邢紹強(qiáng)，董禮明，蔣永超，杜宏

威海市中心醫(yī)院泌尿外科，山東威海 264400

非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌的主要手術(shù)方式為經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù) （Transurethral resection of bladder tumor，TURBT），創(chuàng)傷小，恢復(fù)快，但高級(jí)別膀胱癌術(shù)后存在復(fù)發(fā)和進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)。TURBT術(shù)后結(jié)合化療藥物或卡介苗（BCG）膀胱內(nèi)灌注治療是預(yù)防腫瘤復(fù)發(fā)的重要手段。其中表柔比星和卡介苗是最為常用的藥物。不同藥物單用或聯(lián)合應(yīng)用在效果以及并發(fā)癥方面存在爭(zhēng)議，現(xiàn)回顧性分析該院2013年2月—2016年10月收治的高級(jí)別非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌患者80例，分為兩組，術(shù)后分別采用卡介苗單藥膀胱灌注和卡介苗聯(lián)合表柔比星膀胱灌注，分析兩種方法的療效和并發(fā)癥等資料，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析收治的高級(jí)別非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌患者80例，所有患者均無(wú)免疫抑制疾病，無(wú)活動(dòng)性肺結(jié)核。所有患者均接受經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)，術(shù)后病理均為高級(jí)別尿路上皮癌（G3），無(wú)肌層浸潤(rùn)（Ta或T1）并除外原位癌（CIS）。按照術(shù)后膀胱灌注治療的方案分為兩組：組1為對(duì)照組，37例，其中女6例，男31例，年齡在52～78歲，平均年齡（61.8±8.4）歲；組 2 為研究組，43 例，其中女 7 例，男 36 例，年齡 42～80 歲，平均年齡（63.0±8.4）歲。兩組患者在年齡、性別等方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。組1所有患者術(shù)后僅采用卡介苗（BCG）膀胱灌注方案，組2所有患者采用卡介苗聯(lián)合表柔比星（力創(chuàng)）膀胱灌注預(yù)防腫瘤復(fù)發(fā)。該研究所選病例已通過(guò)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，治療方案已向患者或家屬詳細(xì)告知并簽署知情同意書。

1.2 干預(yù)方法

兩組患者均接受經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)。組1所有患者術(shù)后2～7周給予BCG （國(guó)藥準(zhǔn)字S20123007）45 mg溶于生理鹽水50 mL，經(jīng)F16單腔導(dǎo)尿管注入膀胱內(nèi)并保留60 min，之后每月一次連續(xù)灌注2年；組2所有患者于術(shù)后24h內(nèi)開(kāi)始給予注射用鹽酸表柔比星 （國(guó)藥準(zhǔn)字H20123260）50 mg溶于0.9%生理鹽水50 mL，經(jīng)導(dǎo)尿管注入膀胱內(nèi)并保留60 min，每周一次連續(xù)8周，之后每月一次連續(xù)灌注1年，并于術(shù)后2～7周給予BCG 45 mg溶于生理鹽水50 mL膀胱灌注保留60 min，之后每月一次連續(xù)灌注2年。灌注藥物后每15 min更換體位，使藥物與膀胱壁充分接觸。

1.3 復(fù)查與隨訪

術(shù)后前2年每3個(gè)月行膀胱鏡檢查及尿液細(xì)胞學(xué)檢查，之后改為每半年一次。于術(shù)后3，6，12個(gè)月及24個(gè)月隨訪，收集患者腫瘤復(fù)發(fā)及進(jìn)展情況、膀胱刺激癥狀、膀胱結(jié)核發(fā)生等并發(fā)癥情況。復(fù)發(fā)患者均再次接受經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)，收集術(shù)后病理結(jié)果，結(jié)合影像學(xué)檢查判斷腫瘤進(jìn)展情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)方法

試驗(yàn)數(shù)據(jù)均運(yùn)用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行處理，兩組間呈正態(tài)性分布的計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差 （±s）表示，計(jì)量資料均數(shù)的比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料行χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

兩組患者均順利完成手術(shù)，組1和組2手術(shù)時(shí)間分別為（18.4±10.2）min 和（20.1±8.8）min，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。圍手術(shù)期無(wú)膀胱穿孔及泌尿道感染等急性并發(fā)癥發(fā)生。術(shù)后3個(gè)月組1患者腫瘤復(fù)發(fā)率為2.7%（1/37），組2為2.3%（1/43），復(fù)發(fā)患者再次TURBT術(shù)后病理證實(shí)腫瘤無(wú)進(jìn)展；術(shù)后6個(gè)月組1累計(jì)復(fù)發(fā)率為8.1%（3/37），組2為4.7%（2/43），再次TURBT術(shù)后病理證實(shí)腫瘤無(wú)進(jìn)展；術(shù)后12月組1累計(jì)復(fù)發(fā)率為24.3%（9/37），組2為11.6%（5/43），再次TURBT術(shù)后病理證實(shí)組1患者2例出現(xiàn)膀胱癌肌層浸潤(rùn)，組2患者均無(wú)腫瘤進(jìn)展或轉(zhuǎn)移；術(shù)后3、6、12個(gè)月兩組的腫瘤復(fù)發(fā)率、進(jìn)展率均差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。術(shù)后24個(gè)月組1累計(jì)復(fù)發(fā)率為35.1%（13/37），組2為 14.0%（6/43），再次 TURBT術(shù)后病理提示組 1復(fù)發(fā)患者有3例出現(xiàn)腫瘤肌層浸潤(rùn)，其中1例患者發(fā)生肺轉(zhuǎn)移，組2患者1例發(fā)生肌層浸潤(rùn)，兩組腫瘤復(fù)發(fā)率（χ2=4.927 2,P＜0.05）。組1患者5例出現(xiàn)嚴(yán)重膀胱刺激癥狀，給予對(duì)癥處理后好轉(zhuǎn)，2例分別于術(shù)后1個(gè)月和3個(gè)月出現(xiàn)非特異性泌尿系感染，給予抗菌藥物口服治療后好轉(zhuǎn)。組2患者13例出現(xiàn)嚴(yán)重膀胱刺激癥狀，經(jīng)暫停膀胱灌注及對(duì)癥治療后好轉(zhuǎn)，3例出現(xiàn)非特異性泌尿系感染，經(jīng)抗感染治療后好轉(zhuǎn)，1例患者出現(xiàn)膀胱結(jié)核，停用BCG膀胱灌注并給予抗結(jié)核治療后治愈。兩組并發(fā)癥發(fā)生率分別為 18.9%（7/37）和 39.5%（17/43），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.025 0,P＜0.05）。

