鄔靜 龍健

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院內(nèi)分泌內(nèi)科，重慶 400016)

甲狀腺自身抗體是自身免疫性甲狀腺疾病(Autoimmune thyroid disease，AITD)的重要致病因素，在AITD的診斷、鑒別診斷、治療隨訪、預(yù)測復(fù)發(fā)及監(jiān)測高危人群等方面均具有重要的臨床意義。迄今為止，研究發(fā)現(xiàn)AITD患者體內(nèi)存在十多種甲狀腺自身抗體，其中抗甲狀腺過氧化物酶抗體(Thyroid peroxidase antibody，TPOAb)、甲狀腺球蛋白抗體(Thyroglobulin antibody，TGAb)、促甲狀腺素受體抗體(TSH receptor antibody，TRAb)等自身抗體是臨床常規(guī)檢測指標(biāo)，但臨床醫(yī)師對(duì)其認(rèn)識(shí)并不充分。而其他甲狀腺自身抗體，我們知之甚少。對(duì)甲狀腺自身抗體進(jìn)行綜述，將有助于探索AITD的發(fā)病機(jī)制，深入的理解其發(fā)生、發(fā)展過程。

1 甲狀腺過氧化物酶抗體(TPOAb)

1.1 甲狀腺過氧化物酶(Thyroid peroxidase，TPO)

甲狀腺過氧化物酶(Thyroid peroxidase，TPO)是一種含有血色素輔基的膜結(jié)合糖蛋白，也是催化甲狀腺激素合成的關(guān)鍵酶，具有特殊的免疫學(xué)活性。Freire[1]等認(rèn)為TPO的免疫優(yōu)勢區(qū)(Immunodominant region，IDR)存在于TPO分子的胞外區(qū)，是刺激免疫系統(tǒng)生成TPO抗體的有效表位。TPO和TPOAb的免疫反應(yīng)，是引起AITD患者甲狀腺細(xì)胞損傷的重要機(jī)制。

1.2 甲狀腺過氧化物酶抗體(Thyroid peroxidase antibody，TPOAb)

TPOAb是一組針對(duì)不同抗原決定簇的多克隆抗體，它通過參與輔助T淋巴細(xì)胞(CD4+細(xì)胞)的活化、抗體依賴的細(xì)胞毒作用(Antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity，ADCC)、補(bǔ)體依賴的細(xì)胞毒作用(Complement dependent cytotoxicity，CDC)、抑制TPO酶活性等方式導(dǎo)致甲狀腺濾泡細(xì)胞破壞，是AITD診斷和監(jiān)測的重要指標(biāo)。據(jù)國外學(xué)者報(bào)道，TPOAb增高者，甲減年發(fā)生率可達(dá)2%[2]。同樣，對(duì)Graves病(Graves＇disease，GD)患者來說，測定TPOAb也有提示預(yù)后的價(jià)值。由于治療后發(fā)生永久性甲減的可能性更大，所以存在高滴度TPOAb的GD患者不宜行I131或手術(shù)治療。對(duì)于正常人群，TPOAb陽性與甲減的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)、不孕、妊娠結(jié)局、惡性貧血以及一些其他的免疫系統(tǒng)疾病等也有一定相關(guān)性[3]。TPOAb以IgG型為主，其免疫學(xué)特性的差異導(dǎo)致TPOAb的細(xì)胞毒性存在差異，故臨床上可見TPOAb抗體陽性的患者其甲狀腺功能狀態(tài)不同。

1.2.1免疫球蛋白(IgG)亞型分布

TPOAb IgG根據(jù)重鏈結(jié)構(gòu)的不同分為4亞型，即IgGl、IgG2、IgG3、IgG4。橋本甲狀腺炎(Hashimoto＇s thyroiditis，HT)患者TPOAb主要以IgG1和lgG4為主，具有高滴度IgG2和IgG4亞型的HT患者更易進(jìn)展為甲減[4]。亞臨床甲減的患者IgG1/IgG4比值明顯低于臨床甲減患者[5]。苑姍姍[6]等人發(fā)現(xiàn)GD患者的TPOAb主要以IgG2亞型為主，認(rèn)為可以通過檢測IgG亞型來鑒別GD及GD合并橋本甲狀腺炎患者。

1.2.2滴度

一般說來，抗體滴度越高表明免疫性炎癥越活躍，組織破壞越嚴(yán)重。HT、GD、正常人血中均可檢測到TPOAb抗體，但HT、GD患者TPOAb水平顯著高于正常人，說明抗體滴度或水平與抗體致病能力相關(guān)[7]。

1.2.3親合力

自身抗體親和力的高低與自身免疫性疾病的發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)歸相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)甲功異常組TPOAb的相對(duì)親和力指數(shù)高于甲功正常組[8]。高親合力抗體與抗原的結(jié)合更穩(wěn)定，更易導(dǎo)致免疫損傷。

