黃漢生

（廣西科技大學第二附屬醫(yī)院，廣西 柳州 545006）

0 引言

腫瘤標志物主要通過癌細胞的代謝產生，在腫瘤細胞的合成、加工，然后分泌或者脫落到體液及組織中的生物活性物質。具有特異性的一些物質會因為腫瘤細胞的異常代謝而出現顯著改變，升高或者降低。借助一定的檢測手段對這些具有特異性的物質進行檢測，通過測定其含量對腫瘤有輔助診斷價值，甚至可以用來判斷治療效果和疾病預后。血清、胸腹水中的腫瘤標志物敏感性、特異性較高，這種檢測既操作簡單而且基本都是無創(chuàng)的檢查，目前臨床上判斷腫瘤的重要檢測方法之一[1]。本文對血清、胸腹水中常見的腫瘤標志物進行分析總結，探究惡性胸腹水預后及癌癥預后與腫瘤標志物之間的關系，為以后腫瘤標志物在疾病診斷、治療等方面的應用提供參考。

1 血清、胸腹水中腫瘤標志物的種類、功能

血清、胸腹水中腫瘤標志物可以根據其組成分為蛋白類和非蛋白類，蛋白類標志物常見的有：甲胎蛋白（AFP）、癌胚抗原（CEA）、糖鏈抗原50（CA50）、癌抗原125（CA125）、糖鏈抗原19-9（CA19-9）、糖鏈抗原153（CA153）、糖鏈抗原242（CA242）、糖鏈抗原724（CA724）、乳酸脫氫酶（LDH）、C-反應蛋白（CRP）、非小細胞肺癌相關抗原CYFRA21-1、腫瘤特異生長因子(Tumor Suppl ied Gr oup of Factor s，TSGF）、神經特異烯醇化酶（NSE）、鐵蛋白（Fer r if in、Fe)等。

每種標志物都有其對應的功能，AFP 屬于糖蛋白，主要來自胚胎的肝細胞，當肝細胞發(fā)生癌變時，本來不產生的細胞又恢復了產生 AFP 的功能，臨床可作為診斷原發(fā)性肝癌的特異性指標[2]，AFP 在其他腫瘤及良性疾病可呈假陽性，但其升高水平不如肝癌顯著。CEA 是臨床常用的腫瘤標志物，作為一種廣譜的腫瘤標志物[3]，通過連續(xù)隨訪檢測其水平可反應惡性腫瘤術后的療效及預后。高表達的CEA 來自由內胚層細胞分化的上皮類惡性腫瘤細胞，尤其是在腺癌細胞內，產生后隨細胞脫落釋放到血液、胸腹水。CA125 屬于大分子糖蛋白，為卵巢癌相關抗原，研究發(fā)現在卵巢癌患者腹水CA125 明顯增高。不僅卵巢細胞能產生，在子宮內膜、輸卵管、肺、胸及消化道等部位的腫瘤中也有表達[4]；可以用于卵巢良惡性腫瘤的鑒別診斷和預后判斷；當組織發(fā)生惡變時，腫瘤細胞破壞組織結構，CA125 便釋放到血液和胸腹水中。CA153 也是糖蛋白，常作為乳腺癌的特異性腫瘤標志物[5]；研究發(fā)現肺癌患者血清的CA153 也有明顯升高；它診斷惡性胸腔積液的敏感度為66.7%，特異度為90%；對癌性胸腔積液的檢測具有較好的敏感性和特異性。文獻報道[6]CA19-9 屬于一種糖蛋白腫瘤抗原，存在于血清中，是胃腸腫瘤相關抗原，特別在胰腺癌、膽囊癌、膽管癌組織中的陽性率較高。CA19-9 對診斷胰腺癌的敏感性和特異性較高，但對檢測惡性胸腔積液時敏感性和特異性相對較低[7]。CA242 是一種粘蛋白類型的糖蛋白，臨床用于消化道惡性腫瘤診斷，如胰腺癌、結直腸癌的診斷，研究發(fā)現很多的良性疾病都升高，胰腺炎、肝硬化、肝炎等，但其升高的幅度較小[8]。LDH 屬于糖酵解酶，廣泛存在于心、腎、肝、脾、胰及肺等組織中，有研究認為采用LDH 比值來鑒別良惡性腹水，當LDH 比值大于0 .6 時，高度懷疑惡性腹水[9]。有學者認為定性測定CRP 在鑒別良惡性胸腹水和鑒別淋巴造血系統(tǒng)腫瘤與上皮性惡性腫瘤胸腹水中有重要意義[10]。CYFRA21-1 是非小細胞肺癌相關抗原，存在于單層及復層上皮腫瘤細胞胞漿內；其表達具有明顯的組織特異性；臨床上主要用于非小細胞肺癌(NSCLC)的診斷[11]。TSGF 是指與惡性腫瘤細胞生長有關的糖類物質及相應代謝物的統(tǒng)稱，于機體細胞內外及各類體液中廣泛存在。腫瘤細胞的代謝紊亂，導致機體體液內TSGF 水平出現上升[12]。VEGF 是血管生成的重要介質，它能作用于血管內皮細胞、促進其增殖，還能增加微血管、小靜脈的通透性；VEGF 會刺激腫瘤細胞生長、轉移[13]。NSE 屬于能參與糖解的酶，由α、β、γ 三種亞基組成，可其中神經元特異性烯醇化酶是γ 亞基僅存在于神經元、神經內分泌細胞，臨床上可作為小細胞肺癌(SCLC)、膠質細胞瘤的特異性標志物。NSE對于良、惡性胸腹水診斷中也具有較高特異性[14]。鐵蛋白是一個非特異性指標，單獨只有Fe 出現陽性對于診斷腫瘤無特殊預警意義，需要結合其他腫瘤標志物一同檢測才能做出相應判斷[15-16]。蛋白類的腫瘤標志物在血清、胸腹水中均可檢測，但是有一些蛋白需要組織被破壞之后才會被釋放至這些液體中，所以臨床上除了蛋白類標志物檢測，結合其他非蛋白類腫瘤標志物的檢測也是十分有必要的；從保證診斷的準確率方面考慮，除了標志物檢測CT、核磁等其他類型的檢測已可作為診斷的依據。

