蔣瀟灑,鄒百倉,楊 倩,馬博文,魏重操,肖彩蘭,王進海,秦 斌

(1.西安交通大學第二附屬醫(yī)院 消化內科，陜西 西安 710004； 2.西安高新醫(yī)院 心血管內一科，陜西 西安 710004)

世界癌癥數(shù)據(jù)統(tǒng)計[1]，2018年全球范圍內新增食管癌患者57.2 萬例，死亡 50.9 萬例。我國作為食管癌高發(fā)地帶，全球同期新發(fā)和死亡食管癌病例的近半數(shù)在我國。據(jù)相關報道顯示，食管癌總的五年生存率約為20.9%[2]，中晚期僅為10%左右[3]，而食管早癌的五年生存率可高達90%[4]，可見對食管癌的早期發(fā)現(xiàn)、早期治療能極大的改善預后情況。

內鏡粘膜下剝離術(Endoscopic submucosal dissection,ESD)是目前治療食管早癌及癌前病變的主要方法。但由于食管管腔狹小、管壁較薄，術后狹窄的發(fā)生率較高[5]。而食管ESD術后狹窄的發(fā)生可能與免疫反應、粘膜層原有的纖維細胞和化學因子的變化以及病變的深度和范圍有關[6]。本研究通過回顧性分析接受ESD手術治療的食管早癌及癌前病變患者的基礎資料和臨床資料，分析與術后狹窄相關的危險因素。

1 資料與方法

1.1 研究對象 2014年1月至2018年12月期間在西安交通大學第二附屬醫(yī)院消化內科接受ESD治療的食管早癌及癌前病變患者。納入標準：按照《中國早期食管癌及癌前病變篩查與內鏡診治共識》[7]相關標準確診為食管早癌及癌前病變的患者。所有患者術前均未行放化療，排除ESD禁忌癥，超聲內鏡及放大胃鏡均提示病變未侵及粘膜下層中1/3及更深的層次，術前均簽署手術知情同意書，且術前食管無狹窄。排除標準：①未接受ESD等治療的患者；②隨訪指標不完善的患者；③接受外科手術的患者；④患有血液系統(tǒng)疾病、肝功能異常及腎功能異?；颊?。

1.2 收集指標及隨訪內容 通過HIS系統(tǒng)收集患者基本信息、臨床表現(xiàn)、活檢及術后病理結果、術后狹窄的發(fā)生情況，通過胃鏡檢查系統(tǒng)收集病變相關資料、術中不良事件以及術后相關治療情況。

1.3 相關指標定義 食管狹窄：治療后臨床上出現(xiàn)吞咽難度加大，胃鏡復査可見食管管腔狹窄，導致胃鏡勉強或不能順利通過[8]。手術組織病理診斷及浸潤深度均依據(jù)WHO標準[9]:m1為腫瘤局限于粘膜上皮層；m2為腫瘤侵及黏膜固有層；m3為腫瘤侵及黏膜肌層；sm1為腫瘤浸潤黏膜下層上1/3。中性淋巴細胞比值(NLR)由中性粒細胞和淋巴細胞比值計算得出，血小板淋巴細胞比值(PLR)由血小板與淋巴細胞比值計算得出，淋巴單核細胞比值(LMR)由淋巴細胞和單核細胞比值計算得出。NLR、PLR、MLR分別按照其中位數(shù)進行分組，高于中位數(shù)者為高值組，低于中位數(shù)者為低值組。

2 結果

2.1 患者基本資料及病變特征 共有110例患者納入研究，其中男性82例，女性28例，年齡34～84歲(中位年齡61歲)。12例為多發(fā)病灶，其中10例為2處不連續(xù)病灶，2例為3處不連續(xù)病灶。切除的124處病變，鱗癌有46處(37.10%)，大多數(shù)位于胸中段(81處，占65.32%)。

2.2 術后狹窄的發(fā)生情況 共有17例患者術后出現(xiàn)不同程度的狹窄，從接受ESD手術到發(fā)生狹窄的時間為3～150 d。14例(12.73%)患者因為狹窄較嚴重，給予多次內鏡下球囊擴張以及局部噴灑或注射激素治療，治療后狹窄有所改善。2例環(huán)周病變均在術后出現(xiàn)了較嚴重的狹窄。

2.3 ESD術后食管狹窄的相關因素 本研究ESD術后食管狹窄的發(fā)生率為15.45%(17/110)，表1單因素分析結果顯示，病變的環(huán)周比例、浸潤深度、長短徑和病理類型以及患者術前PLR和NLR水平與ESD術后狹窄發(fā)生相關(P<0.05)。為進一步控制混雜因素的影響，多因素Logistic回歸分析顯示，病變環(huán)周比例≥1/2、高NLR和低PLR水平是ESD術后食管狹窄發(fā)生的獨立危險因素(見表2)。

