劉奕 賀兼斌

哮喘是由多種細胞共同參與的慢性氣道炎癥性疾病[1]，是世界上常見的慢性疾病之一，哮喘不管是對人的身心健康還是生活質(zhì)量都造成很大影響。近年來哮喘的發(fā)病率逐漸上升，目前，我國有近三千萬哮喘患者，然而根據(jù)初步調(diào)查，我國哮喘患者接受規(guī)范化治療的比例不及5%，達到全球哮喘防治創(chuàng)議（GINA）要求的哮喘控制的患者比例更低，因此，臨床上對哮喘的防治與診療也越來越重視。哮喘的本質(zhì)是氣道炎癥，故氣道炎癥的檢測技術(shù)便是重中之重，呼出氣一氧化氮測定作為氣道炎癥檢測術(shù)，具有無創(chuàng)、操作便捷簡單等優(yōu)勢，故近年人們更加注重呼出氣一氧化氮在支氣管哮喘診治中的應用。

1 呼出氣一氧化氮測定

一氧化氮是機體產(chǎn)生的一種生物調(diào)節(jié)因子，在多種生理和病理環(huán)節(jié)中發(fā)揮重要作用。它的前體是L-精氬酸，以其前體為基礎在一氧化氮合酶（NOS）的作用下合成。人體內(nèi)有3 種一氧化氮合酶（NOS）亞型，分別為內(nèi)皮型、神經(jīng)型以及誘導型，誘導型在哮喘患者的氣道上皮和炎癥細胞中較多表達，而在非哮喘患者中表達較少。氣道炎癥情況下，一氧化氮合酶（NOS）誘導型表達明顯增加，氣道上皮細胞產(chǎn)生的一氧化氮明顯增加，從而導致FeNO 水平升高，因此，F(xiàn)eNO 水平的測定可以對支氣管哮喘的診斷以及控制提供參考依據(jù)。

2 嗜酸性粒細胞與支氣管哮喘的關系

哮喘患者均見多種細胞組分共同參與氣道炎癥反應，包括炎性細胞、結(jié)構(gòu)細胞及其組分等，從而導致患者出現(xiàn)慢性炎癥狀態(tài)，同時對刺激因子呈高反應狀態(tài)，出現(xiàn)廣泛多變的可逆性氣流受限及氣道重構(gòu)等，研究結(jié)果證實，嗜酸性粒細胞與支氣管哮喘的發(fā)病密切相關，是該病發(fā)病過程中的重要效應細胞。通常人體內(nèi)的嗜酸性粒細胞活化后分泌出大量的生物活性物質(zhì)，包括嗜酸性粒細胞過氧化酶、堿性蛋白等，而上述生物活性物質(zhì)極具細胞毒性，會對人的氣道上皮細胞造成不同程度的損傷，從而導致機體出現(xiàn)氣道高反應性與慢性氣道阻塞癥狀，或者是氣道呈炎癥反應狀態(tài)，從而發(fā)生病理、生理改變。有研究結(jié)果證實，嗜酸性粒細胞與支氣管哮喘的發(fā)病密切相關，是該病發(fā)病過程中的重要效應細胞[2]。

3 呼出氣一氧化氮與支氣管哮喘診斷

哮喘的本質(zhì)是慢性氣道炎癥。目前，用來進行氣道炎癥檢測的方法較多，哮喘患者炎癥程度評價的金標準是支氣管鏡下內(nèi)膜活檢，但操作復雜、創(chuàng)傷性大，會對患者氣道組織造成不同程度的損傷[3]。近年我國醫(yī)療事業(yè)的飛速發(fā)展，加上國人的身心健康意識增強，更多的患者不愿意接受有創(chuàng)的檢查方式來診斷病情，因此，無創(chuàng)氣道炎癥評估方法的發(fā)展和臨床應用，對于更加深入了解哮喘的病理生理改變和特征，指導哮喘患者的管理，更好地達到哮喘的控制目標有著極其重要的意義，目前臨床上主要依據(jù)患者的臨床癥狀、肺功能和呼出氣一氧化氮測定進行哮喘的診斷，而呼出氣一氧化氮測定具有無創(chuàng)、快速、簡便、重復性好等優(yōu)點，因此它作為哮喘的炎癥標志物具有獨特的優(yōu)勢[4]。Alving 等[5]于1993 年首次發(fā)現(xiàn)哮喘患者FeNO 水平顯著高于健康對照組，此后FeNO 作為監(jiān)測氣道炎癥的一種方法已廣泛應用于臨床。美國胸科協(xié)會（ATS）[6]在2005 年發(fā)表了FeNO 檢測的標準規(guī)程，指出FeNO 主要應用于：①哮喘的診斷和鑒別診斷；②評估哮喘的控制水平；③指導哮喘治療方案的調(diào)整；2009 年又再次聯(lián)合發(fā)表聲明肯定FeNO 作為氣道炎癥指標的臨床應用價值。隨之有大量研究均證實[7-8]，支氣管哮喘患者的呼出氣一氧化氮水平顯著高于健康人。研究證實[9]，嗜酸性粒細胞與支氣管哮喘的發(fā)病密切相關。而多項研究均認為[10-11]，呼出氣一氧化氮與痰液嗜酸性細胞計數(shù)有著較好的相關性，是反應嗜酸性氣道炎癥的敏感指標，因而可以得出，F(xiàn)eNO 可以用于評價哮喘患者氣道嗜酸性細胞炎癥，若FeNO 水平高則提示存在嗜酸性細胞炎癥，水平低則可排除嗜酸性細胞炎癥。在Sánchez 等[12]的研究中認為用FeNO 來診斷哮喘是有效且便捷的方法，指出用FeNO 診斷支氣管哮喘的靈敏度為70.11%，特異度為93.9%，得出FeNO 測定能夠成為診斷哮喘的有效方法，能為鑒別哮喘與非哮喘患者提供參考依據(jù)。

