袁航，滕飛，丁國善（海軍軍醫(yī)大學(xué)附屬長征醫(yī)院器官移植科，上海 200003）

肝臟是各種惡性腫瘤發(fā)生轉(zhuǎn)移的主要靶器官，肝癌易復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，預(yù)后效果差［1］。對(duì)于轉(zhuǎn)移性肝癌，手術(shù)切除、化療、放療、介入栓塞治療、局部治療、靶向藥物等一直扮演著重要的角色，但對(duì)于不可切除的轉(zhuǎn)移性肝癌，常規(guī)治療方法往往效果不佳。而肝移植提供了徹底治愈的可能，但由于早期實(shí)踐過程中適應(yīng)證把控不嚴(yán)，一些轉(zhuǎn)移性肝癌病例行肝移植效果不理想，導(dǎo)致轉(zhuǎn)移性肝癌一度成為肝移植的絕對(duì)或相對(duì)禁忌證。近年來，隨著各種轉(zhuǎn)移性肝癌治療方案的優(yōu)化，尤其是多學(xué)科綜合診療模式的推動(dòng)，肝移植在部分類型的轉(zhuǎn)移性肝癌治療中的作用重新得到認(rèn)可或重視，目前主要集中在神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（neuroendocrine neoplasms，NEN）和結(jié)直腸癌兩方面，其他來源的轉(zhuǎn)移性肝癌肝移植僅見個(gè)案報(bào)道。

1 神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤肝轉(zhuǎn)移（neuroendocrine liver metastases, NELM）

NEN是起源于神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞的腫瘤，可以發(fā)生在體內(nèi)任何部位，最常見的原發(fā)部位是胃、腸、胰腺等消化系統(tǒng)器官，占所有NEN的2/3左右，40%～50%的NEN首次確診時(shí)即伴有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移［2］，而肝臟是NEN最常發(fā)生轉(zhuǎn)移的器官，占40%～93%［3-5］。對(duì)于只有肝臟轉(zhuǎn)移的NEN患者，可選擇手術(shù)切除或針對(duì)肝臟轉(zhuǎn)移病灶的局部治療，包括各種消融、肝動(dòng)脈栓塞或栓塞化療、肽受體放射性核素治療、選擇性內(nèi)放療等，或聯(lián)合生長抑素類似物、干擾素α、靶向藥物（依維莫司或舒尼替尼）、系統(tǒng)化療等藥物治療［2］。

當(dāng)原發(fā)病灶惡性程度較低（G1或G2期），肝內(nèi)轉(zhuǎn)移呈多灶性，不具備手術(shù)切除或局部治療條件時(shí)，可考慮行肝移植治療。由于G1或G2期NELM惡性程度較低且生長緩慢，因此其移植術(shù)后的長期療效與原發(fā)性肝癌相比，在某些情況下可能更具優(yōu)勢。研究人員回顧性分析美國器官共享聯(lián)合網(wǎng)絡(luò)（United Network for Organ Sharing， UNOS）截至2013年的數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，NELM患者肝移植術(shù)后1、3和5年的生存率分別為66%、52%和39%，與膽管細(xì)胞性肝癌（75%、55%、44%）和混合性肝癌（78%、45%、38%）患者相仿，但明顯低于肝細(xì)胞癌患者（82%、68%、54%）［6］。

