李林，董振，楊潔，李倩，雷倩，毛景欣，楊麗群，崔紅娟

1 西南大學(xué) 家蠶基因組生物學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，重慶 400716

2 西南大學(xué) 重慶市蠶絲生物材料與再生醫(yī)學(xué)工程技術(shù)研究中心，重慶 400716

3 西南大學(xué) 腫瘤生物醫(yī)學(xué)與轉(zhuǎn)化工程研究中心，重慶 400716

4 河北醫(yī)科大學(xué) 第三附屬醫(yī)院 皮膚科，河北 石家莊 050051

Sirtuins 是一類從細(xì)菌到人類高度保守的、依賴于煙酰胺腺嘌呤二核苷酸 (Nicotinamide adenine dinucleotide，NAD+) 的第三類組蛋白去乙?；?(Class Ⅲ histone deacetylases，Class ⅢHDACs)[1]。酵母中表達(dá)的沉默信息調(diào)節(jié)因子2(Sir2) 是最早被發(fā)現(xiàn)的Sirtuins蛋白，且被證明Sir2與酵母的壽命長(zhǎng)短相關(guān)[2]。哺乳動(dòng)物體內(nèi)也已鑒定出多個(gè)Sirtuins蛋白，包括7個(gè)成員SIRT1–7，它們都具有高度保守的NAD+結(jié)合域和催化功能域，而不同的N端和C端結(jié)構(gòu)讓它們能夠與不同的底物相結(jié)合[3]。此外，它們具有不同的細(xì)胞定位：SIRT1和SIRT2可以在細(xì)胞核和細(xì)胞質(zhì)中穿梭，SIRT3可以在線粒體和細(xì)胞核中穿梭，SIRT4、SIRT5主要位于線粒體，SIRT6、SIRT7位于細(xì)胞核[4]。近期研究證明，SIRT7也存在于原代成纖維細(xì)胞的胞漿中[5]。Sirtuins可參與調(diào)控細(xì)胞應(yīng)激反應(yīng)、代謝、衰老、干性維持、染色質(zhì)重塑、自噬和凋亡等生理生化過(guò)程，其表達(dá)異常與人類疾病如腫瘤、心血管疾病、糖尿病、骨骼病變、視網(wǎng)膜病變、慢性阻塞性肺病及肝病等密切相關(guān)[6-8]。

作為一個(gè)Sirtuins家族中的關(guān)鍵成員， SIRT7參與多種生理過(guò)程，包括rRNA轉(zhuǎn)錄與修飾、細(xì)胞代謝、細(xì)胞應(yīng)激以及DNA損傷修復(fù)等。目前研究證實(shí)SIRT7不僅與衰老和心臟疾病密切相關(guān)，而且還與多種腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，包括肝癌、胃癌、乳腺癌、膀胱癌、結(jié)直腸癌和頭頸部鱗狀細(xì)胞癌等。但是SIRT7與多種疾病的臨床關(guān)系尚待進(jìn)一步研究，其調(diào)控疾病發(fā)生和發(fā)展的分子機(jī)制也未完全明確。所以，本文主要對(duì)SIRT7功能及其與人類疾病相關(guān)研究進(jìn)行總結(jié)，以此希望對(duì)SIRT7的深入研究和臨床應(yīng)用提供一定幫助。

1 SIRT7的生物學(xué)功能

SIRT7基因位于第17號(hào)染色體長(zhǎng)臂25區(qū)3帶(17q25.3)，基因組序列長(zhǎng)度約為6.2 kb，基因編碼10個(gè)外顯子和9個(gè)內(nèi)含子，經(jīng)過(guò)剪接成為長(zhǎng)度為1.7 kb的mRNA，可翻譯成含400個(gè)氨基酸的蛋白，蛋白分子質(zhì)量約為44.9 kDa，等電點(diǎn)為9.8[9]。SIRT7主要定位于核仁，含有兩種核定位信號(hào)：細(xì)胞核定位信號(hào) (Nuclear localization signal，NLS) 是位于N端的61–76氨基酸序列(LQGRSRRREGLKRRQE)，核仁定位信號(hào)(Nucleolus localization signal，NoLS) 是位于C端的392–400氨基酸序列 (KRTKRKKVT)[5]。從美國(guó)NIH國(guó)家癌癥中心SAGE數(shù)據(jù)庫(kù) (https://cgap.nci.nih.gov/SAGE/AnatomicViewer) 中的查詢結(jié)果顯示SIRT7在正常組織中主要分布于白細(xì)胞、大腸、腎、腦、肺、淋巴結(jié)、腹膜等組織和細(xì)胞中 (圖1)。其他研究結(jié)果也顯示，SIRT7在脾、肝及睪丸中廣泛表達(dá)[10]。除此之外，SIRT7還在肺癌、胰腺癌、卵巢癌、前列腺癌、骨肉瘤、肌肉瘤等癌組織中表達(dá) (圖1)。

1.1 SIRT7的催化活性

Sirtuins家族成員除了不同的定位和去乙?；富钚裕行┻€具有其他不同的催化活性。如SIRT4和SIRT6還具有ADP核糖基轉(zhuǎn)移酶(ADP-ribosyl transferase) 活性，SIRT5還具有去烷基化酶 (Demalonylase) 活性和去琥珀?；?Desuccinylase) 活性，SIRT6還具有去豆蔻?；?(Demyristoylase) 活性和去棕櫚?；?Depalmitoylase) 活性等。

圖1 美國(guó)NIH國(guó)家癌癥中心數(shù)據(jù)庫(kù)中SIRT7在人體正常及癌組織中的表達(dá)分布 (改自Liang[21])Fig.1 Expression of SIRT7 in human normal tissues and cancer tissues from Database of National Cancer Institute in National Institutes of Health (adapted from Liang[21]).

