劉鉅榮，范德美，蔡鳳，沈靜雪

（1.沈陽醫(yī)學(xué)院內(nèi)分泌專業(yè)2016級(jí)碩士研究生，遼寧 沈陽 110034；2.沈陽醫(yī)學(xué)院內(nèi)分泌專業(yè)2015級(jí)碩士研究生；3.沈陽醫(yī)學(xué)院附屬中心醫(yī)院內(nèi)分泌科）

2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）已發(fā)展成世界各地的主要健康問題之一，在我國其患病率為9.7%［1］，除視網(wǎng)膜病變、腎病、神經(jīng)病變外，非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）是在很大程度上未被完全認(rèn)識(shí)的T2DM并發(fā)癥，其導(dǎo)致嚴(yán)重的代謝紊亂［2-3］、心血管疾?。?］、肝臟疾?。?-6］。隨著肥胖人群的增加，NAFLD的患病人數(shù)也逐年增長，據(jù)統(tǒng)計(jì)，普通成人NAFLD患病率介于6.3%～45%，而我國T2DM患者NAFLD的患病率為28%～70%［7］。有學(xué)者提出NAFLD可增加T2DM的發(fā)病率［8］。也有研究發(fā)現(xiàn)，T2DM是NAFLD進(jìn)展的關(guān)鍵因素，使其進(jìn)展為更嚴(yán)重的脂肪性肝炎、肝纖維化，增加肝細(xì)胞癌的發(fā)病率［9-11］。流行病學(xué)研究表明，NAFLD可能是T2DM和代謝綜合征的早期預(yù)測因素和潛在的重要決定因素，這一發(fā)現(xiàn)可能對(duì)診斷、預(yù)防和治療T2DM及NAFLD有重要意義［12］。當(dāng)前對(duì)于T2DM合并NAFLD的發(fā)病機(jī)制仍不十分清楚，而近年來CD36及sCD36已成為研究熱點(diǎn)，本文旨在將CD36/sCD36與T2DM及NAFLD關(guān)系進(jìn)行綜述。

1 CD36/sCD36簡介

CD36是B族的清道夫受體之一，是一種由472個(gè)氨基酸組成的跨膜糖蛋白，CD36又被稱為糖蛋白IIIb、白細(xì)胞分化抗原CD36、CD36抗原、SR-BI、PAS-IV、血小板膠原蛋白受體、脂肪酸轉(zhuǎn)運(yùn)酶等，主要與其功能有關(guān)，CD36的分子量是78～88 kDa，基因定位于人7號(hào)染色體 q11.2區(qū)［13-14］。CD36廣泛分布于多種人體組織細(xì)胞中，如肝臟、脂肪細(xì)胞、血小板、單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、骨骼肌和心肌等組織和細(xì)胞表面［15］。CD36是一種多功能受體，與不同的配體結(jié)合，發(fā)揮不同的作用，介導(dǎo)長鏈脂肪酸在肝臟、肌肉及脂肪組織的攝取，并介導(dǎo)氧化LDL（oxLDL）在單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞、血小板、內(nèi)皮細(xì)胞的攝?。?6］。CD36與脂代謝、炎癥反應(yīng)、動(dòng)脈粥樣硬化（AS）、高胰島素血癥等密切相關(guān)，參與代謝性疾病如肥胖、糖尿病、阿爾茨海默癥，以及NAFLD的發(fā)生和發(fā)展?？扇苄訡D36（sCD36）可從血漿中提取出來，反映組織CD36的表達(dá)，并作為代謝綜合征的標(biāo)志物［17］。

2 CD36/sCD36與T2DM

2.1 CD36/sCD36與胰島素抵抗（IR） IR與脂肪酸代謝紊亂有關(guān)，而CD36作為脂肪酸轉(zhuǎn)運(yùn)酶，調(diào)節(jié)脂肪酸的攝取和代謝。Handberg等［18］研究發(fā)現(xiàn)，sCD36水平上升2倍，T2DM的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加24%（OR=1.24，95%CI：1.03～1.49，P＜0.05），其中女性T2DM的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加4.6倍（95%CI：1.5～13.8，P=0.006），男性T2DM的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加3.2倍（95%CI：1.3～7.7，P=0.011），此外，多因素分析顯示，sCD36不能獨(dú)立于空腹血糖和胰島素預(yù)測T2DM，但sCD36可作為IR的重要標(biāo)志物，是T2DM的關(guān)鍵預(yù)測因子。Ekici等［19］對(duì)初診T2DM患者與正常健康志愿者的血液sCD36進(jìn)行比較分析，發(fā)現(xiàn)sCD36水平升高會(huì)增加T2DM發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)（OR=1.21，P＜0.05），但血sCD36與胰島素水平、穩(wěn)態(tài)模型評(píng)估胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）之間并無顯著相關(guān)性。徐茂錦［20］研究發(fā)現(xiàn)，高脂飲食糖尿病大鼠CD36 mRNA及蛋白表達(dá)水平會(huì)明顯增加，且單核細(xì)胞CD36表達(dá)水平與HOMA-IR呈正相關(guān)；還發(fā)現(xiàn)T2DM患者單核細(xì)胞CD36表達(dá)水平與糖尿病病程和HOMA-IR呈正相關(guān)。曹真男［21］研究發(fā)現(xiàn)，高脂飲食可導(dǎo)致小鼠發(fā)生IR，并誘導(dǎo)CD36異常高表達(dá)，將CD36基因敲除后血清胰島素、TC、TG及FFA水平顯著增加，加重小鼠的IR，這說明CD36在IR發(fā)生中起重要作用。一項(xiàng)基于中國農(nóng)村T2DM患者的病例對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，CD36基因變異與肥胖的T2DM易感性有關(guān)，其可能原因是心血管代謝紊亂引起［22］。以上研究均表明CD36與IR有著密切關(guān)系。