1.2.4抗原表位

指抗原分子中決定抗原特異性的特殊化學(xué)基團(tuán)，抗原借表位與相應(yīng)抗體或致敏淋巴細(xì)胞發(fā)生特異性結(jié)合而發(fā)揮免疫效應(yīng)。自身抗體主要是通過IDR-A/B這兩個(gè)構(gòu)象決定簇識(shí)別TPO,它們位于髓過氧化物酶樣結(jié)構(gòu)域同源的區(qū)域[2]。健康人與HT患者的TPOAb識(shí)別的抗原表位不同，具有高滴度TPOAb的健康人不能識(shí)別IDR A表位[9]。正常人的TPOAb不能阻斷TPO的活性，而AITD患者的TPOAb不僅可以競爭抑制TPO活性，還可以結(jié)合補(bǔ)體，破壞甲狀腺細(xì)胞[10]。

2 甲狀腺球蛋白抗體(Thyroglobulin antibody，TGAb)

2.1 甲狀腺球蛋白(Thyroglobulin，TG)

TG是由甲狀腺濾泡上皮細(xì)胞合成和分泌的可溶性的碘化糖蛋白，主要以膠體形式貯存于甲狀腺濾泡腔中。病理狀態(tài)下，由甲狀腺分泌或溢漏入血，是甲狀腺破壞的標(biāo)志。臨床上TG是監(jiān)測甲狀腺癌術(shù)后復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移的重要指標(biāo)。

2.2 甲狀腺球蛋白抗體(TGAb)

TGAb與甲狀腺球蛋白結(jié)合后，可通過Fc受體與結(jié)合的抗體相互作用激活NK細(xì)胞，攻擊靶細(xì)胞，導(dǎo)致甲狀腺細(xì)胞破壞。TGAb還影響TG抗原的攝取、加工、催化TG水解，導(dǎo)致自身免疫性甲狀腺疾病的進(jìn)展。臨床上TPOAb和TGAb的測定對(duì)于HT的診斷及鑒別診斷具有重要意義。TGAb也是一組針對(duì)Tg不同抗原決定簇的多克隆抗體，以IgG型抗體為主，其免疫學(xué)特性也與致病能力相關(guān)。

2.2.1免疫球蛋白(IgG)亞型分布

TGAb也包括IgG1、IgG2、lgG3、IgG4 4個(gè)亞類，其中 IgG1 和 IgG4 占優(yōu)勢，但I(xiàn)gG2功能活性最高。GD患者主要以IgG4為主，HT以IgG2為主[11]。有研究[12]發(fā)現(xiàn)IgG1、IgG2與甲狀腺功能損傷有關(guān)，IgG2滴度升高提示亞臨床甲減有進(jìn)展為臨床甲減趨勢。

2.2.2滴度

甲功異常的患者TGAb抗體水平明顯高于甲功正常的患者[7]，由此說明滴度與抗體致病能力相關(guān)。

2.2.3親合力

甲功正常的HT患者TgAb親和力低于亞臨床甲減及甲減的患者，提高TgAb親和力可造成甲狀腺功能減退[13]。

2.2.4表位識(shí)別模式

AITD患者和非AITD患者，TgAb對(duì)Tg表位的識(shí)別是不同的[14]。不同甲狀腺功能狀態(tài)的HT也表現(xiàn)出不同的抗原識(shí)別模式，TGAb表位識(shí)別模式可用來作為一個(gè)預(yù)測HT進(jìn)展標(biāo)志[15]。

3 抗TPO/TG天然雙特異性抗體(TgPOAb)

TGPOAb是既能結(jié)合TG也能結(jié)合TPO的雙特異性抗體，主要存在于有高滴度TGAb及TPOAb的患者體內(nèi)。它的產(chǎn)生可能是由于TPO與TG具有同源性的抗原決定簇。李文麗[16]等人首次在HT患者血清中檢測出TGPOAb，發(fā)現(xiàn)其陽性率高達(dá)45.6%。目前認(rèn)為這種抗體可能對(duì)機(jī)體具有保護(hù)作用，一方面它能降低單特異性TPOAb、TGAb的含量，減弱單特異性抗體直接的致病作用。另一方面與甲狀腺抗原結(jié)合后占據(jù)了TPO或TG的抗體結(jié)合表位，能起到保護(hù)性的封閉作用，阻止了單特異性抗體與抗原的結(jié)合從而避免了免疫應(yīng)答的激活。

4 促甲狀腺素受體抗體(Thyroid stimulating antibody，TRAb)