SIRT7的催化活性目前主要是去乙?；富钚院腿ョ牾；富钚?。研究表明，SIRT7具有NAD+依賴的去乙酰化酶活性，其催化活性與第187位His殘基有關(guān)[11]。SIRT7可將部分基因如RPS20、RPS7、RPS14、NME1和COPS2等啟動(dòng)子上組蛋白H3K18去乙酰化[12]，此外還與各種非組蛋白蛋白，包括PAF53 (K373)[13]、U3-55k[11]、GABPβ1 (K69/K340/K369)[14]、p53 (K382diAc)[15]、NPM1[16]、DDB1等[17]相互作用，并對(duì)其進(jìn)行轉(zhuǎn)錄后的去乙?；揎?，從而在RNA聚合酶的轉(zhuǎn)錄、核糖體合成、細(xì)胞應(yīng)激與代謝、基因組穩(wěn)定等生理過(guò)程中發(fā)揮重要作用。當(dāng)然，SIRT7有些功能也不依賴于其去乙?；D(zhuǎn)移酶活性，如SIRT7對(duì)HIF1α和HIF2α調(diào)控[18]。除此之外，SIRT7也具有去長(zhǎng)鏈脂肪?；墓δ躘19]。比如，SIRT7具有NAD+依賴的去琥珀酰化轉(zhuǎn)移酶活性，可將H3K122去琥珀?；瑥亩l(fā)揮維持基因組穩(wěn)定性的功能[12]。近期研究發(fā)現(xiàn)，雙鏈DNA和核糖體RNA (Ribosomal RNA) 能與SIRT7蛋白的N末端和C末端相結(jié)合，從而有效地激活SIRT7的去乙酰化酶和脫脂?；富钚?，提高SIRT7的催化效率[12,20]。

1.2 SIRT7調(diào)控RNA聚合酶的轉(zhuǎn)錄功能

SIRT7在RNA聚合酶PolⅠ、PolⅡ和Pol Ⅲ的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)過(guò)程中扮演重要角色。SIRT7能夠與轉(zhuǎn)錄因子UBF (Upstream binding factor)、B-WICH復(fù)合體 (包含Mybbp1a、SNF2h、WSTF等因子)及PolⅠ轉(zhuǎn)錄復(fù)合體相互作用，從而調(diào)控rDNA的轉(zhuǎn)錄[22]。進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)SIRT7能夠?qū)olⅠ亞基PAF53 (Polymerase-associated factor 53) 去乙?；?，從而增強(qiáng)PolⅠ與DNA的結(jié)合并促進(jìn)依賴PolⅠ的rRNA前體的合成[13]。不僅如此，SIRT7還可以將正性轉(zhuǎn)錄延伸因子 (Positive transcription elongation factor b，P-TEFb) 的亞基CDK9去乙?；瑥亩鴮-TEFb從不活躍的7SK snRNP(7SK small nuclear ribonucleoprotein) 復(fù)合物中釋放，進(jìn)而磷酸化PolⅡ的C末端結(jié)構(gòu)域 (C-terminal domain，CTD) 內(nèi)的Ser2，從而激活由PolⅡ轉(zhuǎn)錄的snoRNA (Small nucleolar RNA) 和其他基因的轉(zhuǎn)錄[2,23]。此外，Tsai等[24]發(fā)現(xiàn)SIRT7可以與PolⅢ的特殊轉(zhuǎn)錄因子TF ⅢC2和mTOR的復(fù)合體相互作用，從而參與Pol Ⅲ的轉(zhuǎn)錄，促進(jìn)tRNA的表達(dá)，同時(shí)SIRT7-mTOR的相互作用還可以抑制細(xì)胞自噬。以上結(jié)果表明，SIRT7通過(guò)其去乙?；D(zhuǎn)移酶活性可以在轉(zhuǎn)錄水平上調(diào)控Pol Ⅲ的表達(dá)，并在轉(zhuǎn)錄后水平上調(diào)控PolⅠ和PolⅡ的功能(圖2)。

1.3 SIRT7調(diào)控核糖體的合成與組裝

SIRT7主要定位于核仁，而核仁與核糖體的合成密切相關(guān)，核糖體的合成促進(jìn)了蛋白質(zhì)的翻譯，從而為細(xì)胞的增殖提供足夠的物質(zhì)基礎(chǔ)。SIRT7在代謝旺盛的細(xì)胞中含量高，在非增殖細(xì)胞中的含量很低，研究表明SIRT7表達(dá)水平與核糖體合成密切相關(guān)[25]。SIRT7調(diào)控的PolⅠ和PolⅡ的轉(zhuǎn)錄活性可進(jìn)一步促進(jìn)rRNA前體的合成及核糖體中蛋白質(zhì)正確加工的必需物質(zhì)snoRNA的轉(zhuǎn)錄[2,13,22]。而且，SIRT7-mTOR復(fù)合體也可以通過(guò)TFⅢC2促進(jìn)Pol Ⅲ的轉(zhuǎn)錄，從而增強(qiáng)tRNA的表達(dá)[24]。此外，SIRT7也可以使U3 snoRNA (Small nucleolar RNA U3) 復(fù)合體的核心部分U3-55k去乙酰化，增強(qiáng)U3-55k與U3 snoRNA的相互作用，從而促進(jìn)rRNA前體的加工處理[11]。從以上結(jié)果可以看出，SIRT7可以通過(guò)RNA聚合酶調(diào)控rDNA轉(zhuǎn)錄和rRNA前體加工處理兩個(gè)水平促進(jìn)核糖體的合成，其功能主要依賴其去乙酰化轉(zhuǎn)移酶活性調(diào)控的RNA聚合酶活性。

圖2 SIRT7調(diào)控RNA聚合酶的轉(zhuǎn)錄功能 (改自Blank et al[8,23]，Tsai et al[22,24])Fig.2 SIRT7 regulates transcriptional function of RNA Polymerases (adapted from Blank et al[8,23], Tsai et al[22,24]).

