安勇鵬

（開封市中心醫(yī)院 呼吸內(nèi)科，河南 開封 475000）

肺癌是我國最常見的惡性腫瘤之一，2014年肺癌的年發(fā)病率為36.5/10萬，死亡率為28.3/10萬，發(fā)病率及死亡率均高居所有惡性腫瘤的首位[1]，非小細(xì)胞肺癌（non-small-cell lung cancer, NSCLC）發(fā)病率約占所有肺癌的80%～85%[2]，大多數(shù)患者就診時(shí)已屬于肺癌晚期，錯(cuò)過了手術(shù)機(jī)會(huì)，因此化療是治療晚期NSCLC的主要手段之一。非小細(xì)胞肺癌化療后的標(biāo)準(zhǔn)方案為等待觀察策略，即常規(guī)化療結(jié)束后等待觀察，病情進(jìn)展時(shí)再給予二線化療，近年來培美曲塞維持化療治療肺腺癌可以明顯改善患者的無進(jìn)展生存期和總生存期[3-4]，得到一致的認(rèn)可，然而肺鱗癌的維持化療方案還存在一些爭議。該研究通過觀察順鉑聯(lián)合吉西他濱化療后給予吉西他濱維持化療，評(píng)估吉西他濱同藥維持化療對(duì)于肺鱗癌的療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選取2015年1月‐2017年1月本院收治的晚期肺鱗癌患者為研究對(duì)象，患者均經(jīng)過支氣管鏡或經(jīng)皮肺穿刺肺活檢病理學(xué)及影像學(xué)確診為IV期肺鱗癌；肺癌療效評(píng)估采用實(shí)體瘤療效評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)1.1版（response evaluation criteria in solid tumours,RECIST version 1.1）[5]。納入標(biāo)準(zhǔn)：①所有患者均為肺部原發(fā)性病變，失去手術(shù)機(jī)會(huì)，之前未進(jìn)行治療包括放療、化療和手術(shù)及靶向治療；②根據(jù)美國東部腫瘤協(xié)作組（eastern cooperative oncology group, ECOG）體力狀況（performance status, PS）評(píng)分＜2分；③給予4周期吉西他濱聯(lián)合順鉑的化療方案后，復(fù)查胸部影像學(xué)，依據(jù)RECIST 1.1標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估病情無進(jìn)展，即疾病穩(wěn)定（stable disease,SD）或部分緩解（partial response, PR）。排除標(biāo)準(zhǔn)：①PS評(píng)分≥2分；②存在肝腎功能不全等其他化療禁忌證或患者不接受化療；③合并有癥狀的腦轉(zhuǎn)移患者；④存在敏感的表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor, EGFR） 基 因或間變淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase,ALK）基因突變的患者；⑤年齡＜20歲或＞80歲者。共入選45例患者，其中吉西他濱組22例，男16例，女6例；年齡45～76歲，平均（62.73±8.328）歲。最佳支持治療組23例，男15例，女8例；年齡49～75歲，平均（61.52±7.096）歲，兩組患者在性別構(gòu)成比、年齡、誘導(dǎo)化療后療效等方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05），具有可比性。

1.2 方法

誘導(dǎo)化療方案為順鉑聯(lián)合吉西他濱，順鉑（山東齊魯制藥）總劑量75 mg/m2，第1～3天給藥；吉西他濱（江蘇豪森制藥）劑量1 000 mg/m2，第1、8天給藥；誘導(dǎo)化療4周期結(jié)速后，吉西他濱維持化療組患者靜脈注射吉西他濱（1 000 mg/m2，第1、8天），每21 d為一個(gè)周期，病情進(jìn)展或出現(xiàn)不能耐受的不良反應(yīng)后停用；最佳支持治療組給予?；熕幱^察。兩組患者均給予最佳支持治療。兩組患者病情進(jìn)展后如果PS評(píng)分較好，能耐受化療者給予二線化療方案（紫衫醇），同時(shí)允許患者進(jìn)行姑息性放療的處理。

該研究方案經(jīng)開封市中心醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有的納入研究對(duì)象均簽署知情同意書。

1.3 觀察指標(biāo)

所有患者均行嚴(yán)密隨訪，隨訪截止日期為2018年3月20日，主要臨床終點(diǎn)為無進(jìn)展生存期（progression-free survival, PFS），次要臨床終點(diǎn)為總生存期（orerall survival, OS）。自患者納入臨床研究開始，至疾病進(jìn)展的時(shí)間為無進(jìn)展生存期，至患者死亡的時(shí)間為總生存期。

吉西他濱維持治療組患者中1例患者維持治療4周期后失訪，其余44例患者治療臨床資料完 整。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)處理采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。P ＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。繪制生存曲線采用Kaplan-Meier法，并采用log-rank檢驗(yàn)對(duì)比組間生存曲線有無差異，P ＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，然后采用COX回歸分析，去除混雜因素，評(píng)估治療方案的風(fēng)險(xiǎn)比（hazard ratio, HR）。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般資料對(duì)比

兩組患者在性別構(gòu)成比、年齡、體重指數(shù)（體重/身高平方，kg/m2）、PS評(píng)分（PS評(píng)分為1分及0分的比例）方面具有一致性，吉西他濱組組常規(guī)化療后17例部分緩解（PR），5例穩(wěn)定（SD），最佳支持治療組16例PR，7例SD，兩組患者在常規(guī)化療后療效（化療后PR與SD的比例）方面具有一致性，見表1。

