王 鵬 劉 博 趙明月 楊 毅

(1.首都醫(yī)科大學(xué)附屬復(fù)興醫(yī)院綜合科，北京 100038；2.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京同仁醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科 北京市耳鼻咽喉科研究所，北京 100730；3. 北京航天總醫(yī)院干部醫(yī)療科， 北京 100076；4. 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京同仁醫(yī)院內(nèi)分泌科， 北京 100730)

研究[1]顯示2013年我國18歲以上人群糖尿病患病率10.4%。Xu等[2]采用美國糖尿病協(xié)會(American Diabetes Association，ADA)診斷標(biāo)準(zhǔn)，即對血糖和糖化血紅蛋白(glycosylated hemoglobin A1c，HbA1c) 進(jìn)行糖尿病聯(lián)合診斷標(biāo)準(zhǔn)，糖尿病患病率為11.6%。目前我國糖尿病患病人數(shù)居全世界第一，且糖尿病患病率仍在增加[3]。

糖尿病可引起眼、耳、腎、神經(jīng)、心血管等多系統(tǒng)組織慢性病變。糖尿病視網(wǎng)膜病變(diabetic retinopathy，DR)是一種常見慢性微血管合并癥，也是糖尿病最嚴(yán)重的合并癥之一[4]。研究[5]顯示我國45歲以上糖尿病患者中至少有1 300多萬患有DR。目前關(guān)于糖尿病視網(wǎng)膜病變研究相對較多,而對糖尿病耳部合并癥研究相對較少。

DR 發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，與神經(jīng)血管性病變有關(guān)，在微血管系統(tǒng)出現(xiàn)損傷前神經(jīng)組織損傷就已存在。其主要病理改變包括視網(wǎng)膜炎性反應(yīng),血管滲透性增加,視網(wǎng)膜表面異常血管新生[6]，損傷的過程與高血糖、谷氨酸代謝障礙、氧化應(yīng)激等因素有關(guān)。糖尿病神經(jīng)病變和微血管病變同樣存在于內(nèi)耳，因?yàn)閮?nèi)耳血供是由內(nèi)耳動脈的終末支提供，而且動脈無側(cè)支循環(huán)，所以當(dāng)糖尿病合并癥導(dǎo)致內(nèi)耳動脈的血液供應(yīng)受影響時，進(jìn)而會影響耳蝸和聽神經(jīng)的功能，使聽力下降。

龔敬等[7]通過對137 例就診于首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京同仁醫(yī)院耳鼻喉頭頸外科的2型糖尿病患者進(jìn)行聽力測試后發(fā)現(xiàn)，糖尿病患者聽力損失發(fā)病率為67.3%，在無主訴聽力下降者中有54.4%檢出聽力損失，結(jié)果提示糖尿病患者聽力損失發(fā)病率高。然而相對于糖尿病眼底病變研究而言，在國內(nèi)有關(guān)糖尿病聽力損失的研究相對較少。糖尿病患者及臨床醫(yī)生對此關(guān)注不夠，以致忽略耳部癥狀，聽力損失不僅會大大降低患者的生活質(zhì)量，而且會對患者的身心健康會產(chǎn)生非常重要的影響。糖尿病眼底病變與糖尿病聽力損傷可能有共同的病理基礎(chǔ)，既與糖尿病周圍神經(jīng)病變和微血管病變有關(guān)。本研究探討對糖尿病患者并發(fā)視網(wǎng)膜病變和聽力損害的相關(guān)性，為早發(fā)現(xiàn)干預(yù)糖尿病聽力損失提供幫助。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選擇2013年10月至2014年12月在首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京同仁醫(yī)院內(nèi)分泌科就診的糖尿病患者73例為研究對象。其中具有聽力損傷者為病例組，否則為對照組。

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

(1)年齡30～ 65 歲。(2)2型糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn)：糖尿病診斷根據(jù)2013年《中國2型糖尿病防治指南》[3]為標(biāo)準(zhǔn)。即空腹血糖濃度≥7．0 mmol/L或者餐后2 h血糖濃度≥11．1 mmol/L。(3)DR的診斷和分級標(biāo)準(zhǔn)采用《國際臨床糖尿病視網(wǎng)膜病變嚴(yán)重程度分級標(biāo)準(zhǔn)》(2002年)[8]分為：無糖尿病視網(wǎng)膜病變(non-diabetic retinopathy，NDR)：眼底彩色照相未發(fā)現(xiàn)異常。非增生期糖尿病視網(wǎng)膜病變(non-proliferative diabetic retinopathy，NPDR)：輕度NPDR(僅有微血管瘤)、中度DR(眼底可見微血管瘤，但其程度輕于重度NPDR)、重度NPDR(具有下列中任何一項(xiàng)：①任一象限中有多于20處以上的視網(wǎng)膜內(nèi)出血；②兩個以上象限中有明確的靜脈串珠樣改變；③在一個以上象限有顯著視網(wǎng)膜內(nèi)微血管異常)。增生期(proliferative diabetic retinopathy，PDR)：新生血管形成或玻璃體/視網(wǎng)膜前出血。(4)所有入選者均簽署知情同意書。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