1.4 SIRT7維持基因組穩(wěn)定

DNA損傷會(huì)導(dǎo)致基因組的不穩(wěn)定，從而引起細(xì)胞發(fā)生功能障礙。研究表明，SIRT7對(duì)維持基因完整性起重要作用。R環(huán)是由一個(gè)RNA∶DNA異雙鏈和一個(gè)“環(huán)出”的非模板鏈組成的三鏈核酸結(jié)構(gòu)，其異常形成和持續(xù)存在會(huì)阻礙轉(zhuǎn)錄的延長(zhǎng)，導(dǎo)致DNA損傷[26]。研究發(fā)現(xiàn)SIRT7的去乙酰化活性可增強(qiáng)DEAD (Asp-Glu-Ala-Asp)-盒RNA解旋酶DDX21的活性，從而克服R-環(huán)介導(dǎo)的RNA聚合酶的停滯，保護(hù)基因組的完整性[27]。相應(yīng)地，Li等[12]發(fā)現(xiàn)在DNA雙鏈斷裂 (Double-strand breaks，DSBs) 情況下，SIRT7通過(guò)依賴DNA修復(fù)酶 (Poly (ADP-ribose) polymerase 1，PARP1)的方式，被募集到DSBs位點(diǎn)，催化H3K122去琥珀?；龠M(jìn)染色質(zhì)凝聚和DSBs修復(fù)。此外，也有研究發(fā)現(xiàn)SIRT7以一種依賴PARP1的方式被招募到DNA損傷位點(diǎn)，并將H3K18Ac去乙?；?，從而有利于DSBs中53BP1 (P53-binding protein 1)的合成以及非同源性末端結(jié)合 (Non-homologous end joining，NHEJ)[28]。這些實(shí)驗(yàn)研究表明，SIRT7在DSBs修復(fù)中起直接作用，有利于維持基因組穩(wěn)定。此外，SIRT7會(huì)抑制SAPK/JNK和p38的蛋白酶活性及p53反應(yīng)，從而維持細(xì)胞基因組的穩(wěn)定[29]。

1.5 SIRT7參與調(diào)節(jié)泛素化及蛋白質(zhì)降解

CUL4環(huán)E3泛素連接酶 (CUL4-RING E3 ubiquitin ligase，CRL4)的支架蛋白cullin 4 (CUL4)通過(guò)DNA損傷結(jié)合蛋白1 (DNA damage binding protein 1，DDB 1) 與WD-40蛋白相互作用，以達(dá)到泛素化的目的，而泛素化通常與蛋白降解相關(guān)[30]。近期研究發(fā)現(xiàn)，在放線菌素D (Actinomycin D，ActD) 或5-氟尿嘧啶 (5-fluorouracil，5-Fu) 誘導(dǎo)的核仁應(yīng)激條件下，SIRT7從核仁中釋放到核質(zhì)中，促進(jìn)了DDB1的去乙?；瑢?dǎo)致DDB1-CUL4結(jié)合和CRL4活性降低。這引起CRL4底物的積累和激活，包括腫瘤抑制同源物1 (Large tumor suppressor homolog 1，LATS1) 和p73，從而促進(jìn)細(xì)胞凋亡[17]。此外，也有研究發(fā)現(xiàn)SIRT7可直接與DDB1結(jié)合，并使DDB1的Lys1121脫乙酰基，從而通過(guò)減少DDB1與DCAF1 (DDB1-CUL4-associated factor 1) 的結(jié)合，引起E3泛素連接酶復(fù)合物活性降低、脂質(zhì)代謝相關(guān)的孤兒核受體 (Orphan nuclear receptor，TR4/TAK1) 表達(dá)增加[31-32]。

1.6 SIRT7與病毒感染

最近的研究發(fā)現(xiàn)，SIRT7與病毒感染密切相關(guān)。比如，同其他sirtuins一樣，SIRT7能夠激活乙型肝炎病毒 (Hepatitis B virus，HBV) 的表達(dá)[33]。同時(shí)，HBV編碼的致癌蛋白HBx能夠促進(jìn)SIRT7的穩(wěn)定性[34]。這樣就形成了一個(gè)惡性循環(huán)，使得SIRT7成為HBV的幫兇。

但是，也有研究發(fā)現(xiàn)，sirtuins具有廣泛的抗病毒活性，比如 DNA 病毒巨細(xì)胞病毒(Cytomegalovirus) 和RNA病毒A型流感病毒(Influenza A，H1N1)；甚至大腸桿菌中Sirtuins的同源蛋白CobB也能夠抵抗噬菌體的侵襲[35]。這其中的具體機(jī)制還有待進(jìn)一步的研究。

1.7 SIRT7調(diào)節(jié)應(yīng)激反應(yīng)及細(xì)胞代謝

細(xì)胞核不僅是生產(chǎn)核糖體RNA (rRNA) 的重要場(chǎng)所，也是監(jiān)測(cè)細(xì)胞應(yīng)激信號(hào)的重要場(chǎng)所。SIRT7作為一個(gè)定位于核仁的蛋白，其對(duì)細(xì)胞的應(yīng)激反應(yīng)如內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激 (ER stress)、缺氧應(yīng)激、能量缺乏應(yīng)激、DNA損傷應(yīng)激以及線粒體能量代謝具有重要的調(diào)節(jié)作用，具體如下：

1) SIRT7調(diào)控內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激。粗糙型內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上附有核糖體，主要參與蛋白質(zhì)合成，當(dāng)細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)合成過(guò)快以至于超過(guò)蛋白折疊能力的時(shí)候，細(xì)胞會(huì)發(fā)生內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激。Shin等[36]發(fā)現(xiàn)在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激情況下，X盒結(jié)合蛋白-1 (X-box binding protein 1，XBP1) 誘導(dǎo)SIRT7表達(dá)，而SIRT7可作為轉(zhuǎn)錄因子Myc的互作因子，結(jié)合到核糖體蛋白啟動(dòng)子上，從而沉默rDNA的表達(dá)，最終達(dá)到減弱內(nèi)質(zhì)網(wǎng)壓力和預(yù)防脂肪肝的目的。