非蛋白類有細胞學檢查、細胞DNA 的分析、微量元素分析、RNA 等；腹水可以由肝硬化、結核性腹膜炎、惡性腫瘤等引起，腹水中的腫瘤細胞是在淋巴轉移過程中漏出或滲出到腹水中；臨床上為治療和判斷預后應先鑒別腹水的良、惡性，細胞學檢查是最常用的診斷方法、也被稱作診斷惡性腹水的“金標準”[17]，其特異度高、靈敏度較低。胸、腹水的脫落細胞學檢查，快速、準確、簡便及患者痛苦少，是臨床癌癥早期診斷的重要手段之一。運用流式細胞術進行DNA 定量分析與倍體分析，當人體發(fā)生癌變或具有惡性潛能的癌前病變時，往往伴隨著細胞DNA 含量的異常改變。通過檢測可以在腫瘤早期發(fā)現惡性增殖的腫瘤細胞[18]。核仁組成區(qū)嗜銀蛋白(AgNOR)染色較多用于腫瘤增殖活性的研究。NOR 是位于某些染色體上特殊部位的核糖體基因(r DNA，在蛋白質合成中起到非常重要的作用，核仁組成區(qū)的數目反映了細胞的增殖活性[19]。微量元素與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展及治療均密切相關，有研究發(fā)現在乳腺癌、前列腺癌、口腔癌等多種癌癥患者體內均發(fā)現血清銅含量增高[20]，血清鋅含量下降。癌癥患者與正常對照組檢查血清鋅、鋇、鎂、鈣、銅、硒6 種微量元素含量，其診斷癌癥的靈敏度、特異度、準確度為均比較高。人類端粒酶組成有端粒酶RNA、端粒酶協(xié)同蛋白和端粒酶逆轉錄酶。端粒酶是一種核糖核蛋白復合體，其中端粒酶逆轉錄酶是人端粒酶活性的主要決定因素，更具有特異性[21]。在正常的體細胞端粒酶一般為陰性，而在絕大多數惡性腫瘤中端粒酶呈活性狀態(tài)。另外l nc RNA 功能研究表明，l nc RNA 異常表達與惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展之間有著密切的關系；它可通過 DNA 甲基化、 組蛋白修飾和 mi RNA 調節(jié)等對腫瘤組織生長發(fā)揮重要作用[22]。

不同的腫瘤標志物可以反應出不同腫瘤的發(fā)生、發(fā)展及預后情況，早期通過血清、胸腹水的標志物檢查對于癌癥的診斷鑒別是很重要的，標志物雖然各有特性，但全面診斷腫瘤還需要結合其他檢測手段，同時多種標志物的聯(lián)合檢測也是提高診斷準確率的重要方式，因此對于這些標志物在臨床的應用有待更深入的研究。

2 腫瘤標志物在診斷、鑒別診斷及疾病預后判斷中的意義

臨床上對于惡性胸水最直接的診斷方法是胸腔積液的細胞學檢查，不過有時胸腔積液中存在不能發(fā)現癌細胞、癌細胞很少、癌細胞和間皮細胞無法鑒別的情況，通過細胞 DNA 的檢查發(fā)現DNA 的變異能反映腫瘤細胞的異形性。胸腔積液腫瘤標志物對惡性胸腔積液進行診斷時，其陽性率、準確性相對較高，能與彌細胞學檢查、細胞DNA 變異檢查相互作為補充；提高了對于惡性胸腔積液診斷的準確率。胸腔積液一般不與血循環(huán)相通，腫瘤能夠產生的這些標志物，隨著細胞在胸膜腔中增殖、合成、分泌后釋放到胸水中，由于不進入血循環(huán)被滅活，這些腫瘤產生的胸水中腫瘤標志物濃度可能會明顯高于血清中的量，胸腹水中腫瘤標志物的檢測[23]，越來越受到臨床腫瘤診斷醫(yī)生的重視。