①有其他明確致內(nèi)耳損傷病因: 如噪聲損害、耳毒性藥物使用、梅尼爾病、良性陣發(fā)性位置性眩暈、前庭神經(jīng)炎者;主訴或檢查存在中耳疾病者。②排除標(biāo)準(zhǔn)眼底圖像模糊伴有白內(nèi)障、青光眼等其他眼科疾??；視盤周圍大血管不清晰或超過1/3的眼底視野，無法分級的眼底圖像。③血壓高于169/100 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)者。④嚴(yán)重的肝、腎、心臟疾病以及其他全身疾病者。

1.2 研究方法

1.2.1 一般資料

問卷調(diào)查受試者基本信息，記錄患者性別、年齡、身高、收縮壓(systolic blood pressure，SBP)及舒張壓(diastolic blood pressure，DBP)、體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)、既往史(高血壓、高脂血癥等)、糖尿病病程、有無主觀耳科癥狀。

1.2.2 內(nèi)分泌相關(guān)檢查

HbA1c 、三酰甘油(triglycerides，TG)、總膽固醇(total cholesterol，TC) 、高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein-cholesterol，HDL-C)和低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein-cholesterol，LDL-C)。

1.2.3 純音測聽

采用Conera 型純音聽力計(丹麥Madsen 公司) 在隔音室測試兩耳純音聽閾。測試方法采用降10升5法。測試雙耳氣導(dǎo)(250～8 000 Hz) 和骨導(dǎo)(250～ 4 000 Hz) 閾值?；颊咂骄犃p失以500、1 000、2 000、4 000 Hz聽閾平均值>25 dB 為標(biāo)準(zhǔn);高頻聽力損失以4 000、8 000 Hz 聽閾平均值>25 dB為標(biāo)準(zhǔn);

1.2.4 聲導(dǎo)抗測聽

測試采用美國GSI 公司Tymp-Star 綜合中耳分析儀測定。聲導(dǎo)抗測聽測試音為226 Hz 探測音，分別測試患者的鼓室導(dǎo)抗圖，鐙骨肌聲反射，所有受試者為A型圖除外中耳病變。

1.2.5 眼科檢查

所有2型糖尿病患者均由眼科醫(yī)師進(jìn)行散瞳后眼底檢查。同一患者散瞳后由筆者科室技術(shù)人員應(yīng)用彩色眼底照相機(jī)(TRC-NW7SF，日本Topcon 公司)行眼底照相檢查，拍攝雙眼眼底彩色照片。根據(jù)《國際臨床糖尿病視網(wǎng)膜病變嚴(yán)重程度分級標(biāo)準(zhǔn)》[8](2002年)進(jìn)行分期。2種方法診斷結(jié)果一致的患者入選本研究。按最重的眼的DR 嚴(yán)重程度分級進(jìn)行分組。

1.2.6 質(zhì)量控制

①調(diào)查前進(jìn)行l(wèi)周的工作人員培訓(xùn)。②現(xiàn)場調(diào)查人員由內(nèi)科醫(yī)師、專業(yè)眼底照相者、聽力檢測人員和登記人員組成。③眼底照片由2位主治醫(yī)師以上的醫(yī)師單獨(dú)閱片，以保證診斷的一致性。④調(diào)查表均由調(diào)查員一問一答的形式填寫，以保證表格填寫的質(zhì)量，調(diào)查表均由負(fù)責(zé)人員逐項(xiàng)審核，查看表格填寫是否完整及符合邏輯性，若有疑問，再次聯(lián)系受檢者后修正。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 平均聽力損失的影響因素

糖尿病平均聽力損失組與平均聽力無損失組比較，年齡(P=0.005)、DR(P=0.006)增加，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。性別、HbA1c、BMI、糖尿病病程、高血壓病史、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(以下簡稱冠心病)史、糖尿病腎病病史比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)(表1)。

2.2 高頻聽力損失的影響因素

高頻聽力受損組與高頻聽力正常組比較，年齡 (P=0.001)、DR(P=0.017)增加，SBP(P=0.011)增高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。性別、HbA1c、BMI、糖尿病腎病病史等指標(biāo)比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)(表2)。