2) SIRT7調(diào)控能量缺乏應(yīng)激。SIRT7在能量缺乏的狀態(tài)下也能夠在其他因子的作用下，通過(guò)降低其自身的量，維持細(xì)胞的存活。研究發(fā)現(xiàn)，在葡萄糖饑餓狀態(tài)下，AMPK將SIRT7的T153磷酸化，將SIRT7從細(xì)胞核內(nèi)轉(zhuǎn)到細(xì)胞質(zhì)中；在細(xì)胞質(zhì)中，蛋白酶體激活因子REGγ通過(guò)與SIRT7結(jié)合并促進(jìn)其非泛素依賴性降解，從而減少rDNA轉(zhuǎn)錄來(lái)節(jié)約能量[37]。

3) SIRT7也參與缺氧應(yīng)激 (Hypoxia stress)。HIF1α (Hypoxia-inducible factor 1α) 和 HIF2α(Hypoxia-inducible factor 2α) 是能量代謝中心調(diào)節(jié)因子，能夠調(diào)節(jié)細(xì)胞在缺氧環(huán)境中發(fā)生的一系列代謝適應(yīng)，包括血管生成、紅血球生成、代謝及細(xì)胞自噬等。研究發(fā)現(xiàn)，SIRT7能夠通過(guò)不依賴其去乙?；富钚苑绞街苯优cHIF1α和HIF2α相互作用，抑制其表達(dá)水平和轉(zhuǎn)錄活性，降低其下游基因的表達(dá)，從而抑制細(xì)胞對(duì)缺氧的應(yīng)激反應(yīng)[18]。

4) SIRT7參與DNA損傷應(yīng)激。在DNA損傷應(yīng)激中，SIRT7會(huì)抑制SAPK活性及p53反應(yīng)，緩解DNA損傷，從而發(fā)揮對(duì)基因組的保護(hù)作用，促進(jìn)細(xì)胞存活[29]。

5) SIRT7調(diào)控線粒體功能。研究發(fā)現(xiàn)，SIRT7基因缺失小鼠表現(xiàn)出一系列線粒體功能失調(diào)癥狀，比如血液乳酸水平升高、運(yùn)動(dòng)減少、心功能障礙、肝小泡型脂肪變性等，這表明SIRT7與線粒體功能密切相關(guān)。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)SIRT7可以使線粒體中心調(diào)節(jié)子GABPβ1 (GA-binding protein β1) 去乙?；?，促進(jìn)GABPα/GABPβ四聚體的形成并激活其轉(zhuǎn)錄活性，從而維持線粒體的功能[14]。

以上的研究結(jié)果表明在各種應(yīng)激反應(yīng)中，SIRT7能夠通過(guò)調(diào)控其自身表達(dá)或者活性，以及轉(zhuǎn)錄因子Myc對(duì)rDNA轉(zhuǎn)錄進(jìn)行抑制，從而維持細(xì)胞的存活。而且，SIRT7也通過(guò)與HIF1α和HIF2α作用，對(duì)缺氧應(yīng)激進(jìn)行調(diào)控。此外，SIRT7能夠維持線粒體正常功能，促進(jìn)能量的產(chǎn)生。這些結(jié)果表明SIRT7在能量代謝和應(yīng)激反應(yīng)過(guò)程中發(fā)揮著重要的作用。

2 SIRT7與人類疾病的關(guān)系

近年來(lái)，SIRT7成為sirtuins家族中又一研究熱點(diǎn)。SIRT7不僅參與衰老、心臟疾病等的調(diào)節(jié)過(guò)程，而且還參與多種惡性腫瘤的發(fā)生和發(fā)展。目前研究也發(fā)現(xiàn)SIRT7在肝癌、胃癌、乳腺癌、膀胱癌、結(jié)直腸癌等癌癥中高表達(dá)，具有促癌作用；但在胰腺癌和頭頸鱗狀細(xì)胞癌中卻低表達(dá)，具有抑癌作用。研究SIRT7在疾病發(fā)生發(fā)展過(guò)程中的作用機(jī)制，對(duì)人類疾病的防治具有重大意義。

2.1 SIRT7與衰老

衰老是人類重大疾病包括癌癥、糖尿病、心血管疾病、神經(jīng)退行性疾病的主要危險(xiǎn)因素[38]。衰老的特點(diǎn)是生理完整性喪失，更易感染疾病，也更易引起死亡。很多研究發(fā)現(xiàn)sirtuins與細(xì)胞衰老和壽命延長(zhǎng)有關(guān)，但主要都是集中于SIRT1上[39-40]。近期研究發(fā)現(xiàn)SIRT7也參與了細(xì)胞衰老進(jìn)程，SIRT7缺陷細(xì)胞復(fù)制壓力增大，DNA修復(fù)受損；SIRT7缺陷小鼠易表現(xiàn)出胚胎致死和早衰現(xiàn)象，且平均壽命和最長(zhǎng)壽命均降低[15,28]。而且56周齡衰老小鼠與24周齡小鼠相比，其體內(nèi)SIRT7表達(dá)水平較低[16]。SIRT7在老年人的造血干細(xì)胞 (Haematopoietic stem cells，HSCs) 中的表達(dá)量降低，某些生理現(xiàn)象與SIRT7基因敲除小鼠一致，如細(xì)胞凋亡增加、自我更新能力降低；當(dāng)老年人的HSCs重新引入SIRT7后，它們的自我更新能力提高[41]。miRNA-152也能通過(guò)負(fù)調(diào)控SIRT7的表達(dá)引起人牙髓干細(xì)胞的衰老[42]。除此之外，SIRT7在肺初級(jí)成纖維細(xì)胞衰老過(guò)程中表達(dá)逐漸降低，且SIRT7在核仁中隨著細(xì)胞分裂的進(jìn)行逐漸減少[43]。這些結(jié)果表明，SIRT7在衰老進(jìn)程中發(fā)揮著重要的作用。

