程度相關(guān)［4］。近期一項(xiàng)針對(duì)重癥哮喘患者的回顧性研究顯示，在排除變應(yīng)性支氣管肺曲霉?。╝llergic bronchopulmonary aspergillosis，ABPA）、囊性纖維化，免疫缺陷或全身性疾病，納入的108例重癥哮喘患者中有59例患者（55%）合并支擴(kuò)［8］。

另一方面，研究［9］顯示超過(guò)60%的支擴(kuò)患者具有氣道阻塞，這種阻塞往往是不可逆的。2012年我國(guó)成人支氣管擴(kuò)張癥診治專家共識(shí)指出，支擴(kuò)患者肺功能表現(xiàn)為阻塞性通氣功能障礙較為多見(jiàn)（＞80%患者），33%～76%的患者氣道激發(fā)試驗(yàn)證實(shí)存在氣道高反應(yīng)性，40%的患者支氣管舒張?jiān)囼?yàn)陽(yáng)性，這部分患者是否為支擴(kuò)合并哮喘，指南并未明確，亦未有相關(guān)研究報(bào)道。2014年國(guó)內(nèi)數(shù)據(jù)［10］顯示，支擴(kuò)患者超過(guò)50%存在阻塞性通氣功能障礙，其中4.8%（9/186）合并哮喘。2018年RADOVANOVIC 等進(jìn)行的一項(xiàng)多中心、前瞻性、觀察性研究，通過(guò)納入187例病情穩(wěn)定的成年支擴(kuò)患者進(jìn)行肺功能檢查，其中合并COPD 的患者34例（18.7%），合并哮喘23例（12.3%），3例患者同時(shí)診斷為COPD 和哮喘，結(jié)果顯示77例（41.1%）存在氣流阻塞情況［11］。因此國(guó)內(nèi)外指南均推薦對(duì)所有支擴(kuò)患者進(jìn)行肺功能檢測(cè)，至少每年復(fù)查1 次［9］。

哮喘合并支擴(kuò)存在多種危險(xiǎn)因素。其中更長(zhǎng)的哮喘病史、更大的年齡、更嚴(yán)重的病情程度、更低的肺功能（FEV1、FEV1/FVC）是合并支擴(kuò)的主要危險(xiǎn)因素［8］。PADILLA-GALO 等研究發(fā)現(xiàn)哮喘患者長(zhǎng)期慢性咳痰、病情更嚴(yán)重、既往至少一次罹患肺炎及低水平FeNO 與合并支擴(kuò)密切相關(guān)，以上因素符合越多，合并支擴(kuò)的可能性越大［4］。另一項(xiàng)研究［12］表明，患有低丙種球蛋白血癥的哮喘患者同時(shí)合并支擴(kuò)的概率增加。而LUJAN 等［13］通過(guò)對(duì)口服類固醇類激素依賴性哮喘患者進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)哮喘合并支擴(kuò)患者血IgG 水平與單純哮喘者相比并無(wú)差異，提示重癥哮喘患者支擴(kuò)的存在更可能與哮喘嚴(yán)重程度有關(guān)，而不是類固醇相關(guān)性免疫缺陷。這些危險(xiǎn)因素為臨床診斷哮喘合并支擴(kuò)提供了重要的參考。

2 發(fā)病機(jī)制

哮喘和支擴(kuò)癥具有相似的潛在病因和合并癥，如鼻竇炎、胃食管反流病、ABPA、免疫缺陷、感染等，并且均對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素有良好的臨床反應(yīng)［14］。但目前對(duì)于哮喘合并支氣管擴(kuò)張的確切病因及病理生理機(jī)制尚不明確。

2.1 中性粒細(xì)胞氣道炎癥與蛋白水解酶的活化與失衡哮喘患者中超過(guò)1/3 表現(xiàn)為中性粒細(xì)胞表型和混合粒細(xì)胞表型，這類表型往往更嚴(yán)重，通常與吸煙、刺激物的暴露、病毒感染和肥胖相聯(lián)系。過(guò)敏性哮喘患者的氣道中也檢測(cè)到中性粒細(xì)胞，特別是在急性加重期。盡管中性粒細(xì)胞在病原體的消除中具有重要作用，但持續(xù)性中性粒細(xì)胞增多可以促進(jìn)趨化因子和蛋白酶的產(chǎn)生，從而促進(jìn)氣道損傷和阻塞、黏液分泌過(guò)多及氣道重塑。這可能與嚴(yán)重哮喘的支氣管擴(kuò)張相關(guān)。