表1 糖尿病平均聽力損失分組一般資料比較

表2 糖尿病高頻聽力損失分組一般情況比較Tab.2 Comparison of the general date in high-frequency sensorineural hearing loss groups

2.3 平均聽力損失影響因素回歸分析

以平均聽力是否受損為因變量，年齡、DR 、糖尿病病程、HbA1c為自變量，采用二元Logistic回歸分析結(jié)果顯示：年齡(OR=1.112，95%CI:1.013～1.220，P=0.025)、DR(OR=6.499，95%CI:1.546～27.317，P=0.011)對平均聽力受損有影響(表3)。

2.4 高頻聽力損失影響因素回歸分析

以高頻聽力是否受損為因變量，年齡、DR 、糖尿病病程、HbA1c為自變量，采用二元Logistic回歸分析結(jié)果顯示：年齡(OR=1.115，95%CI:1.013～1.229，P=0.026)、DR(OR=6.763，95%CI:1.285～35.580，P=0.024)對高頻聽力受損有影響(表4)。

表3 平均聽力受損影響因子 Logistic回歸分析Tab.3 Logistic regression analysis of hearing loss impact factors

表4 高頻聽力受損影響因子 Logistic回歸分析Tab.4 Logistic regression analysis of high frequency hearing loss impact factors

3 討 論

本研究顯示糖尿病患者聽力損失發(fā)病率為26.0%，聽力異?；颊咧杏?0.5%主訴聽力正常。Chen等[9]對17個2型糖尿病聽力損害相關(guān)研究進(jìn)行Meta分析后得出結(jié)論，2型糖尿病聽力損失發(fā)病率21.0%～74.6%，DM患者聽力損失風(fēng)險是非DM患者的2.54倍(OR=2.54,95%CI: 1.85～3.49,P=0.000)，而且聽力損失出現(xiàn)在所有的頻率，尤其在高頻聽力損失更明顯。龔靜等[7]對20～79歲糖尿病患者研究顯示，聽力損失的發(fā)病率為67.3%，發(fā)現(xiàn)糖尿病與聽功能受損密切相關(guān)。考慮聽力損失檢出率的不同，與研究人群年齡有關(guān)，老年患者可能存在老年性耳聾的影響。糖尿病患者早期聽力損失主要發(fā)生在4 000、8 000 Hz 高頻范圍，而人們進(jìn)行語音交流的語言頻率在500、1 000、2 000 Hz 這3個頻率。當(dāng)糖尿病出現(xiàn)輕度聽力損失還沒有累及低中頻之前，患者可以無明顯自覺癥狀。當(dāng)聽力損失相對比較嚴(yán)重，聽力下降的發(fā)生率實(shí)際上比患者的主觀癥狀更大。

本研究DR發(fā)病率為39.7%(其中增值期16.4%)與我國糖尿患者群發(fā)病率37%結(jié)果類似[6]。Santos等[10]通過對糖尿病程(13.9±8.8)年的患者調(diào)查發(fā)現(xiàn)，糖尿病微血管合并癥發(fā)病率為53.8%，其中最高的是糖尿病視網(wǎng)膜病變?yōu)?2.8%，其次是周圍神經(jīng)病變?yōu)?4.5%，但Santos等[10]的調(diào)查未包括聽力損害。Lerman等[11]對平均年齡(40±6)歲，平均病程(11±6)年的早發(fā)糖尿病患者研究顯示，糖尿病增生型視網(wǎng)膜病變發(fā)病率為26.1%高于本研究結(jié)果，聽力損害發(fā)病率檢出結(jié)果為21.7%與本研究類似主要損害中頻及高頻聽力，Lerman等[11]研究還發(fā)現(xiàn)聽力損失與糖化血紅蛋白升高有關(guān)，未被控制的血糖增加了聽力損失的風(fēng)險，整個過程可以是隱匿的，患者往往無主觀癥狀。Ren等[12]研究發(fā)現(xiàn)糖尿病患者并發(fā)視網(wǎng)膜病變和聽力損失存在相關(guān)性，糖尿病視網(wǎng)膜病變患者在8 000 Hz的高頻聽力純音測聽檢查中損失更明顯。