但是SIRT7是通過(guò)何種方式延緩衰老的呢？SIRT7能夠維持基因組穩(wěn)定性，而基因組穩(wěn)定性與細(xì)胞衰老緊密聯(lián)系。Kiran等[29]發(fā)現(xiàn)SIRT7過(guò)表達(dá)降低了p53和p21及DNA受損早期標(biāo)志物γH2AX (H2AX phosphorylated on serine 139) 的表達(dá)量，維持了基因組的穩(wěn)定性，從而延緩了由阿霉素 (Doxorubicin) 引起的細(xì)胞早衰。除此之外，核仁磷酸蛋白-1 (Nucleophosmin-1，NPM1) 的高度乙?；撬ダ霞?xì)胞的標(biāo)志，它能夠通過(guò)上調(diào)p53的轉(zhuǎn)錄活性從而促進(jìn)衰老[44]。Lee等[16]發(fā)現(xiàn)SIRT7及SIRT6能夠?qū)⑺ダ霞?xì)胞中的NPM1去乙?；瑥亩孓D(zhuǎn)衰老。這些研究進(jìn)一步揭示了SIRT7調(diào)控衰老的機(jī)理，但是尚需要進(jìn)一步的深入研究。

2.2 SIRT7與心臟疾病

心臟疾病嚴(yán)重威脅人類健康，是人類致死的主要原因。過(guò)去數(shù)十年，我國(guó)心臟病患者的發(fā)病率和死亡率持續(xù)增高[45]。Vakhrusheva等[15]發(fā)現(xiàn)SIRT7在防止心臟功能退化中起重要作用，SIRT7降低會(huì)引起心臟各種病變，例如，心臟肥大、纖維化、脂褐質(zhì)積累、細(xì)胞凋亡增加以及抗氧化性和抗基因毒性減弱，并且病變隨著年齡的增長(zhǎng)而進(jìn)一步加劇。研究發(fā)現(xiàn)，p53高度乙?；瘯?huì)增加細(xì)胞凋亡率，而SIRT7與p53相互作用，并將p53去乙?；瑥亩龠M(jìn)細(xì)胞存活。除此之外，炎癥是心臟疾病的潛在病因或誘因，而SIRT7基因敲除小鼠血液中T淋巴細(xì)胞 (T lymphocyte)、粒細(xì)胞 (Granulocyte) 以及白介素12 (Interleukin-12，IL-12)、白介素13 (Interleukin-13，IL-13) 均增加，小鼠更易發(fā)生炎癥反應(yīng)，并且容易引發(fā)線粒體功能障礙，影響心臟功能[46]。除此之外，臨床標(biāo)本研究發(fā)現(xiàn)SIRT7基因啟動(dòng)子調(diào)控區(qū)域的DNA序列變異 (DNA sequence variants，DSVs) 可能會(huì)引起SIRT7基因表達(dá)水平的變化，從而參與冠心病的病理進(jìn)程[47]。這些研究表明SIRT7在防治心臟疾病方面具有重要作用。

2.3 SIRT7與肝臟疾病

非酒精性脂肪性肝病 (Non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD) 表現(xiàn)出肝脂肪變性，可進(jìn)一步引起非酒精性脂肪性肝炎、纖維化，并最終引起肝癌 (Hepatocellular carcinoma) 及肝功能衰竭[48]。Ryu和Shin等研究發(fā)現(xiàn)，SIRT7敲除小鼠表現(xiàn)出脂肪肝[14,36]；進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)SIRT7敲低時(shí)，降低SIRT7與轉(zhuǎn)錄因子Myc的互作，使其結(jié)合到核糖體蛋白啟動(dòng)子上，從而沉默rDNA的表達(dá)，刺激未折疊蛋白反應(yīng) (Unfolded protein response，UPR) 和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)，從而促進(jìn)肝臟脂肪的合成。但是，Yoshizawa等[32]發(fā)現(xiàn)SIRT7敲除小鼠抵抗了高脂飲食引起的脂肪肝；進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，SIRT7正調(diào)控脂質(zhì)代謝的孤兒核受體TR4/TAK1的蛋白水平，激活TR4靶基因，增加脂肪酸攝取和甘油三酯的合成和儲(chǔ)存，促進(jìn)肝脂肪變性，從而增高了肝功能受損風(fēng)險(xiǎn)。相應(yīng)地，F(xiàn)ang 等[49]研究發(fā)現(xiàn)，SIRT7通過(guò)抑制SIRT1的自去乙?；种芐IRT1的活性，從而促進(jìn)PPARγ的表達(dá)和白色脂肪的積累。以上研究提示，SIRT7可通過(guò)不同的途徑影響脂肪肝的形成，但是其具體效應(yīng)還需要進(jìn)一步確認(rèn)。

除此之外，SIRT7也在肝癌中有著重要作用。Kim等[50]研究發(fā)現(xiàn)SIRT7在肝癌發(fā)生中表現(xiàn)出致癌性。作者通過(guò)對(duì)比肝癌組織及癌旁組織標(biāo)本，發(fā)現(xiàn)SIRT7在肝癌組織標(biāo)本中表達(dá)增高，且腫瘤分級(jí)越高，SIRT7表達(dá)越高。SIRT7缺陷肝癌細(xì)胞的增殖能力有所下降。機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)miR-125a-5p和miR-125b是SIRT7的內(nèi)源性調(diào)節(jié)因子，可以抑制SIRT7和周期蛋白D1 (Cyclin D1)表達(dá)，從而誘導(dǎo)p21依賴的G1期阻滯，抑制細(xì)胞生長(zhǎng)。另外一項(xiàng)研究顯示，HBV病毒編碼的致癌蛋白HBx能夠通過(guò)DUB穩(wěn)定SIRT7，誘導(dǎo)其調(diào)控的RPS7的表達(dá)，從而促進(jìn)肝癌細(xì)胞的生長(zhǎng)[34]。

以上結(jié)果表明，SIRT7在NAFLD及肝癌的發(fā)生發(fā)展中起著重要的作用，其有望成為肝臟疾病治療的靶點(diǎn)，但其作用及分子機(jī)制尚需進(jìn)一步的研究。