目前多個(gè)國家和地區(qū)已將NELM納入肝移植適應(yīng)證，但NELM肝移植數(shù)量有限，其在美國和歐洲肝移植受者中占比分別為0.2%和0.3%［7］。不同研究中NELM肝移植的長期療效差異很大，其5年總體生存率為40%～90%，5年無瘤生存率為20%～80%，NELM肝移植標(biāo)準(zhǔn)尚未形成共識(shí)，這也是導(dǎo)致不同研究中長期療效差異顯著的主要原因。Le Treut等［8］對(duì)213例歐洲NELM肝移植患者的臨床研究發(fā)現(xiàn)，在控制一定的危險(xiǎn)因素前提下，肝移植術(shù)后5年生存率可達(dá)60%～80%，其中影響預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素包括：肝移植的同時(shí)施行了其他手術(shù)切除、腫瘤低分化、肝腫大（病肝體積超過標(biāo)準(zhǔn)肝體積20%）以及年齡超過45歲。肝細(xì)胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）肝移植米蘭（Milan）標(biāo)準(zhǔn)的提出者也提出了針對(duì)NELM肝移植的米蘭標(biāo)準(zhǔn)［9］，包括：① 年齡＜60歲；② 腫瘤分期為G1或G2期；③ 原發(fā)腫瘤通過門靜脈系統(tǒng)引流；④ 轉(zhuǎn)移部位僅限于肝臟；⑤ 肝內(nèi)腫瘤負(fù)荷≤50%；⑥ 列入等待移植名單前6個(gè)月腫瘤無進(jìn)展。符合這一標(biāo)準(zhǔn)的NELM肝移植患者5年和10年的總體生存率高達(dá)97.2%和86.9%，同時(shí)無瘤生存率高達(dá)88.8%和86.9%［10］。除了上述影響因素之外，反映細(xì)胞增殖的指標(biāo)Ki67被認(rèn)為具有重要的預(yù)后價(jià)值［11］，van Frilling 等［12］的研究發(fā)現(xiàn)，Ki67＜10%并且無肝外轉(zhuǎn)移的NELM患者肝移植術(shù)后5年總體生存率和無瘤生存率分別達(dá)到67%和48%。

2 結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移（colorectal liver metastases,CRLM）

結(jié)直腸癌是全球最常見的惡性腫瘤之一，根據(jù)世界衛(wèi)生組織（World Health Oorganization，WHO）報(bào)道，結(jié)直腸癌是男性第3位和女性第2位常見的惡性腫瘤［13］。肝臟是結(jié)直腸癌血行轉(zhuǎn)移最主要的靶器官，結(jié)直腸癌患者在確診時(shí)已合并肝轉(zhuǎn)移的約占15%～25%，而原發(fā)灶根治術(shù)后發(fā)生肝轉(zhuǎn)移的約占15%～25%，肝轉(zhuǎn)移也是結(jié)直腸癌患者最主要的死亡原因。肝內(nèi)轉(zhuǎn)移灶完整切除是有效的治療方法，此類患者術(shù)后5年生存率可達(dá)50%～60%［14-15］，但僅有20%～40%的CRLM患者存在根治性手術(shù)機(jī)會(huì)［16］。近期出現(xiàn)的一種新的手術(shù)方式——聯(lián)合肝臟分隔和門靜脈結(jié)扎的二步肝切除術(shù)（associating liver partitioning and portal vein occlusion for staged hepatectomy，ALPPS），可使健側(cè)肝臟的體積在較短時(shí)間內(nèi)明顯增大而獲得更多Ⅱ期肝切除的機(jī)會(huì)，這也對(duì)結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移傳統(tǒng)意義上“不可切除”的概念提出了挑戰(zhàn)［17-18］。同時(shí)，新輔助化療及分子靶向藥物等的出現(xiàn)，使得部分初診無法切除的肝轉(zhuǎn)移灶，經(jīng)過綜合治療后可轉(zhuǎn)為適宜手術(shù)切除［19-20］。