腹水誘發(fā)病因很多，如肝硬化、惡性腫瘤、腎病綜合征、心功能衰竭、手術后淋巴漏等，其中惡性腫瘤占到將近20%，故如何在臨床上腹水中腫瘤標志物檢測對鑒別良勝及惡性腹水，判斷預后等是十分重要。腫瘤標志物按照其在免疫、生化方面的特性，對腫瘤進行識別或明確診斷，在臨床已經廣泛應用。不過目前研究發(fā)現單一的腫瘤標志物對腫瘤的診斷缺乏特異性，且對良惡性腫瘤鑒別診斷的敏感性、特異性較低。因此有學者指出腫瘤標志物檢測要實行多指標聯(lián)合檢測，大多數單一指標的臨床意義并不高，而且特異性也不強，需要結合多個指標進行檢測，從而彌補單一標志物在特異性、敏感性的不足，以便得到更準確的診斷及更有效的治療。

胸腹水與血清腫瘤標志物聯(lián)合檢測，胸腹水或血清多項腫瘤標志物聯(lián)合檢測均可提高診斷惡性腹水的準確率。如腹水CEA 和CA19-9 聯(lián)合檢測對良惡性腹水的鑒別診斷價值高，通過聯(lián)合檢測兩者及其在腹水/血清的比值能顯著提高診斷的敏感性、準確性[24]。臨床上檢測 V EGF 可用于判斷腫瘤分期及預后，監(jiān)測血清VEGF 水平也能判斷腫瘤轉移以及療效；將這些各有特點的腫瘤標志物聯(lián)合檢測能夠從不同側面反映出腫瘤的生長情況，從而實現更準確地診斷和療效判斷[25]，但是聯(lián)合檢測具體的使用還需要結合實際和效果進行，避免盲目的隨意組合，這樣不僅加重了患者的經濟負擔也對臨床指導意義不大。診斷腫瘤時應緊密結合臨床表現和體征，如癥狀、影像學特點，有些特殊的腫瘤還需要動態(tài)觀察相應的指標，才可以提高診斷的準確性。通過研究發(fā)現將全腹部CT、血清腫瘤標記物、腹水脫落細胞任意兩種方法放在一起聯(lián)合檢測，對大部分惡性腫瘤敏感度較單項檢測提升[26]。聯(lián)合檢測可以提高陽性率，為臨床診斷腫瘤、惡性胸腹水提供更準確、更可靠的依據。

3 癌癥及惡性胸腹水預后判斷與血清、胸腹水標志物的可能關系

許多惡性胸、腹水患者血清腫瘤標志物水平正?；虻陀谛亍⒏顾械乃?；對于這些疾病胸、腹水中腫瘤標志物的檢測是十分必要且更有臨床意義。血清中腫瘤標志物水平的高低是與腫瘤組織生長或轉移密切相關的，要通過連續(xù)動態(tài)觀察血清腫瘤標志物水平的變化才能有助于良、惡性腹水的鑒別診斷。惡性胸腔積液是癌癥晚期的一種常見并發(fā)癥，其中以肺癌、淋巴瘤以及乳腺癌比較常見。目前確診惡性胸、腹水的最迅速、可靠、經濟的方法是在患者血清和胸、腹水中直接查到癌細胞。但是由于血清、胸腹水不像痰液、細針穿刺等標本，是一種液態(tài)水性標本，用液基細胞學技術在胸、腹水檢查中的優(yōu)勢不明顯，需要結合其他的檢查相互佐證[27]。雖然細胞學檢查特異性雖高，如果由于胸腹水抽吸不易找到癌細胞就可能會導致漏診，因此在細胞學檢查陰性時也不能排除惡性腫瘤的診斷；而是要進行除了細胞學檢測外，再行腫瘤標志物檢測。腫瘤標志物在血清、以及胸腹水中的含量與腫瘤組織的生長、消退、轉移有直接的定量關系[28]。良惡性胸腹水、良惡性腫瘤的鑒別是臨床十分棘手的問題，只有結合多方位的腫瘤標志物檢測才可能做出綜合判斷，不論是血清還是胸腹水中腫瘤標志物，都是能夠早期準確診斷疾病的依據。

因此不論是癌癥的診斷，還是良惡性胸腹水的鑒別，腫瘤標志物檢測都是提高診斷特異性和準確率的方式。腫瘤標志物的單個或者聯(lián)合檢測對于疾病診斷都有一定臨床意義，尤其是有些指標對于腫瘤、胸腹水的良惡性鑒別是有特異性的，從目前的的研究看來即使單一指標的檢測無法反映真實情況，聯(lián)合多個指標檢測也是能夠提供診斷參考的；具體什么腫瘤需要聯(lián)合哪些指標檢測還有待臨床進一步的探索和研究。