2.4 SIRT7與胃癌

胃癌 (Gastric cancer) 是常見(jiàn)的消化道惡性腫瘤[51]。Zhang等[52]發(fā)現(xiàn)SIRT7在人類胃癌組織中高表達(dá)，且SIRT7 表達(dá)水平較高的病人其總生存期 (Overall survival，OS) 和無(wú)病生存期(Disease-free survival，DFS) 都較短；進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，SIRT7可通過(guò)miR-34a抑制凋亡蛋白Bax和Bim的表達(dá)，并促進(jìn)抗凋亡蛋白Bcl-2和Mcl-1的表達(dá)，從而誘導(dǎo)胃癌細(xì)胞凋亡。這些結(jié)果表明SIRT7在胃癌的發(fā)生和發(fā)展過(guò)程中發(fā)揮重要作用。

2.5 SIRT7與乳腺癌

乳腺癌 (Breast cancer，BC) 是世界范圍內(nèi)婦女癌癥死亡的主要原因，近年來(lái)其發(fā)病率呈上升趨勢(shì)[53]。研究發(fā)現(xiàn)SIRT7的mRNA和蛋白表達(dá)量在乳腺癌組織明顯高于正常乳腺組織，尤其是在CS-Ⅰ、CS-ⅡA、CS-ⅡB、CS-Ⅲ A等早期乳腺癌，并且乳腺癌組織分級(jí)越高，SIRT7表達(dá)量越高；且SIRT7表達(dá)量較高的乳腺癌患者總體生存率都較差[54-55]。這些研究表明SIRT7可作為一個(gè)乳腺癌預(yù)后因子。

磷脂酰肌醇3-蛋白激酶B信號(hào)通路 (PI3K-Akt pathway) 調(diào)節(jié)失常與很多不同的化學(xué)治療抗性相關(guān)[56]。Akt是一個(gè)絲/蘇氨酸蛋白激酶，正常情況下，Akt高度磷酸化，使細(xì)胞具有一定的耐藥性，從而提高了細(xì)胞的存活率。Yu等[57]研究發(fā)現(xiàn)在能量應(yīng)急或2-DG (2-deoxy-D-glucose，2-脫氧-D-葡萄糖) 治療情況下，SIRT7與FKBP51 (FK506 binding protein of 51 kDa) 相互作用并使其K28Ac和K155Ac去乙?；?，從而增強(qiáng)了FKBP51、Akt與蛋白磷酸酶PHLPPPH (Domain and leucine rich repeat protein phosphatases) 之間的相互作用，使Akt去磷酸化，增強(qiáng)癌癥細(xì)胞對(duì)細(xì)胞毒性藥物的敏感性，最終導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。此外，Li等[58]研究發(fā)現(xiàn)，miR-3666可與SIRT7的3′-端非翻譯區(qū)(3′-untranslated region，3′UTR) 結(jié)合，降低SIRT7的表達(dá)量，從而抑制乳腺癌細(xì)胞增殖。

遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移是乳腺癌相關(guān)死亡的主要原因[59]。Tang等[60]發(fā)現(xiàn)SIRT7在人和小鼠的乳腺癌肺轉(zhuǎn)移中明顯下調(diào)，并預(yù)測(cè)無(wú)轉(zhuǎn)移生存。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，白藜蘆醇能激活SIRT7去乙?；富钚?，從而拮抗TGF-β信號(hào) (Transforming growth factor-β signaling，轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β信號(hào))，抑制上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)換，最終抑制乳腺癌肺轉(zhuǎn)移，提高生存率。綜上可見(jiàn)，SIRT7在乳腺癌發(fā)生發(fā)展過(guò)程中具有重要作用。

2.6 SIRT7與膀胱癌

膀胱癌 (Bladder cancer) 是泌尿系統(tǒng)最常見(jiàn)的惡性腫瘤，是十大常見(jiàn)惡性腫瘤之一，超過(guò)90%的膀胱癌是轉(zhuǎn)移性細(xì)胞膀胱癌，其致癌機(jī)制至今還不清楚[61]。Han等[62]分析膀胱尿路上皮癌組織及對(duì)應(yīng)癌旁組織，發(fā)現(xiàn)SIRT7在癌組織中表達(dá)量高，且級(jí)別和分期越高，SIRT7表達(dá)量越高。SIRT7下調(diào)的膀胱癌細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲能力下降，細(xì)胞凋亡增加。而hsa-miR-125b則能直接靶標(biāo)到SIRT7的3′UTR位點(diǎn)，從而抑制SIRT7在膀胱尿路上皮癌的促癌能力。由此可見(jiàn)，SIRT7在調(diào)節(jié)膀胱癌生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移中扮演著重要的角色。

2.7 SIRT7與結(jié)直腸癌

結(jié)直腸癌 (Colorectal cancer) 是第三大常見(jiàn)癌癥，是影響人類健康的消化系統(tǒng)惡性腫瘤之一[63]。Yu等[64]通過(guò)分析結(jié)直腸癌組織及癌旁組織和結(jié)直腸癌細(xì)胞系，發(fā)現(xiàn)SIRT7在結(jié)直腸癌組織和細(xì)胞中高表達(dá)，且與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和患者低生存期密切相關(guān)。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)SIRT7可誘導(dǎo)ERK1/2磷酸化，激活Raf-MEK-ERK信號(hào)通路，從而促進(jìn)了細(xì)胞增殖和遷移能力。

5-氟尿嘧啶 (5-Fluorouracil，5-FU) 與放射結(jié)合治療是一種常見(jiàn)的癌癥治療策略[65]。Tang等[66]研究發(fā)現(xiàn)當(dāng)使用5-FU讓結(jié)直腸癌細(xì)胞對(duì)輻射敏感時(shí)，TBP1 (Tat-binding Protein 1) 的酪氨酸381去磷酸化，增強(qiáng)了與SIRT7的直接結(jié)合，從而使SIRT7蛋白水平降低。而SIRT7降低誘導(dǎo)結(jié)直腸癌細(xì)胞輻射敏感性，從而引起細(xì)胞壞死。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，由5-FU下調(diào)SIRT7表達(dá)可以提高結(jié)直腸癌患者的治療效果，并且還可以抑制輻射后免疫缺陷老鼠的腫瘤生長(zhǎng)。由此可見(jiàn)，SIRT7可作為結(jié)直腸癌一個(gè)預(yù)后因子，在結(jié)腸癌的治療中具有一定的應(yīng)用潛力。