對(duì)于不可切除的CRLM患者，肝移植提供了根治的可能性。在肝移植治療CRLM的早期探索階段，由于其復(fù)發(fā)率高和預(yù)后差，CRLM曾一度被列為肝移植的禁忌證［21］。一項(xiàng)來自歐洲肝移植注冊(cè)中心的數(shù)據(jù)表明，在1977—1995年期間，共有58例不可切除的CRLM患者接受了肝移植手術(shù)，其術(shù)后1、3和5年生存率分別為73%、36%和18%［22-24］，但需要注意的是這58例CRLM肝移植患者中，有44%的患者是在無腫瘤復(fù)發(fā)的情況下出現(xiàn)了移植物丟失，反映了早期肝移植圍術(shù)期管理的不足。此外，這些早期的嘗試并沒有對(duì)患者進(jìn)行一定的選擇，也欠缺相應(yīng)的輔助治療。近年來，隨著CRLM圍術(shù)期治療理念的更新、多學(xué)科診療模式（multi-disciplinary team，MDT）的完善、新型免疫抑制劑和靶向藥物的應(yīng)用，一些臨床研究者開始重新評(píng)估肝移植治療CRLM的可行性［20，25］。挪威奧斯陸大學(xué)醫(yī)院的研究者為21例不可切除的CRLM患者實(shí)施了肝移植手術(shù)，其術(shù)后1、3和5年生存率分別為95%、68%和60%，此結(jié)果極大地鼓舞了臨床研究者的信心［26］。挪威奧斯陸大學(xué)醫(yī)院在這21例CRLM肝移植資料基礎(chǔ)上進(jìn)行了系列研究，這也是迄今為止CRLM肝移植領(lǐng)域樣本量最大的研究，涉及術(shù)前PET-CT的評(píng)估價(jià)值、肝移植與化療效果的對(duì)比、肝移植術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)的類型以及術(shù)后生活質(zhì)量等多個(gè)方面［20，22，27-30］，顯示對(duì)于不可切除的CRLM，肝移植確實(shí)是一種可行的治療方案，值得通過更大樣本量的研究探索其長期療效，并進(jìn)一步形成CRLM肝移植標(biāo)準(zhǔn)。

奧斯陸研究中CRLM肝移植的納入標(biāo)準(zhǔn)包括：① 原發(fā)腫瘤R0切除；② 美國東部腫瘤協(xié)作組（Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG）體力狀況評(píng)分0或1；③ 移植術(shù)前至少接受6個(gè)月的化療；④ 移植術(shù)前影像學(xué)檢查以及對(duì)肝周韌帶和鄰近組織的淋巴結(jié)冰凍切片顯示無肝外轉(zhuǎn)移。這些納入標(biāo)準(zhǔn)尚不足以形成可被認(rèn)可的CRLM肝移植標(biāo)準(zhǔn)，實(shí)際上在奧斯陸研究中，凡是肝移植術(shù)后隨訪時(shí)間超過11個(gè)月的患者,均出現(xiàn)了腫瘤的復(fù)發(fā)，其研究期內(nèi)共有19例患者復(fù)發(fā)，最主要的復(fù)發(fā)部位是肺（79%），進(jìn)一步的分析顯示以下因素可能會(huì)對(duì)預(yù)后造成不良影響：① 肝內(nèi)腫瘤最大直徑≥5.5 cm；② 肝移植與原發(fā)病灶手術(shù)間隔時(shí)間＜2年；③ 移植術(shù)前癌胚抗原水平＞80 μg/L；④ 化療過程中腫瘤進(jìn)展。最近一項(xiàng)由歐洲多名肝膽胰及移植外科醫(yī)生合作完成的匯集了12例CRLM肝移植病例的研究，并沒有對(duì)入組病例進(jìn)行特別限定，其最大的亮點(diǎn)是其中有4例患者無瘤生存超過4年，最長的1例無瘤生存已達(dá)9年，這一研究為CRLM肝移植長期無瘤生存提供了可靠證據(jù)。