TRAb是甲狀腺B淋巴細(xì)胞產(chǎn)生的，針對(duì)甲狀腺濾泡細(xì)胞表面TSH受體(TSH receptor，TSHR)的自身抗體，是一類具有異質(zhì)性的多克隆抗體。目前認(rèn)為TRAb主要有以下幾種：①甲狀腺刺激性抗體(Thyroid stimulating antibody，TSAb)：又稱甲狀腺刺激免疫球蛋白(Thyroid stimulates immunoglobulin，TSI)，與甲狀腺濾泡膜上的TSH受體結(jié)合，刺激甲狀腺濾泡生長并使其功能亢進(jìn)，是導(dǎo)致Graves病的主要病因。②甲狀腺刺激阻斷抗體(Thyroid stimulation blocking antibody，TSBAb)：對(duì)TSH受體具有一定的親和力，可占據(jù)TSHR并阻斷TSH與TSHR結(jié)合，從而導(dǎo)致甲減，也是部分自身免疫性甲狀腺炎患者發(fā)生甲減的致病因素。③甲狀腺生長刺激免疫球蛋白(Thyroid growth stimulates immunoglobulin，TGI)：為中和性抗體，部分GD患者可檢測到此抗體，其與TSH受體結(jié)合后僅刺激甲狀腺細(xì)胞增生，不引起甲狀腺功能改變，可能與Graves病甲狀腺外癥狀和突眼、脛前水腫有關(guān)[17]。由于目前檢測TSAb與TSBAb有困難，故普遍采用檢測TRAb代替。臨床上TRAb主要用于GD的診斷、鑒別診斷及療效預(yù)測。

5 其他抗體

抗鈉/碘同向轉(zhuǎn)運(yùn)體抗體(Sodium/iodide symporter antibody，NISAb)、GP330抗體(Glycoprotein 330 antibody)、抗半乳糖抗體(Anti-Gal antibody)等其他抗體的發(fā)現(xiàn)，加深了人們對(duì)AITD的認(rèn)識(shí)，對(duì)進(jìn)一步明確其發(fā)病機(jī)制提供了新的思路。

5.1 抗鈉/碘同向轉(zhuǎn)運(yùn)體抗體(Sodium/iodide symporter antibody，NISAb)

抗鈉/碘同向轉(zhuǎn)運(yùn)體(Sodium/iodide symporter，NIS)主要表達(dá)于甲狀腺細(xì)胞基底外側(cè)膜，是一種糖化膜蛋白，介導(dǎo)胞外碘進(jìn)入甲狀腺細(xì)胞，參與甲狀腺激素的合成。由于NIS的聚碘功能，它成為臨床上I131放射治療分化型甲狀腺癌的理論基礎(chǔ)。Endo將重組鼠NIS作為抗原，首次用免疫化學(xué)方法發(fā)現(xiàn)AITD患者體內(nèi)存在NIS抗體[18]。GD、HT、正常人均能檢測到NISAb的存在，但GD患者NISAb含量高于正常人，HT患者NISAb含量低于正常人[19]。然而，目前NISAb在AITD中的意義和診斷價(jià)值尚不清楚。

5.2 GP330抗體(Glycoprotein 330 antibody)

屬于低密度脂蛋白受體家族，在甲狀腺上皮細(xì)胞頂部表達(dá)。Michele Marino等人[20]認(rèn)為GP330是甲狀腺球蛋白高親和力受體。他們用L2細(xì)胞(一種大量表達(dá)GP330的鼠腫瘤細(xì)胞)通過流式細(xì)胞儀及免疫沉淀試驗(yàn)的方法發(fā)現(xiàn)，自身免疫性甲狀腺炎及10.5%的GD存在抗GP330抗體。GP330介導(dǎo)甲狀腺細(xì)胞對(duì)TG的內(nèi)吞作用，而GP330抗體是否會(huì)干擾此過程在AITD中發(fā)揮致病作用值得進(jìn)一步研究。

5.3 抗半乳糖抗體(Anti-Gal antibody)

Hamanova M[21]發(fā)現(xiàn)，GD患者存在高滴度的抗Gal抗體。另外有體外實(shí)驗(yàn)證明，抗Gal抗體可刺激GD患者甲狀腺細(xì)胞產(chǎn)生環(huán)腺苷酸，導(dǎo)致細(xì)胞增殖，促進(jìn)碘內(nèi)吞并整合到甲狀腺球蛋白，而抗Gal抗體不會(huì)刺激正常的甲狀腺細(xì)胞發(fā)生類似的反應(yīng)。清除GD患者血清中抗Gal抗體可使甲狀腺自身異常反應(yīng)降低80%[22]。然而GD患者抗Gal抗體滴度增加原因及與AITD的關(guān)系尚未明確。

除上述抗體外，在AITD患者還發(fā)現(xiàn)第二膠質(zhì)抗體、抗自身免疫性甲狀腺疾病相關(guān)抗原抗體、抗ID蛋白抗體、抗熱休克蛋白抗體、抗微管蛋白抗體、抗70KU蛋白抗體等自身抗體。但它們的性質(zhì)及在AITD中的致病作用及機(jī)制尚不明確,有待進(jìn)一步研究。

6 小結(jié)和展望

自身免疫性甲狀腺疾病是一組以甲狀腺為靶器官的自身免疫性疾病，以患者體內(nèi)存在甲狀腺自身抗體為特征，這些自身抗體對(duì)AITD的發(fā)生、發(fā)展、診斷、療效觀察及轉(zhuǎn)歸預(yù)測具有重要臨床意義。尋找甲狀腺自身抗體免疫學(xué)上的差異及發(fā)現(xiàn)新型自身抗體將進(jìn)一步幫助我們理解甲狀腺自身抗體的臨床意義，為進(jìn)一步深入研究其致病機(jī)制提供新的思路。