表1 兩組一般資料對(duì)比 例

2.2 兩組患者無進(jìn)展生存期對(duì)比

采用吉西他濱維持化療及最佳支持治療兩組患者的中位無進(jìn)展生存期估計(jì)值分別為3.8個(gè)月及2.6個(gè)月，接受兩種治療后，兩組患者的生存曲線不同（log-rank P =0.028），COX回歸分析顯示，吉西他濱維持化療較常規(guī)治療相比，降低疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)，為改善患者無進(jìn)展生存期的獨(dú)立因素（HR ：0.518，95%CI：0.281～0.955，P =0.035）。見圖 1。

圖1 兩組患者無進(jìn)展生存期對(duì)比

2.3 兩組患者總生存期對(duì)比

采用吉西他濱維持化療及最佳支持治療兩組患者的中位總生存期估計(jì)值分別為11.8個(gè)月及10.9個(gè)月，接受兩種治療后，兩組患者的生存曲線差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（log-rank P =0.192），COX回歸分析顯示，吉西他濱維持化療較常規(guī)治療相比，不能降低患者死亡風(fēng)險(xiǎn)，不是改善患者總生存期的獨(dú)立因素（HR：0.663，95%CI：0.354～1.242，P =0.199）。見圖2。

圖2 兩組患者總生存期對(duì)比

3 討論

非小細(xì)胞肺癌占所有肺癌發(fā)病率的80%～85%[2]，其病理類型主要包括肺腺癌和肺鱗癌。近年來，非小細(xì)胞肺癌的治療取得較快的進(jìn)展，靶向治療及免疫治療逐步興起，存在敏感EGFR基因及ALK基因突變的晚期非小細(xì)胞肺癌患者可以口服靶向藥物治療，靶向藥物治療可以取得與化療近似甚至優(yōu)于常規(guī)化療的臨床療效，由于其良好的療效及較少的不良反應(yīng)，已經(jīng)成為敏感基因突變的非小細(xì)胞肺癌治療的一線治療[6-7]，免疫治療也逐步被列入美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（national comprehensive cancer network, NCCN）非小細(xì)胞肺癌指南[7]，但目前尚未在中國得到推廣，且由于其高昂的治療費(fèi)用，臨床應(yīng)用受到限制。在中國，肺腺癌敏感EGFR基因及ALK基因突變率高，許多肺腺癌患者可以口服靶向藥物，收到良好的療效。然而肺鱗癌EGFR基因及ALK基因突變率低，僅少數(shù)患者可以應(yīng)用靶向治療，化療仍為晚期肺鱗癌最主要的治療手段。

順鉑進(jìn)入體內(nèi)后能與脫氧核糖核酸（deoxyribonucleic acid, DNA）結(jié)合形成交叉鍵，抑制癌細(xì)胞的DNA復(fù)制過程，同時(shí)高濃度時(shí)也抑制核糖核酸（ribonucleic acid, RNA）及蛋白質(zhì)的合成，使之發(fā)生細(xì)胞凋亡[8]。吉西他濱為第三代非小細(xì)胞肺癌常用化療藥物之一，是一種新型的人工合成的嘧啶核苷類產(chǎn)物，其在細(xì)胞內(nèi)磷酸化形成二磷酸鹽和三磷酸鹽，干擾DNA的復(fù)制，影響細(xì)胞的生長，從而導(dǎo)致癌癥細(xì)胞凋亡，達(dá)到抑制癌癥細(xì)胞的復(fù)制、增殖和擴(kuò)散的效果[9]。晚期非小細(xì)胞肺癌的傳統(tǒng)治療方案為順鉑聯(lián)合吉西他濱等以鉑類為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療方案，給予4～6周期的化療后等待觀察，疾病進(jìn)展后再次給予二線化療。但患者往往初始化療結(jié)束后腫瘤很快復(fù)發(fā)，并快速進(jìn)展，并且通常不能耐受再次給予化療（二線化療），影響患者預(yù)后。近年來，常規(guī)化療結(jié)束后給予維持化療成為一種可行的治療方案，培美曲塞及貝伐珠單抗等藥物維持化療治療肺腺癌可以延長患者PFS及OS，取得了較好的臨床效果[3-4,10]。國外一些研究[11-12]認(rèn)為吉西他濱聯(lián)合維持化療治療肺鱗癌可以延長患者無進(jìn)展生存期（PFS），然而對(duì)總生存期無明顯影響，其臨床應(yīng)用有一定的爭議，目前國內(nèi)尚無類似研究報(bào)道，因此需要進(jìn)一步評(píng)估吉西他濱維持化療的臨床療效。

該研究采用隨機(jī)、對(duì)照的方案，評(píng)估吉西他濱聯(lián)合順鉑化療后給予吉西他濱維持化療的臨床療效，研究結(jié)果與國外結(jié)果一致[11-12]；但該研究有有一定的局限性，采用log-rank檢驗(yàn)比較兩組患者的生存曲線，樣本量偏小，然而筆者采用COX回歸分析，得出的結(jié)論與log-rank檢驗(yàn)是一致的，因此該研究結(jié)果還是相對(duì)可靠的，但需要更大樣本的研究進(jìn)一步證實(shí)。

本研究表明，吉西他濱同藥維持化療治療肺鱗癌可能延長患者的無進(jìn)展生存期，在臨床上有一定的意義，可以作為晚期肺鱗癌治療方案的一種選擇。