支擴(kuò)的典型表現(xiàn)為顯著的中性粒細(xì)胞炎癥，大、中支氣管擴(kuò)張，上皮破壞及黏液分泌過(guò)多。痰液中較高的中性粒細(xì)胞水平與疾病的嚴(yán)重程度、細(xì)菌感染、疾病持續(xù)時(shí)間和惡化率相關(guān)。中性粒細(xì)胞的浸潤(rùn)使蛋白水解酶的釋放增加，升高的基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）及其抑制因子（TIMPs）之間的不平衡可導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)降解，組織破壞和隨后的氣道重塑，加速疾病進(jìn)展。TSIKRIKA 等［15］在支擴(kuò)患者中發(fā)現(xiàn)，誘導(dǎo)痰為中性粒細(xì)胞炎癥患者的痰上清液中IL-8 水平更高，HRCT 表現(xiàn)更嚴(yán)重、急性發(fā)作更頻繁；而誘導(dǎo)痰為嗜酸性粒細(xì)胞炎癥患者FeNO 及痰上清液中IL-13 水平更高，對(duì)支氣管擴(kuò)張劑的反應(yīng)性更好。

2.2 氣道上皮損傷與黏液過(guò)度分泌氣道黏液分泌過(guò)多是哮喘和支擴(kuò)的共同特征［1］。哮喘患者氣道黏蛋白（MUC5AC 和MUC5B）的過(guò)度分泌和上皮損傷分別是由于黏膜下杯狀細(xì)胞增生和腺體肥大以及纖毛細(xì)胞脫落引起。支擴(kuò)患者支氣管腔的不可逆性增大和黏膜纖毛清除能力下降使得氣道慢性細(xì)菌感染和持續(xù)的炎癥，這刺激杯狀細(xì)胞增生和化生［16］。由于缺乏相應(yīng)的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ秃捅硇偷募?xì)化研究，尚難以證實(shí)其中的因果關(guān)系。

2.3 獨(dú)立的臨床表型和內(nèi)因型有學(xué)者提出重癥未控制性哮喘合并支擴(kuò)是一種新的臨床表型。常見(jiàn)于Th2 型哮喘，特別是嚴(yán)重、遲發(fā)型嗜酸性粒細(xì)胞性哮喘，且與女性、老年人、非吸煙者，肺功能受損密切相關(guān)［17］。這些患者多為非過(guò)敏性、對(duì)哮喘常規(guī)治療反應(yīng)不佳，具有更高的急性加重風(fēng)險(xiǎn)、感染風(fēng)險(xiǎn)和因呼吸衰竭住院治療風(fēng)險(xiǎn)［14］。根據(jù)GINA 指南對(duì)哮喘表型定義為：一個(gè)可識(shí)別的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)、臨床和（或）病理生理學(xué)特征的聚類；然而，基于現(xiàn)有的研究成果，還沒(méi)有足夠的證據(jù)證明哮喘合并支擴(kuò)是哮喘的一個(gè)新內(nèi)因型和臨床表型。