本研究與Liu等[13]的研究結(jié)果一致未發(fā)現(xiàn)糖尿病患者聽力損失與性別有關(guān)。也有報道[9]提示聽力損失男性發(fā)病率高于女性，考慮可能與男性更多地接觸工業(yè)或娛樂等噪聲有關(guān)。Konrad-Martin等[14]通過對退伍軍人觀察發(fā)現(xiàn)當(dāng)血糖(以HbA1c為觀察指標(biāo))增高時可以導(dǎo)致糖尿病眼底病變加重和聽力損失。Nemati等[15]以HbA1c>7%為切點(diǎn)，研究年齡在20～60歲的2型糖尿病患者血糖與聽力損失關(guān)系發(fā)現(xiàn)：HbA1c>7%的患者較血糖正常者平均聽閾增高，且在高頻聽閾增高更明顯，餐后血糖和HbA1c濃度增高是聽力損害的危險因素。在聽覺電生理研究中，黃國威等[16]發(fā)現(xiàn)2型糖尿病大鼠的聽力損失的進(jìn)展速度與血糖升高的快慢有關(guān)，同時還發(fā)現(xiàn)糖尿病鼠的高頻聽力損失較重，提示對糖尿病患者應(yīng)進(jìn)行高頻聽力監(jiān)測。本研究顯示聽力損失與糖化血紅蛋白水平無明顯相關(guān)性?？紤]可能存在HbA1c只能反映近2～3個月血糖的濃度，而不能反映血糖變化的快慢。

高血壓是糖尿病眼底病變的危險因素[17]，也與聽力損失有關(guān)[18]。動物模型研究[19]顯示，聽力損失的大鼠耳蝸內(nèi)的血管紋基底膜增厚，耳蝸外毛細(xì)胞出現(xiàn)線粒體空泡化、細(xì)胞核溶解等表現(xiàn), 血管硬化導(dǎo)致的耳蝸血流減少以及由此引起的螺旋神經(jīng)節(jié)細(xì)胞丟失可能是糖尿病患者聽力損害的機(jī)制[20]。也有報道[21]糖尿病內(nèi)耳損害的機(jī)制與機(jī)體代謝紊亂引起內(nèi)耳毛細(xì)胞的氧化損傷有關(guān)。本研究顯示，糖尿病DR組較NR組血糖明顯增加?？紤]糖尿病代謝紊亂對聽力，眼底均造成損傷。

Ooley等[22]對比不同程度的糖尿病視網(wǎng)膜病變患者后發(fā)現(xiàn)，在調(diào)整血糖控制等因素后，糖尿病視網(wǎng)膜病變分期與糖尿病聽力損失程度相關(guān)。本研究也顯示DR發(fā)病與平均聽力受損、高頻聽力受損相關(guān)，在嚴(yán)重的聽力受損的患者中DR檢出率更高。DR與年齡均為平均聽力和高頻聽力受損的危險因素，DR與年齡相比對高頻聽力受損的影響更大(OR=6.763，95%CI：1.285～35.580，P=0.024)。原因考慮與糖尿病患者早期聽力損失主要發(fā)生在高頻范圍有關(guān)。

關(guān)于DR與聽力受損相關(guān)，也可以用類似的病理生理學(xué)改變解釋，Valverde等[23]研究早期的DR患者視網(wǎng)膜組織中，存在著凋亡與抗凋亡因子之間的不平衡性，其主要表現(xiàn)為泛素配體、凋亡蛋白-3等促凋亡因子的表達(dá)增加，而相對的抗凋亡因子卻未見明顯增加。進(jìn)而出現(xiàn)在DR早期階段神經(jīng)視網(wǎng)膜損傷。研究[24]顯示同樣在抗氧化應(yīng)激防御減弱時，氧化應(yīng)激也會加速耳蝸的老化，使蝸底外毛細(xì)胞較頂部毛細(xì)胞更容易受損，這可能是糖尿病高頻感音神經(jīng)性聽力損失發(fā)生的原因。Eva等[25]通過免疫組織化學(xué)的方法研究發(fā)現(xiàn)內(nèi)耳迷路球囊上皮細(xì)胞存在胰島素受體，胰島素受體底物1等蛋白質(zhì)，可能為糖尿病與聽力功能障礙關(guān)系提供新的解釋,有研究[26-29]顯示糖尿病聽力損害與基因易感性有關(guān)，也有研究[25]顯示糖尿病與聽力損失的顯著關(guān)系可能僅僅是一種老化現(xiàn)象。

本研究不足之處：①本研究為橫斷面研究，不能證實(shí)DR與糖尿病聽力損失的因果關(guān)系。②研究入組病例數(shù)偏少，結(jié)果可能有偏差。

本研究提示在≤65歲成年糖尿病患者中存在較高的DR和聽力損失風(fēng)險，而且DR與糖尿病聽力損失相關(guān)，且聽力受損患者可以無主觀感覺。臨床醫(yī)生應(yīng)該對存在DR的患者進(jìn)行聽力篩查，以便盡早發(fā)現(xiàn)聽力問題及早治療。