2.8 SIRT7與胰腺癌

胰腺癌 (Pancreatic cancer) 是一種預(yù)后很差的致死性疾病，其主要的病理類型為胰腺導(dǎo)管腺癌 (Pancreatic ductal adenocarcinoma，PDAC)。研究調(diào)查發(fā)現(xiàn)每年胰腺癌患者人數(shù)都在增加，且其死亡率幾乎等于患病率[67]。由于胰腺癌在患癌早期難以被發(fā)現(xiàn)，且通常會(huì)在早期發(fā)生轉(zhuǎn)移并快速侵襲，所以其預(yù)后較差[68]。McGlynn等[69]發(fā)現(xiàn)SIRT7在PDAC的細(xì)胞質(zhì)和細(xì)胞核中的表達(dá)水平都較低；分級(jí)較高的腫瘤中，SIRT7在細(xì)胞質(zhì)中的水平也較低。作者進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)生存期在12個(gè)月內(nèi)的患者，其DFS和疾病特異生存期(Disease-specific survival，DSS) 與SIRT7表達(dá)量高低無(wú)關(guān)；分析生存期大于12個(gè)月的胰腺癌患者的DFS和DSS，發(fā)現(xiàn)細(xì)胞核中SIRT7表達(dá)較低的患者，其DFS也較短。這表明SIRT7低表達(dá)量與胰腺癌侵略性腫瘤表型和不良預(yù)后相關(guān)，且可能扮演著抑癌因子的角色。

2.9 SIRT7與頭頸部鱗狀細(xì)胞癌

頭頸部鱗狀細(xì)胞癌 (Head and neck squamous cell carcinoma，HNSCC) 是常見(jiàn)的上呼吸消化道的惡性腫瘤，是第七大常見(jiàn)致死癌癥。近幾十年來(lái)，盡管腫瘤學(xué)和手術(shù)技術(shù)不斷提升，但是頭頸部鱗狀細(xì)胞癌患者的生存期依舊沒(méi)有得到顯著的改善[70]。Lai等[71]分析HNSCC組織及其癌旁組織，發(fā)現(xiàn)SIRT7在HNSCC中的表達(dá)與癌旁非腫瘤組織相比顯著降低；而且SIRT7在頭頸部鱗狀細(xì)胞癌晚期 (Ⅲ/Ⅲ期) 的表達(dá)低于早期 (Ⅰ/Ⅱ期)。由此可見(jiàn)，SIRT7下調(diào)可能會(huì)誘發(fā)HNSCC，并使腫瘤向高級(jí)階段發(fā)展。然而，其他研究發(fā)現(xiàn)SIRT7在HNSCC患者外周血白細(xì)胞的表達(dá)量明顯高于健康個(gè)體，但其具體機(jī)制尚不確定[6,72]。SIRT7在HNSCC組織中低表達(dá)而在外周血白細(xì)胞中高表達(dá)的原因還有待進(jìn)一步研究確定。

2.10 SIRT7與其他癌癥

除了上述腫瘤之外，SIRT7在上皮性前列腺癌、卵巢癌、宮頸癌和骨肉瘤等發(fā)生發(fā)展中也扮演著重要的角色。在上皮前列腺癌中，SIRT7的高水平與侵襲性腫瘤表型、轉(zhuǎn)移性疾病和患者預(yù)后不良有關(guān)[73]。SIRT7蛋白在宮頸癌中高表達(dá)，但相關(guān)機(jī)制尚未研究清楚[74]。在卵巢癌細(xì)胞株中，SIRT7的表達(dá)水平高于正常細(xì)胞，SIRT7過(guò)表達(dá)則可促進(jìn)癌細(xì)胞的遷移；SIRT7下調(diào)可明顯抑制卵巢癌細(xì)胞的生長(zhǎng)和細(xì)胞集落形成，增加癌細(xì)胞的凋亡[75]。此外，在卵巢癌細(xì)胞中，SIRT7被抑制時(shí)NF-κB/p65表達(dá)下調(diào)，但兩者之間的相互作用還有待進(jìn)一步研究[76]。在骨肉瘤組織和細(xì)胞系中，SIRT7的表達(dá)均顯著高于非腫瘤組織和永生化的正常細(xì)胞系，且臨床標(biāo)本顯示SIRT7水平升高與骨肉瘤患者預(yù)后不良相關(guān)；進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)SIRT7可下調(diào)H3K18Ac的表達(dá)，降低H3K18Ac與細(xì)胞分裂調(diào)控蛋白4 (Cell division control protein 4，CDC4) 啟動(dòng)子區(qū)的結(jié)合，從而抑制了CDC4的轉(zhuǎn)錄，促進(jìn)骨肉瘤細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲[77]。綜上可見(jiàn)，SIRT7在這些腫瘤中扮演著癌基因的角色，但相關(guān)研究還不夠完善，具體機(jī)制也有待進(jìn)一步研究。

表1 SIRT7在不同腫瘤中的表達(dá)情況、功能及其相關(guān)作用因子Table 1 The expression, effect and related factors of SIRT7 in different tumors

3 SIRT7的相關(guān)作用機(jī)制

多項(xiàng)研究表明，SIRT7通過(guò)與各種因子和信號(hào)通路直接或間接作用，參與多種細(xì)胞生理活動(dòng)，與疾病的發(fā)生和發(fā)展密切相關(guān) (圖3)，但其潛在的調(diào)控機(jī)制還有待深入研究。