3 討論

單純切除膀胱腫瘤術(shù)后易復(fù)發(fā)，TURBT后輔助膀胱灌注免疫治療或化療，才能夠有效降低復(fù)發(fā)率。BCG膀胱灌注免疫治療可以通過(guò)刺激膀胱局部或全身細(xì)胞和體液免疫，對(duì)腫瘤細(xì)胞起殺傷和抑制效應(yīng)。表柔比星屬于阿霉素系列，是一種人工合成的抗腫瘤藥物，會(huì)抑制DNA聚合酶，具有很強(qiáng)的抗癌活性，在臨床醫(yī)學(xué)研究中，表柔比星是一種安全可靠的藥物。研究表明BCG膀胱灌注免疫治療預(yù)防高級(jí)別膀胱尿路上皮癌術(shù)后復(fù)發(fā)的治療效果明顯優(yōu)于化療藥物膀胱灌注治療。通過(guò)將表柔比星聯(lián)合卡介苗膀胱灌注預(yù)防膀胱癌的復(fù)發(fā)成為目前研究的熱點(diǎn)。

通過(guò)對(duì)比兩組膀胱灌注治療方案的患者數(shù)據(jù)，術(shù)后1年內(nèi)單純BCG灌注組累積復(fù)發(fā)率均高于BCG聯(lián)合表柔比星組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。術(shù)后2年單純BCG膀胱灌注組的患者發(fā)生膀胱腫瘤復(fù)發(fā)的機(jī)會(huì)顯著高于BCG聯(lián)合表柔比星膀胱灌注組，累積復(fù)發(fā)率分別為35.1%（13/37）和 14.0%（6/43）（P＜0.05）， 分析原因可能是因?yàn)榻?jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)后即刻化療藥物灌注治療能夠有效防止尿液中的游離腫瘤細(xì)胞在膀胱創(chuàng)面的種植，結(jié)合術(shù)后延遲BCG灌注免疫治療，從而明顯降低了腫瘤的復(fù)發(fā)率，推遲了初次復(fù)發(fā)的時(shí)間。文獻(xiàn)報(bào)道膀胱腫瘤電切術(shù)后BCG灌注組5年無(wú)復(fù)發(fā)率明顯高于表柔比星或干擾素灌注組（59%和38%），而另一項(xiàng)已完成的臨床研究發(fā)現(xiàn)，膀胱腫瘤電切術(shù)后，經(jīng)過(guò)9.2年隨訪，BCG灌注組較表柔比星灌注組明顯降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)（HR：0.62；P＜0.001）、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)（HR：0.55；P=0.004 6）、死亡風(fēng)險(xiǎn)（HR：0.76；P=0.023）。而對(duì)比單純BCG灌注和BCG聯(lián)合表柔比星等化療藥物膀胱灌注的相關(guān)研究較少。

在副作用方面，治療組應(yīng)用BCG聯(lián)合表柔比星膀胱灌注，發(fā)生嚴(yán)重膀胱刺激癥狀、血尿及泌尿道感染等并發(fā)癥的機(jī)會(huì)明顯升高，原因可能是兩種藥物均有引起膀胱粘膜損傷、炎癥反應(yīng)的副作用，兩者同時(shí)應(yīng)用導(dǎo)致副作用疊加，引起相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生率明顯升高。該次研究中一例膀胱結(jié)核可能因?yàn)槌霈F(xiàn)血尿后未及時(shí)停止灌注治療，導(dǎo)致發(fā)生膀胱結(jié)核。因此一旦出現(xiàn)較為嚴(yán)重的并發(fā)癥，則立即暫停膀胱灌注治療，積極處理并發(fā)癥。

表柔比星膀胱灌注副作用較小，是預(yù)防膀胱腫瘤后期復(fù)發(fā)的有效藥物。將表柔比星與卡介苗聯(lián)合膀胱灌注能夠有效減少高級(jí)別膀胱癌術(shù)后復(fù)發(fā)，只要及時(shí)發(fā)現(xiàn)并處理相關(guān)并發(fā)癥，也會(huì)成為一種安全有效的治療手段。對(duì)于預(yù)防膀胱癌術(shù)后進(jìn)展以及并發(fā)癥的處理等問(wèn)題，尚需進(jìn)一步大樣本臨床研究。