表1 患者基本資料及食管狹窄相關因素

表2 食管早癌ESD術后發(fā)生食管狹窄的危險因素分析

3 討論

早期食管癌一般定義為：癌性病灶局限于粘膜層，且不論有無淋巴結轉移。癌前病變是一種病理變化，有較高的癌變傾向，主要包括：低級別上皮內瘤變、高級別上皮內瘤變[7]。早期患者的臨床表現(xiàn)比較隱匿，容易被患者忽視，就診時往往已是晚期，使得早期檢出率較低。本研究中僅較少部分患者是因吞咽困難或進食哽噎感食管癌典型癥狀就診，大多數(shù)患者都是因胃部不適或健康體檢就診行胃鏡檢查而發(fā)現(xiàn)病變，因此胃鏡篩查能在很大程度提高早期食管癌及癌前病變的檢出率。

ESD是目前食管早癌及癌前病變治療的主要方法。但由于食管腔的解剖特征，術后狹窄發(fā)生率較高，而難治性狹窄的發(fā)生更是嚴重影響患者的生活質量和預后效果[5]。本研究中，狹窄組的手術時間和住院時間明顯高于非狹窄組，從而在一定程度上增加醫(yī)療費用及患者負擔，因此如何預防狹窄的發(fā)生尤為重要。ESD術后狹窄的發(fā)生主要與創(chuàng)面膠原纖維形成、星形肌成纖維細胞遷移增殖、平滑肌細胞纖維轉化有關，而炎癥反應和較大的創(chuàng)面在一定程度上會加重這一過程[10-11]。本研究對比了狹窄組和非狹窄組患者的基本資料、相關病變特征和炎癥指標，發(fā)現(xiàn)兩組在年齡、性別、地區(qū)分布、吸煙飲酒史、家族遺傳史方面差異均無統(tǒng)計學意義，提示兩組患者具有良好的可比性。單因素分析顯示，病變的環(huán)周比例、浸潤深度、長短徑和病理類型以及患者術前PLR和NLR水平與ESD術后狹窄發(fā)生相關。采用多因素分析控制混雜因素后發(fā)現(xiàn)，病變環(huán)周比例≥1/2、高PLR和低NLR是ESD術后并發(fā)食管狹窄的獨立危險因素。有研究[12-13]發(fā)現(xiàn)ESD術后粘膜缺損周徑> 3/4是食管狹窄的獨立危險因素。這與本研究的結果基本一致，因為周徑≥1/2的病變術后的創(chuàng)面往往超過了3/4周徑，只是考慮到術前可以充分對患者的預后進行較為全面的評估，以及對可預料的狹窄采取相應的預防措施，我們采用了術前病變的環(huán)周比例進行了分析。這些研究也表明，腫瘤的浸潤深度與術后狹窄相關，其原因可能是病變越深則術后創(chuàng)面也越深，從而使得術后瘢痕的形成和纖維化的程度也更重，本研究并未得出一致的結果，但這些研究都未對創(chuàng)面的深度進行分析，本研究通過切除標本的厚度間接反映這一指標，發(fā)現(xiàn)兩組病變厚度的差異并無統(tǒng)計學意義。目前，PLR、NLR、MLR是研究較多的炎癥指標，越來越多的研究表明它們與腫瘤的大小和侵襲深度、臨床分期、分化程度以及患者預后相關[14-15]。因此本研究也將這些指標與食管狹窄之間的關系進行了探討。結果顯示，高PLR和低NLR水平均為食管狹窄的獨立危險因素。雖然一些關于晚期食管癌的研究表明高PLR和高NLR水平與較差的預后相關[14-15]。這可能是因為炎癥因子，尤其是淋巴細胞，在腫瘤進展和瘢痕纖維化過程中扮演了不同角色的緣故。腫瘤的發(fā)生發(fā)展與機體免疫狀態(tài)相關，機體抗腫瘤免疫的主要效應細胞是淋巴細胞[16]，炎癥反應可導致淋巴細胞數(shù)量減少和功能缺陷，從而較高水平的NLR和PLR往往與腫瘤患者較差的預后相關。而瘢痕的形成過程是組織細胞纖維化修復的過程，細胞因子和細胞內環(huán)境都參與了這一過程的調控。局部和外周血液中的T淋巴細胞均可在創(chuàng)面愈合中起主要的調節(jié)作用[17]，有研究[18]表明T淋巴細胞在瘢痕組織中浸潤與瘢痕組織中的膠原纖維含量呈現(xiàn)平行的變化關系，而不適當?shù)腡淋巴細胞增多在瘢痕及纖維化疾病中有重要作用。而血小板源性的生長因子和反應蛋白也可以通過對成纖維細胞的促分裂增殖、趨化及刺激纖維粘連蛋白合成等作用參與創(chuàng)傷修復,調節(jié)膠原合成及分解[19]。而同樣作為瘢痕纖維化的正向調控因素，在本研究的結果中血小板相對更占優(yōu)勢。但由于本研究的樣本量相對較小，未來還需大樣本的研究得以驗證。

根據(jù)本研究結果，對于病變環(huán)周比例≥1/2、術前高PLR和低NLR患者應引起重視，可根據(jù)情況在術后給予激素和(或)內鏡下擴張術等相應的措施預防狹窄的發(fā)生。