3.1 調(diào)節(jié)SIRT7的因子

有研究發(fā)現(xiàn)，微小RNA如miR-125a-5p和miR-125b[50,62]、miR-3666[58]、miRNA-152[42]是SIRT7的內(nèi)源性調(diào)節(jié)因子，可以通過(guò)與SIRT7 mRNA作用從而抑制其表達(dá)。

還有一些因子可以轉(zhuǎn)錄SIRT7的表達(dá)。比如XBP1的一個(gè)剪接體XBP1s可結(jié)合到SIRT7的啟動(dòng)子區(qū)域，從而誘導(dǎo)SIRT7表達(dá)[36]。

此外，一些因子也可通過(guò)調(diào)控SIRT7蛋白質(zhì)的穩(wěn)定性來(lái)調(diào)控其水平。比如，TBP1[66]通過(guò)去磷酸化調(diào)控增強(qiáng)與SIRT7的結(jié)合，并促進(jìn)其降解。而AMPK[37]通過(guò)將SIRT7的T153磷酸化，從而使SIRT7滯留到細(xì)胞質(zhì)中，進(jìn)而在蛋白酶體激活因子REGγ的結(jié)合作用下進(jìn)行非泛素依賴性的降解。

一些因子可通過(guò)與SIRT7直接相互作用，從而招募其到特定區(qū)域，行使其功能。比如Myc能夠通過(guò)直接與SIRT7相互作用，從而調(diào)控相應(yīng)的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激[36]。

3.2 SIRT7參與調(diào)控的因子及信號(hào)通路

3.2.1 SIRT7直接參與調(diào)控的因子及信號(hào)通路

SIRT7作為一種去乙?；D(zhuǎn)移酶，可以與很多蛋白直接結(jié)合，從而通過(guò)調(diào)控其蛋白質(zhì)的乙?；瘉?lái)調(diào)節(jié)下游因子和通路。比如，SIRT7也可與PAF53和U3-55k[13]、CDK9[23]直接作用，使它們?nèi)ヒ阴；?，進(jìn)而調(diào)控細(xì)胞轉(zhuǎn)錄。同時(shí)，SIRT7利用其催化活性，將H3K18Ac[28]、DDX21[27]、DDB1[17]、GABPβ1[14]、FKBP51[57]、NPM1[16]去乙?；?，H3K122去琥珀酰化[12]，從而影響相應(yīng)的蛋白及其介導(dǎo)通路的生物學(xué)功能。其中，SIRT7使FKBP51去乙?；龠M(jìn)了Akt去磷酸化，對(duì)PI3K-Akt信號(hào)通路產(chǎn)生影響。而SIRT7通過(guò)將H3K18去乙?；梢砸种埔恍┗蚧蛘適icroRNA的轉(zhuǎn)錄，比如CDC4[77]、miR-34a[52]。

圖3 SIRT7主要功能及相關(guān)作用因子 (改自Blank et al[8])Fig.3 Major functions and related factors of SIRT7(adapted from Blank et al[8]).

此外，SIRT7可與一些因子或者蛋白質(zhì)機(jī)器直接相互作用，從而調(diào)節(jié)其功能。比如SIRT7通過(guò)不依賴其去乙?；富钚苑绞街苯优cHIF1α和HIF2α相互作用，從而抑制其表達(dá)水平和轉(zhuǎn)錄活性[18]。此外，SIRT7直接與UBF和B-WICH[22]、TFⅢC2-mTOR[24]復(fù)合體相互作用，從而影響細(xì)胞轉(zhuǎn)錄，但是是否依賴其去乙酰化酶活性尚未明晰。

3.2.2 SIRT7間接參與調(diào)控的因子及信號(hào)通路

研究表明，SIRT7還對(duì)其他很多因子具有調(diào)控作用，但可能是通過(guò)間接作用來(lái)進(jìn)行的。比如SIRT7對(duì)SAPK/JNK、p38、p53[29]、IL-12和IL-13[46]等起抑制作用。此外，SIRT7還會(huì)激活MAPK(Raf-MEK-ERK)[64]和NF-κB/P65[76]信號(hào)通路。然而，SIRT7是通過(guò)何種機(jī)制影響這些蛋白和通路的，還需要進(jìn)一步的研究。

4 總結(jié)與展望

隨著研究不斷深入，SIRT7表現(xiàn)得越來(lái)越重要，其逐漸成為sirtuins家族中又一研究熱點(diǎn)。SIRT7通過(guò)其去乙?；富钚裕瑓⑴cRNA聚合酶的轉(zhuǎn)錄、rRNA轉(zhuǎn)錄與修飾、病毒感染、細(xì)胞代謝、細(xì)胞應(yīng)激以及維持基因組穩(wěn)定性等多種生理過(guò)程，進(jìn)而維持細(xì)胞穩(wěn)態(tài)。此外，SIRT7還可與p53、PAF53、NPM1、U3-55K、GABP-β1等因子相互作用，從而參與調(diào)控人類衰老和癌癥等多種生理及病理進(jìn)程，其有望成為一種新的疾病防治靶標(biāo)。

但是，目前對(duì)于SIRT7的研究尚處于初級(jí)階段，對(duì)其分子機(jī)制的研究還相對(duì)較少，還有很多問(wèn)題有待研究解決。首先，目前研究發(fā)現(xiàn)只有miR-125a-5p、miR-125b、miR-3666、Mybbp1a、XBP1及TBP1對(duì)SIRT7有一定的調(diào)控作用，其他調(diào)控途徑還有待深入研究。其次，SIRT7在許多疾病中起著重要的調(diào)節(jié)作用，但其所涉及的潛在通路機(jī)制還有待進(jìn)一步的探討。SIRT7能夠抑制SIRT1的自乙酰化，但是與其他sirtuins蛋白的聯(lián)系尚未明確。除此之外，SIRT7在腫瘤中的雙重作用是否依賴于組織特異性以及腫瘤不同的發(fā)生階段也需要進(jìn)一步證明。為實(shí)現(xiàn)疾病的靶向治療，SIRT7的特異性抑制劑或激活劑也有待進(jìn)一步的研發(fā)。