3 診治現(xiàn)狀與藥物選擇

臨床上一般采取同時(shí)符合這兩種疾病的診斷標(biāo)準(zhǔn)來(lái)診斷該合并癥：（1）哮喘：基于可變的呼吸道癥狀如喘息、氣短（呼吸困難）、胸悶或咳嗽，同時(shí)具有可變的氣流受限證據(jù)，包括支氣管舒張?jiān)囼?yàn)陽(yáng)性和（或）最大呼氣峰流速（PEF）周變率＞20%或支氣管激發(fā)試驗(yàn)陽(yáng)性。（2）支擴(kuò)：慢性咳嗽、咳痰和（或）咯血，胸部CT 或高分辨率CT（HRCT）顯示支擴(kuò)影像學(xué)改變。從臨床角度來(lái)看，哮喘合并支擴(kuò)可能導(dǎo)致更嚴(yán)重的疾病和更頻繁的發(fā)作，而其診斷往往由于缺乏對(duì)支擴(kuò)的重視而延誤［1］。因此，對(duì)難治性、重癥和頻繁發(fā)作的哮喘患者應(yīng)進(jìn)行高分辨CT 掃描，以排除同時(shí)合并支擴(kuò)［14］。同樣對(duì)支擴(kuò)患者，反復(fù)咳嗽，咳痰伴或不伴呼吸困難均要進(jìn)行FeNO 及肺功能檢查，以確定是否合并哮喘。與單純支擴(kuò)相比，支擴(kuò)合并哮喘患者有個(gè)人過(guò)敏病史和家族過(guò)敏史的頻率很高。支擴(kuò)合并哮喘的發(fā)病呈季節(jié)性加重，常有上呼吸道過(guò)敏癥狀；體征上除固定部位濕性啰音外，支擴(kuò)合并哮喘多有散在性或彌漫性喘鳴音。支擴(kuò)合并哮喘的治療單純使用抗支擴(kuò)治療，與抗支擴(kuò)加抗哮喘治療相比，癥狀控制不佳。如果哮喘和支擴(kuò)并存，患者必須同時(shí)接受治療，但目前缺乏規(guī)范化管理。針對(duì)這類人群，治療特別需要明確的是：（1）氣道疾病的最佳治療，包括支氣管擴(kuò)張劑、吸入皮質(zhì)類固醇（ICS）和（或）生物治療的選擇；（2）呼吸道感染的適當(dāng)治療，包括急性和慢性感染，全身和吸入使用抗生素的適應(yīng)癥、抗病毒藥物的使用［1］。

3.1 糖皮質(zhì)激素一項(xiàng)納入7 個(gè)RCT 研究［18］，涉及380例受試者的綜述，比較了支擴(kuò)患者使用吸入糖皮質(zhì)激素（inhaled corticosteroid，ICS）或安慰劑的療效與安全性；短期使用ICS（＜6 個(gè)月），對(duì)照組和ICS 組在第1 秒用力呼氣容積（FEV1）、用力肺活量（FVC）的改善，疾病加重頻次上無(wú)明顯差異。長(zhǎng)期使用ICS（＞6個(gè)月），ICS對(duì)肺功的改善、臨床結(jié)局并無(wú)明顯影響，但無(wú)法評(píng)估ICS 的副作用。鑒于此，在支擴(kuò)患者中常規(guī)使用ICS的證據(jù)是缺乏的。

根據(jù)全球哮喘防治創(chuàng)議（global initiative for asthma，GINA）指南，ICS 被認(rèn)為是哮喘治療的基石。目前仍沒(méi)有足夠的證據(jù)支持在具有穩(wěn)定狀態(tài)的成人支擴(kuò)患者中常規(guī)使用ICS［19-20］，2017 版《歐洲呼吸學(xué)會(huì)成人支氣管擴(kuò)張癥治療指南》指出［21］，支擴(kuò)的診斷不應(yīng)影響ICS 在合并哮喘患者中的使用。在哮喘合并支擴(kuò)患者中使用ICS 是合理的，但需關(guān)注長(zhǎng)期使用ICS 可能會(huì)增加真菌和分枝桿菌感染的風(fēng)險(xiǎn)。

3.2 長(zhǎng)效支氣管擴(kuò)張劑關(guān)于支擴(kuò)患者使用LABA 的證據(jù)較少，一項(xiàng)納入40例受試者的研究發(fā)現(xiàn)［22］，與單獨(dú)吸入ICS 的支擴(kuò)患者對(duì)比，使用3 個(gè)月后，吸入ICS+LABA 組患者呼吸困難、咳嗽癥狀改善明顯，而兩組之間的肺功能和急性加重頻次無(wú)明顯差異。2017 版《歐洲呼吸學(xué)會(huì)成人支氣管擴(kuò)張癥治療指南》指出［21］，目前沒(méi)有證據(jù)支持對(duì)無(wú)明顯呼吸困難癥狀的支擴(kuò)患者常規(guī)使用支氣管擴(kuò)張劑。但該指南與2015年《澳大利亞慢性化膿性肺病及支氣管擴(kuò)張癥指南》同時(shí)推薦：伴有嚴(yán)重呼吸困難的支氣管狹窄的支擴(kuò)患者使用長(zhǎng)效支氣管擴(kuò)張劑，且建議在物理治療前、吸入黏液活性藥物以及吸入抗生素之前使用支氣管擴(kuò)張劑，以改善藥物的耐藥性和在肺部沉積；如果使用支氣管擴(kuò)張劑治療不能減少癥狀，則應(yīng)停止治療。同樣，該指南指出，支擴(kuò)的診斷不應(yīng)影響合并哮喘或COPD患者使用長(zhǎng)效支氣管擴(kuò)張劑。