4 呼出氣一氧化氮測定在支氣管哮喘療效評價中的價值

我國哮喘患者數(shù)一直居高不下,而真正達到全球哮喘防治創(chuàng)議（GINA）要求的哮喘控制的患者卻少之又少，如何用簡便、快捷、準確的方式來評價哮喘控制一直是國內(nèi)外研究的熱點，在哮喘的控制評價中，目前臨床上用于評價支氣管哮喘療效的指標主要包括肺功能和FeNO 測定。FEVl%是臨床上評價哮喘病情的最常用的客觀指標，它主要反應的是小氣道的通氣功能，反映氣流受限程度，由于其操作簡便，可重復性好，故臨床上將其用來評估哮喘病情的嚴重程度。但單純依據(jù)肺功能和臨床癥狀來評估哮喘是否得到控制可能會導致治療不夠，因為持續(xù)的氣道炎癥并不一定會顯示癥狀及肺通氣功能的下降，因而應用FeN0 測定來監(jiān)測氣道炎癥可能可以更好地監(jiān)測炎癥變化、指導抗炎治療。我國王辰[13]等也認為FeNO 與類固醇治療前的嗜酸細胞性炎癥和氣道高反應性相關，抗炎治療后，會迅速降低，可用于監(jiān)測治療方案。同時，在Petsky 等[14]及Essat 等[15]的meta 分析中也得出用FeNO 指導抗炎治療能夠降低哮喘惡化的發(fā)生率。多項研究均證實，通常支氣管哮喘急性發(fā)作期的患者，其體內(nèi)呼出氣一氧化氮水平呈較高狀態(tài)，同時該指標水平會依患者的病情嚴重程度依次提升，兩者之間存在正相關關系。同時，支氣管哮喘患者經(jīng)糖皮質(zhì)激素持續(xù)治療后，患者的呼出氣一氧化氮、肺功能指標（第1 秒用力呼氣容積、最大呼氣峰流速）水平均得以明顯改善，得出治療前患者的呼出氣一氧化氮水平和肺功能指標水平呈負相關關系，呼出氣一氧化氮水平對支氣管哮喘患者的治療有著良好的指導作用。在王晶晶等[16]人對68 例哮喘患兒的研究中，哮喘患兒治療前、治療3 個月后的FeNO 值均明顯高于健康對照組，治療3、6、9 個月的FeNO 值均較治療前顯著降低，治療3、6、9 個月的肺功能指標（FEV1%、PEF、FVC）較治療前迅速升高，隨訪9 個月時，完全控制、部分控制及未控制患兒的FeNO 水平依次升高。

據(jù)上述可得，支氣管哮喘患者病情診斷時，呼出氣一氧化氮檢測尤為關鍵，其對患者病情嚴重程度評價及指導抗炎治療有著很大的指導作用，具有極佳的臨床應用價值。但是，盡管FeNO在哮喘診斷及評價氣道炎癥有極佳的優(yōu)勢，也有一定的局限性。有研究表明[17]，臨床上FeNO 測定受年齡、體重、性別等多種因素影響，再者在患者吸煙、患有嗜酸性粒細胞型支氣管炎、呼吸道感染、過敏性鼻炎及使用抗炎藥時FeNO 測值均會受影響。故在用FeNO 測定診斷哮喘時需考慮到多種因素的影響，綜合評估。因此，有人指出[18]，對于已經(jīng)確診的哮喘患者而言，F(xiàn)eNO 測定可以作為治療的依據(jù)，并對患者的治療效果進行評價，所以FeNO測定在哮喘診斷和治療中具有指導意義,但是，對于未確診的哮喘患者而言，F(xiàn)eNO 測定只能作為輔助診斷，不能作為獨立診斷的依據(jù)。有研究已證實[19]，哮喘炎癥反應中的主要效應細胞是嗜酸性粒細胞，而FeNO 值的高低主要與嗜酸性粒細胞相關，與其他細胞的相關性有待進一步研究，有報道指出[20]，哮喘是一種復雜的異質(zhì)性疾病，而近年來關于哮喘表型的研究也越來越多，大多均認為支氣管哮喘有著多種炎癥表型，根據(jù)誘導痰可分為嗜酸性粒細胞型哮喘、中性粒細胞型哮喘、混合細胞型哮喘及寡細胞型哮喘，哮喘患者的高FeNO水平主要與氣道的嗜酸性氣道炎癥有關。饒會林等[21]人也指出，F(xiàn)eNO 與嗜酸粒細胞性氣道炎癥具有良好的相關性，在嗜酸性粒細胞型哮喘中FeNO 水平明顯高于正常人,而其他細胞表型哮喘升高不明顯或低于正常值。

5 小結(jié)

綜上所述，F(xiàn)eNO 用于評價支氣管哮喘的氣道炎癥已獲得肯定，在反應哮喘的氣道炎癥、病情的嚴重程度及指導哮喘抗炎治療中具有極佳的優(yōu)勢，已經(jīng)成為哮喘診斷和治療的一個非常有意義及前途的工具，但目前研究顯示FeNO 主要與氣道炎癥中的嗜酸性粒細胞相關，與哮喘患者氣道炎癥中其他炎性細胞的相關性有待進一步研究，同時，F(xiàn)ENO 水平受到年齡、身高、疾病等眾多因素影響，臨床上若將呼出氣一氧化氮測定、肺功能、痰細胞檢測及臨床癥狀等綜合運用，相信會更加提升哮喘診斷的準確性及臨床控制水平。