2.2 CD36/sCD36與血糖水平 Lopez-Carmona等［23］將外周血單核細(xì)胞（PBMC）暴露于高血糖組、血糖正常組、對(duì)照組，結(jié)果顯示在4 h和24 h時(shí)，高血糖組CD36 mRNA表達(dá)水平分別高出對(duì)照組18.1倍和5.4倍，表明高血糖是CD36 mRNA表達(dá)增加的刺激物。這與之前的研究結(jié)果［24］相一致。CD36的過表達(dá)可以促進(jìn)糖原合成，并且可以保護(hù)轉(zhuǎn)基因小鼠免于空腹低血糖的發(fā)生［25］。Chen 等［26］研究發(fā)現(xiàn)，1型糖尿病大鼠CD36 mRNA的表達(dá)與血糖水平呈正相關(guān)，并且高血糖可能通過核過氧化物酶體增殖激活劑受體γ（PPARγ）來調(diào)控CD36的表達(dá)。

2.3 CD36/sCD36與T2DM相關(guān)并發(fā)癥 CD36參與T2DM的發(fā)病，并促進(jìn)其并發(fā)癥如AS、糖尿病腎病（diabetic nephropathy，DN）等的發(fā)生發(fā)展。AS的形成主要在于泡沫細(xì)胞，而泡沫細(xì)胞形成的關(guān)鍵是oxLDL。CD36是巨噬細(xì)胞表面識(shí)別oxLDL的主要受體，可介導(dǎo)oxLDL內(nèi)吞，使單核巨噬細(xì)胞泡沫化，進(jìn)而形成泡沫細(xì)胞，不斷在血管內(nèi)壁堆積，最終形成AS［27］。CD36的表達(dá)與人群中AS的發(fā)生發(fā)展相關(guān)，并且可能作為AS的潛在指標(biāo)［28-29］，而且CD36水平與糖尿病微血管并發(fā)癥的發(fā)生相關(guān)，特別是DN［30-31］，慢性腎衰竭又增加了AS的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。陳馨等［32］研究發(fā)現(xiàn)，AS患者血清sCD36水平顯著高于正常對(duì)照組，且在冠脈組織中呈高表達(dá)，提出對(duì)AS患者進(jìn)行sCD36檢測有重要臨床意義。魯礴等［33］通過檢測T2DM合并心腦血管疾病患者的sCD36水平，發(fā)現(xiàn)合并心腦血管并發(fā)癥的T2DM患者sCD36水平明顯高于無血管并發(fā)癥患者，且sCD36水平與LDL-C、HOMA-IR、TG呈正相關(guān)，患者脂質(zhì)代謝障礙越嚴(yán)重，其sCD36水平越高。

DN患者腎組織中CD36表達(dá)顯著增加，高血糖可促進(jìn)人腎小管上皮細(xì)胞凋亡，沉默CD36基因后，這種作用會(huì)減弱，其機(jī)制可能與Wnt/βcatenin 信號(hào)通路的調(diào)控有關(guān)［34］。龍香菊等［35］報(bào)道，DN大鼠腎組織中CD36水平明顯升高，主要表達(dá)在腎小管，且腎小管損傷分?jǐn)?shù)也顯著升高，oxLDL可增加腎小管NRK-52E細(xì)胞CD36的表達(dá)，提示CD36表達(dá)可能與DN大鼠的腎小管損傷相關(guān)。在高脂血癥的DN患者中，腎組織CD36水平顯著升高，棕櫚酸可上調(diào)足細(xì)胞CD36的表達(dá)，還可增加足細(xì)胞的脂質(zhì)攝取、ROS產(chǎn)生和細(xì)胞凋亡，CD36的脂肪酸結(jié)合位點(diǎn)的特異性抑制劑可降低棕櫚酸誘導(dǎo)的脂肪酸積累、ROS產(chǎn)生和細(xì)胞凋亡，表明CD36介導(dǎo)的脂肪酸誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡、氧化應(yīng)激反應(yīng)參與DN的發(fā)生發(fā)展［36］。也有研究表明，炎癥可增加脂肪酸負(fù)荷的腎細(xì)胞CD36的表達(dá)［37］。