3.3 大環(huán)內(nèi)酯類藥物GINA 指南指出，對(duì)于給予恰當(dāng)治療但仍有急性加重的既往吸煙的哮喘患者，可考慮使用大環(huán)內(nèi)酯類（B 級(jí)）。重癥哮喘患者對(duì)包括ICS 在內(nèi)的常規(guī)治療反應(yīng)不佳，可能與中性粒細(xì)胞炎癥有關(guān)，而支擴(kuò)在哮喘中的存在可能也與中性粒細(xì)胞炎癥有關(guān)。歐洲指南推薦［21］，建議每年有3 次或3 次以上急性加重的支擴(kuò)患者或合并慢性銅綠假單胞菌感染的支擴(kuò)患者選用長(zhǎng)期抗生素治療（＞3 個(gè)月吸入性或口服抗生素）。大環(huán)內(nèi)酯類藥物已被證明能改善哮喘和支擴(kuò)患者的癥狀并減少急性加重［23］。大環(huán)內(nèi)酯類藥物的免疫調(diào)節(jié)作用，特別是針對(duì)中性粒細(xì)胞炎癥作用及其抗菌活性，使得它們?cè)诤喜⒅U(kuò)的重癥哮喘患者中的使用是合理的，但目前仍缺乏針對(duì)這一類患者的臨床試驗(yàn)。此外，在使用大環(huán)內(nèi)酯藥物之前，通常建議痰培養(yǎng)排除活動(dòng)性非結(jié)核分枝桿菌（NTM）的感染，防止大環(huán)內(nèi)酯耐藥NTM 菌株的形成。

3.4 生物治療美泊利單抗（mepolizumab）是一種人源化單克隆抗體，通過(guò)阻止IL-5與嗜酸細(xì)胞表面表達(dá)的IL-5RA復(fù)合物結(jié)合而發(fā)揮作用，用于治療重癥嗜酸粒細(xì)胞哮喘（SEA）。近期來(lái)自意大利的一項(xiàng)前瞻性研究評(píng)價(jià)了美泊利單抗對(duì)4例重癥哮喘合并支擴(kuò)患者的臨床療效［24］，結(jié)果顯示美泊利單抗可減輕嗜酸性炎癥和減少哮喘發(fā)作，提示靶向IL-5治療對(duì)SEA 合并支擴(kuò)可能是一種治療策略。但該研究的局限性在于病例數(shù)較少且缺少對(duì)照，未來(lái)需要更多高級(jí)別的對(duì)照研究進(jìn)行驗(yàn)證。

作為臨床醫(yī)生，首先需要重視這類重疊疾病的存在并在臨床工作中加以鑒別和篩選。第二，確診后重視常規(guī)治療包括ICS+LABA 及LAMA 方案的選擇，尋找最優(yōu)化的治療方案，在評(píng)估經(jīng)典治療方法的療效外，新的生物靶向治療也有待發(fā)掘。同時(shí)需要注意長(zhǎng)期吸入類固醇可能會(huì)增加真菌和分枝桿菌感染的風(fēng)險(xiǎn)以及長(zhǎng)期抗生素（如大環(huán)內(nèi)酯類抗生素）治療對(duì)肺部微生物群和免疫/炎癥反應(yīng)的影響。第三，需要積極探究哮喘合并支擴(kuò)患者臨床表型、內(nèi)因型及病理生理特點(diǎn)，探索并構(gòu)建成熟的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型，尋找疾病發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵途徑。最后，進(jìn)一步研究哮喘-支擴(kuò)患者的加重期的特點(diǎn)，包括病因、臨床表現(xiàn)、治療及炎癥模式，為加強(qiáng)對(duì)該類患者的管理及治療提供有力的依據(jù)。