盡管近期CRLM肝移植的療效值得肯定，但推廣這一治療方案的最大制約在于供體器官的短缺，挪威奧斯陸大學(xué)醫(yī)院能夠開展目前全世界單中心最大樣本量的CRLM肝移植，主要是由于挪威是全世界絕無僅有的供體數(shù)量超過等待移植患者的國家。目前幾乎所有國家和地區(qū)仍然將CRLM列為肝移植的禁忌證，CRLM肝移植必須要達(dá)到與其他適應(yīng)證相當(dāng)?shù)拈L期生存率，方有可能被納入肝移植適應(yīng)證。在考量能否將中晚期HCC納入肝移植標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，Volk等［31］通過數(shù)學(xué)模型的計(jì)算，認(rèn)為5年生存率至少需要達(dá)到61%，才不會(huì)影響等待名單中其他患者的移植機(jī)會(huì)和效果，奧斯陸研究中5年生存率60%已經(jīng)非常接近這一數(shù)字，但由于研究設(shè)計(jì)的局限性以及有限的樣本量，其證據(jù)級(jí)別仍較低。在目前的形勢下，開展CRLM肝移植應(yīng)當(dāng)盡量采取對(duì)原有供體資源庫影響不大的策略，如利用邊緣性供體、劈離供體、活體供體等［16，32］，為了解決部分肝移植可能導(dǎo)致的小肝綜合征，受ALPPS的啟發(fā)，一些新的手術(shù)策略被用于CRLM肝移植，如異位輔助肝移植聯(lián)合后期全肝切除［33］、活體原位肝移植聯(lián)合二步肝切除［34］等，也取得了良好的效果，為CRLM肝移植積累了更多的經(jīng)驗(yàn)。目前在研的一項(xiàng)來自加拿大多倫多的臨床試驗(yàn)（NCT02864485），旨在評(píng)估新輔助化療聯(lián)合活體肝移植治療結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移患者的術(shù)后5年總體生存率和無瘤生存率，現(xiàn)正在招募患者。另一項(xiàng)來自挪威奧斯陸大學(xué)醫(yī)院的臨床試驗(yàn)（NCT01479608），采用隨機(jī)對(duì)照的方式，將符合特定入組條件的CRLM肝移植患者與手術(shù)切除患者進(jìn)行對(duì)比，觀察前者是否能提高生存率和改善生活質(zhì)量。

3 其他來源腫瘤肝轉(zhuǎn)移

對(duì)于其他來源的轉(zhuǎn)移性肝癌，目前僅有一些個(gè)案的報(bào)道。Husted等［35］報(bào)道了13例肉瘤肝轉(zhuǎn)移行肝移植的病例，其中12例復(fù)發(fā)，中位生存期僅為11個(gè)月。胃腸間質(zhì)瘤肝轉(zhuǎn)移行肝移植目前有9例報(bào)道［36-40］，盡管復(fù)發(fā)基本難以避免，但聯(lián)合使用伊馬替尼能夠獲得長期帶瘤生存。胰腺實(shí)性假乳頭狀瘤肝轉(zhuǎn)移行肝移植有4例報(bào)道［41-44］，無瘤生存期最短的為1年，最長的超過5年。血管外皮細(xì)胞瘤肝轉(zhuǎn)移行肝移植有4例報(bào)道［45-47］，術(shù)后均出現(xiàn)復(fù)發(fā)，其中2例死亡，另外2例復(fù)發(fā)灶切除后分別存活4年和12年。乳腺癌肝轉(zhuǎn)移行肝移植有4例報(bào)道［48-49］，全部復(fù)發(fā)，但有一例經(jīng)過手術(shù)、激素和化療后無瘤生存33個(gè)月。其他來源的轉(zhuǎn)移性肝癌肝移植罕見病例包括新生兒神經(jīng)母細(xì)胞瘤（2例，效果良好）［50-51］、胃癌（1例，術(shù)后5個(gè)月死亡）［45］、壺腹癌（1例，術(shù)后6個(gè)月未復(fù)發(fā)）［52］以及支氣管類癌（1例，術(shù)后9個(gè)月未復(fù)發(fā)）［53］。

4 展 望

無論何種類型的轉(zhuǎn)移性肝癌，在目前供體嚴(yán)重短缺的形勢下，通常只有在其他所有治療方式皆無效時(shí)才考慮肝移植。隨著供體資源庫的擴(kuò)寬、新型抗腫瘤藥物的陸續(xù)問世以及肝癌肝移植標(biāo)準(zhǔn)的不斷優(yōu)化，在多學(xué)科綜合診療模式下的個(gè)體化治療方案中，肝移植將發(fā)揮越來越重要的作用，為更多的轉(zhuǎn)移性肝癌患者帶來治愈的希望。