3 CD36/sCD36與NAFLD

NAFLD是一種以脂質(zhì)過度沉積為主的一種臨床病理綜合征，CD36作為脂肪酸轉(zhuǎn)運(yùn)酶參與機(jī)體脂肪酸的循環(huán)［38］。CD36在正常肝細(xì)胞中表達(dá)較低，而在高脂飲食、肝纖維化和NAFLD中表達(dá)明顯增加［39-40］。尉秀清等［41］研究發(fā)現(xiàn)，NAFLD小鼠的TC、TG，及CD36的蛋白和mRNA水平均明顯高于對(duì)照組，指出CD36可能參與小鼠NAFLD 的形成。García-Monzón 等［42］研究發(fā)現(xiàn)，單純性脂肪病變的NAFLD患者的sCD36表達(dá)水平明顯高于肝組織正常組，但與慢性丙型肝炎患者組沒有顯著差異；并且sCD36水平與體質(zhì)量指數(shù)（BMI）、IR及脂肪變性程度有關(guān)，校正混雜因素后，其仍與NALFD進(jìn)展性脂肪變性呈獨(dú)立相關(guān)性，提出sCD36是NAFLD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，可作為脂肪變性嚴(yán)重程度的潛在標(biāo)志物；并發(fā)現(xiàn)血清sCD36水平與肝臟CD36水平之間呈正相關(guān)，提示血清sCD36水平升高可能反映肝臟CD36表達(dá)增強(qiáng)。

4 CD36/sCD36與T2DM合并NAFLD

關(guān)于NAFLD的發(fā)病機(jī)制尚不十分清楚，當(dāng)下“二次打擊學(xué)說”被普遍接受，其主要環(huán)節(jié)是IR［43］，而T2DM的發(fā)病機(jī)制也與IR相關(guān)，二者之間的密切關(guān)系與其共同的發(fā)病機(jī)制相關(guān)。Castro等［44］研究顯示，蔗糖飼養(yǎng)大鼠10周及20周后，均可導(dǎo)致大鼠腹型肥胖、高胰島素血癥及IR，促進(jìn)NAFLD的進(jìn)展，并使肝臟CD36 mRNA水平明顯增加，而脂肪細(xì)胞中CD36 mRNA水平保持不變。陳萬群等［45］對(duì)糖尿病并發(fā)癥患者CD36 mRNA進(jìn)行檢測，發(fā)現(xiàn)其在脂肪肝患者中表達(dá)最高，并指出CD36可能介導(dǎo)糖尿病患者體內(nèi)糖基化終產(chǎn)物（AGEs）的清除。楊玲等［46］研究結(jié)果顯示，血漿sCD36水平、HOMA-IR、TG、游離脂肪酸（FFA）、內(nèi)臟脂肪面積、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）、γ-谷氨酸轉(zhuǎn)肽酶（γ-GT）、超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、空腹胰島素（FINS）、TNF-α、IL-6在T2DM合并NAFLD組中顯著高于單純T2DM組，并且血清sCD36水平與內(nèi)臟脂肪面積、HOMA-IR、FINS、FFA、ALT、TNF-α、IL-6、肝臟脂肪含量（LFC）、NAFLD纖維化評(píng)分（NFS）呈正相關(guān)，這表明血漿sCD36與脂肪肝嚴(yán)重程度、脂肪性肝纖維化、肝臟損傷有關(guān)，并可能通過炎癥反應(yīng)參與T2DM合并NAFLD的發(fā)生發(fā)展。王福慧等［47］通過多因素Logistic回歸分析顯示，血清sCD36和尿酸水平升高是T2DM合并NAFLD發(fā)生的危險(xiǎn)因素。

綜上所述，T2DM與NAFLD存在共同的發(fā)病機(jī)制，在臨床上總是相互伴生，發(fā)病率逐漸增加，其早期診斷和治療至關(guān)重要。CD36作為多功能的清道夫受體，與脂代謝、炎癥反應(yīng)、AS、糖尿病、NAFLD等疾病相關(guān)，參與T2DM、NAFLD的發(fā)生發(fā)展，并有望成為NAFLD、T2DM及相關(guān)并發(fā)癥的非侵入性早期測試的血清標(biāo)志物，評(píng)估基于人群縱向研究的NAFLD的患病率和發(fā)病率，用于診斷T2DM及NAFLD，監(jiān)測治療療效及預(yù)后，有望成為治療的新靶點(diǎn)及方向。